Inhalierbare Glucocorticoide der dritten Generation

Die antientzündliche Behandlung mit inhalierbaren Glucocorticoiden bildet die Grundlage der Therapie bei persistierendem Asthma bronchiale, sie beeinflusst alle klinisch relevanten Parameter, wie Morbidität, Letalität und Prognose günstig [25, 27, 62, 70, 71]. Wie verschiedene Untersuchungen belegen, erhält jedoch nur ein kleiner Teil derjenigen, bei denen eine antientzündliche Therapie indiziert wäre, auch die Behandlung [51]. Gründe hierfür sind vermutlich die vom Patienten, aber auch vom Arzt falsch eingeschätzte Therapiequalität ebenso wie die unzureichende Compliance. Die eingeschränkte Compliance wiederum dürfte unter anderem mit einer latenten Angst gegenüber Glucocorticoid-haltigen Medikamenten („Cortisonangst“) im Zusammenhang stehen. Diese kann durch lokale Nebenwirkungen, die sich bei mehr als einem Viertel der Patienten unter inhalierbaren Glucocorticoiden entwickeln, noch verstärkt werden [18]. Die Kluft zwischen den heutigen Behandlungsmöglichkeiten einerseits und der klinischen Realität andererseits hat ernste Konsequenzen. Schätzungen gehen davon aus, dass sich bei konsequenter Umsetzung der antientzündlichen Basistherapie vermutlich mehrere Tausend Todesfälle pro Jahr verhindern ließen [3]. Aus diesen Gründen sollte es heute das vordringliche Ziel aller Anstrengungen sein, jedem Patienten mit einem persistierenden Asthma bronchiale eine antientzündliche Therapie zukommen zu lassen [24, 28, 30, 57].

Trotz des günstigen Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnisses lassen sich mit den heute zur Verfügung stehenden topischen Glucocorticoiden unerwünschte systemische Effekte nicht ganz ausschließen (Tab. 1). Das gilt insbesondere bei unsachgemäßem Umgang, bei Überdosierung, Arzneimittelinteraktionen, Komorbidität, Langzeittherapie oder bei der Anwendung bei Kindern [71]. Die gegenwärtige Datenlage hat sogar das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) zu einer Risikobewertung von nasalen oder inhalierbaren Glucocorticoiden bewogen [9]. Die Behörde kommt zu dem Schluss, dass klinisch relevante Nebenwirkungen mit therapeutischen Dosierungen inhalierbarer Glucocorticoide nicht auszuschließen sind. Das BfArM empfiehlt, Patienten auf die niedrigst mögliche Dosis einzustellen, mit der noch eine effektive Asthmakontrolle aufrechterhalten werden kann.

Die Entwicklung von Ciclesonid, dem ersten Vertreter der dritten Generation inhalierbarer Glucocorticoide, stellt einen wesentlichen Schritt bei der Suche nach einer Optimierung der antientzündlichen Basistherapie des Asthma bronchiale dar und verspricht bei erhaltener Wirksamkeit eine weitgehende Nebenwirkungsfreiheit. Diese Übersicht befasst sich daher mit der Pharmakologie von Ciclesonid und skizziert die sich hieraus ergebenden therapeutischen Perspektiven für die zukünftige Behandlung des Asthma bronchiale.

Ciclesonid (Alvesco®; Altana Pharma AG, Konstanz, Deutschland) ist der erste Vertreter eines inhalierbaren Glucocorticoids der dritten Generation mit neuartigen pharmakokinetischen Eigenschaften [12, 17]. Es handelt sich bei der Substanz um ein nicht-halogeniertes Glucocorticoid, das als isomerenreines R-Ciclesonid vorliegt. Die Elimination des wenig wirksamen Stereoisomers S-Ciclesonid ermöglicht eine hohe lokale Wirkstoffkonzentration bei nur geringer Dosis [14, 17, 42, 43].

Ciclesonid ist in einem Hydrofluoroalkan-Treibgas gelöst und wird als Dosieraerosol (MDI) verabreicht. Die Formulierung erzeugt ein sehr feines Partikelspray, das eine gleichmäßige pulmonale Verteilung in zentralen wie peripheren Lungenabschnitten ermöglicht und gleichzeitig die oropharyngeale Deposition minimiert [43]. Die Verabreichung erfolgt durch eine modifizierte Aerosolaustrittsdüse (geringere Austrittsgeschwindigkeit, protrahierte Austrittsdauer) in Verbindung mit Hydrofluoroalkan als Treibgas. Der hierdurch ermöglichte so genannte „weiche Hub“ („soft puff“) mit verlängertem Ausstoß und vollständiger Ausdehnung der Aerosolwolke im Oropharyngealraum erlaubt die Inhalation über einen großen Teil der Inspirationsperiode. Damit verschiebt sich der in den Atemwegen deponierte Anteil des freigegebenen Wirkstoffs nach distal in Richtung peripherer Atemwege. Die geringe Partikelgröße ermöglicht zudem eine Deposition in den kleinsten Atemwegen. Gleichzeitig nimmt mit zunehmender pulmonaler Deposition der Umfang der nicht erwünschten oropharyngealen Deposition ab.

Die Eigenschaften des Ciclesonid-haltigen HFA-MDI-Dosieraerosols erlauben eine vereinfachte Handhabung bei der Inhalation. Zunächst ist durch die Darreichungsform von Ciclesonid als Lösungsaerosol die Verwendung einer Inhalationshilfe (Spacer) grundsätzlich nicht erforderlich. Sie kann jedoch bei Koordinationsproblemen (Kleinkinder, motorisch Behinderte, ältere Erwachsene) im Einzelfall sinnvoll sein. Ferner liegt Ciclesonid nicht in Suspension, sondern im Treibmittel gelöst vor, so dass ein Aufschütteln vor Gebrauch bei erhaltener Leistungsdosisbeständigkeit überflüssig wird. Aus dem gleichen Grund treten Dosisschwankungen bei zunehmender Entleerung des Kanisters („tail-off effect“) nicht mehr auf. Schließlich fällt bei dieser Darreichungsform die Rachenirritation sowie die reflektorische Bronchokonstriktion („cold-freon effect“) geringer aus als bei herkömmlichen Dosieraerosolen [25, 29]. Da oropharyngeale Nebenwirkungen bei der Therapie mit Ciclesonid praktisch ausbleiben, sind auch die bisher geltenden Empfehlungen (Anwendung vor den Mahlzeiten, vor dem Zähneputzen, Spülung der Mundhöhle) nicht mehr erforderlich. Ob sich alleine aus der vereinfachten Handhabung auch eine Verbesserung der Compliance ergibt, bleibt abzuwarten.

Die Inhalation von Ciclesonid mit Hydrofluoroalkan als Treibgas und einer modifizierten Aerosolaustrittsdüse (geringere Austrittsgeschwindigkeit, verlängerte Austrittsdauer) über HFA-MDI-Dosieraerosol sowie die Partikelgröße gewährleisten bei korrekter Inhalationstechik eine Lungendeposition von 50 bis 60 % (Mittelwert: 52 %) mit gleichmäßiger Verteilung zwischen den zentralen und peripheren Lungenabschnitten [7, 13, 14]. Dabei sorgen diese Eigenschaften für einen dem Inhalationsfluss angepassten verbesserten Fluss der Partikel in die Lunge. Zudem ermöglicht die geringe Partikelgröße die Passage des Wirkstoffs bis in kleinste Atemwege.

Um die peripheren Abschnitte der Atemwege zu erreichen, sind entsprechend kleinere Partikel nötig. Die peripheren Atemwege haben im Durchschnitt einen Durchmesser von 1 bis 5 µm. Entsprechend sind nur Partikel ab einem Durchmesser von weniger als 2,5 µm lungengängig und werden in tieferen Lungenabschnitten deponiert (Abb. 1). Die periphere Deposition von Ciclesonid wird durch eine durchschnittliche Partikelgröße von 1,1 bis 2,1 µm möglich [54, 55]. Tatsächlich zeigen Depositionsstudien eine gleichmäßige Deposition von den zentralen bis in die peripheren Lungenabschnitte sowohl bei Gesunden als auch bei Asthmatikern [7, 44]. Bei der Inhalation von Budesonid beträgt die durchschnittliche Partikelgröße dagegen 10,2 µm, wodurch im Vergleich zur Inhalation von Ciclesonid nur ein Drittel der Partikelmenge in die unteren Atemwege gelangt [4].

Im Unterschied zu konventionellen Inhalatoren wird somit ein relevanter Teil des Wirkstoffs in die für die asthmatische Atemwegsobstruktion wesentlichen kleinsten, peripheren Atemwege deponiert [64]. Dabei ist die absolute pulmonal deponierte Menge sehr gering. Berücksichtigt man, dass etwa 10 % der freigesetzten Wirksubstanz (160 µg) wieder exhaliert werden, gelangen etwa 78 µg (52 %) in die Lunge (Abb. 2). Diese verteilten sich bei symmetrischer Anatomie auf jeweils 36 µg pro Lungenseite. Berücksichtigt man eine Oberfläche der kleinen Atemwege von 140 m2 [26], ergibt sich eine Wirkstoffdichte von 0,056 ng/m2 (= 56 pg/cm2 bzw. 56 fg/mm2 oder 5,6 x 10–15 g/m2). Die topisch deponierte Menge an Ciclesonid reicht jedoch aus, um die Glucocorticoid-Rezeptoren in den Atemwegszellen zu besetzen.

Eine hohe Lungendeposition korreliert mit einer niedrigen oropharyngealen Belastung [44, 48]. Nur etwa 38 % der freigesetzten Ciclesonid-Menge verbleiben im Oropharyngealraum. Das ist deutlich weniger als bei anderen Glucocorticoid-haltigen Inhalationssystemen. Bei Inhalation gleicher Dosen beträgt die oropharyngeale Deposition von Ciclesonid und des-Ciclesonid nur 47 % der von Budesonid [53]. Zudem werden nur etwa 8 % der hier deponierten Substanz in aktives Ciclesonid konvertiert [53], so dass der im Mund-Rachen-Raum abgelagerte Anteil zu über 90 % aus der inaktiven Vorstufe besteht. Das entspricht 5 % oder 8 µg pharmakodynamisch aktivem Glucocorticoid der bei Inhalation freigesetzten Menge von 160 µg. Dieser Anteil des aktiven des-Ciclesonid entspricht etwa 4 bis 8 % des von anderen inhalierbaren Glucocorticoiden (z. B. Budesonid) im Oropharyngealraum deponierten Glucocorticoids. Die eingeschränkte Konversion zum des-Ciclesonid wird auf die niedrige Esterasen-Aktivität im Oropharynx zurückgeführt. Zusammengenommen bieten diese Daten eine nachvollziehbare Erklärung für das günstige Nebenwirkungsprofil von Ciclesonid (s. u.).

Eine Besonderheit von Ciclesonid bezieht sich auf die Inhalation als inaktive Vorstufe (CSC-Ciclesonid) im Sinn eines Prodrug-Konzepts. Die inaktive Ausgangssubstanz CSC-Ciclesonid (Prodrug) wird erst nach Ablagerung am Zielort der Bronchusmukosa gewissermaßen „vor Ort“ durch bronchiale Esterasen (Cholinesterasen und Carboxylesterasen) in das pharmakodynamisch wirksame des-Isobutyryl-Ciclesonid (des-Ciclesonid, des-CIC) umgewandelt („On-Site“-Aktivierung). Ansatzpunkt der Enzyme ist die hydrolytische Spaltung der Esterbindung an der C-17-Seitenkette (Abb. 3). Die Aktivierung des Glucocorticoids erfolgt unmittelbar nach Deposition. Bereits nach vier Stunden ist etwa ein Drittel des deponierten Ciclesonids in das aktive des-Ciclesonid verstoffwechselt, und nach 24 Stunden ist der Prozess abgeschlossen [37, 41, 42]. Die über einen Zeitraum von 24 Stunden anhaltende kontinuierliche Umwandlung trägt unter anderem zur langen Wirksamkeit von Ciclesonid bei (Tab. 2).

Im Vergleich zum primär freigesetzten, inaktiven CSC-Ciclesonid, ist die relative Glucocorticoid-Rezeptorbindungsaffinität (rGCRA) des in den Atemwegen aktivierten Metaboliten des-Ciclesonid um das 100fache höher. Bezogen auf Dexamethason (= 100), beträgt seine rGCRA 1 200 [3, 13, 15], die der Vorstufe dagegen nur 12. Die rGCRA ist somit höher als die von Budesonid (935) [59, 72] und niedriger als die von Beclometason (1 345), Fluticason (1 800) und Mometason (2 300) [72]. Aufgrund der niedrigen Bindungsaffinität für Glucocorticoid-Rezeptoren ist die Vorstufe Ciclesonid praktisch inaktiv und daher nicht in der Lage, unerwünschte Wirkungen im oropharyngealen Gewebe zu induzieren. Entsprechend ist auch der Anteil der Substanz, der sich auf der Schleimhaut des Oropharynx niederschlägt oder verschluckt wird, a priori nicht bioverfügbar (Tab. 3).

Die systemische Bioverfügbarkeit definiert die Menge des inhalierten Glucocorticoids, die in den Kreislauf gelangt. Sie setzt sich aus der oralen und der pulmonalen Bioverfügbarkeit zusammen. Wie bei allen anderen inhalierbaren Glucocorticoiden ist die pulmonale Bioverfügbarkeit nahezu 100 %, da nach Resorption des Wirkstoffs und unterschiedlicher Verweildauer die Substanz schließlich von pulmonalen Kapillaren aufgenommen wird. Unterschiede bestehen jedoch bei der oralen Bioverfügbarkeit. So hat Beclometason-Monopropionat die höchste orale Bioverfügbarkeit von ∼25 % und Budesonid von ∼11 %, während Fluticason praktisch nicht oral bioverfügbar ist (< 1 %) [3, 72]. Die Ursache für die unterschiedliche orale Bioverfügbarkeit geht einerseits auf das Ausmaß der oropharyngealen Deposition oder verschluckten und über den Magen-Darm-Trakt aufgenommenen Menge sowie andererseits auf die Vollständigkeit der hepatischen Metabolisierung zurück („First-Pass-Effekt“). Auch Ciclesonid besitzt eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 %. Das liegt einerseits an einer maximalen Lebermetabolisierung und andererseits an der geringeren oropharyngealen Deposition einer ohnehin inaktiven Vorstufe des Glucocorticoids [43] (Tab. 4).

Das Verteilungsvolumen (Vd) errechnet sich aus dem Quotienten der verabreichten Dosis und der im Blut bestimmten Wirkstoffkonzentration und dient zur Beschreibung des Umfangs der Gewebebindung. Nach intravenöser Anwendung verteilt sich Ciclesonid aufgrund seiner hohen Lipophilie initial rasch und gleichmäßig. Das Verteilungsvolumen im Steady-State liegt im Durchschnitt bei 2,9 l/kg. Das Verteilungsvolumen von Budesonid und Fluticason liegt bei etwa 300 l/kg, das von Beclometason-Dipropionat ist deutlich geringer (20 l/kg) und das von Beclometason-Monopropionat größer (424 l/kg).

Ciclesonid gehört mit Mometason und Fluticason zu den hoch lipophilen Glucocorticoiden. Lipophile Substanzen binden nicht spezifisch an Lipide und Proteine (z. B. Albumin), was zu einer starken Verteilung im Körpergewebe und damit zu einem großen Verteilungsvolumen führt (Tab. 3). Hieraus leitet sich eine längere Halbwertszeit ab, wie sie für die lipophilen Glucocorticoide Fluticason und Ciclesonid bekannt ist. Während nach der Esterbindung die Substanz erst mit einer enzymatischen Hydrolyse freigesetzt wird, erfolgt die Freisetzung lipophiler Substanzen aus der Zelle unabhängig von einem Enzym kontinuierlich durch Diffusion. Die Lipophilie trägt zur länger anhaltenden Wirksamkeit von Ciclesonid bei.

Über seine Interaktion mit Lipiden hinaus, wird Ciclesonid praktisch vollständig an Albumin gebunden [55]. Des-Ciclesonid besitzt eine Proteinbindung von mehr als 99 %, so dass im Blut keine freie Substanz nachzuweisen ist (Tab. 3). Im Gegensatz dazu beträgt die Proteinbindungskapazität der übrigen Glucocorticoide zwischen 75 und 90 % [3]. Die Adsorption an Plasmaproteine ist insofern von Bedeutung, als gebundenes Glucocorticoid nicht pharmakodynamisch zur Verfügung steht [13]. Dieser Unterschied in der Konzentration an freiem Glucocorticoid erklärt die im Vergleich zu anderen inhalierbaren Glucocorticoiden ausbleibende Cortisol-Suppression von des-Ciclesonid [31, 60] selbst bei Applikation des Achtfachen der empfohlenen Dosis von 160 µg/Tag (= 1 280 µg).

Ciclesonid wird vorwiegend in der Lunge durch Esterasen zu seinem biologisch aktiven Metaboliten hydrolisiert. Die weitere Metabolisierung erfolgt in den Mikrosomen der Leberzellen unter Beteiligung der CYP3A4-Katalyse. Dabei entstehen hauptsächlich inaktive hydroxylierte Metaboliten.

Aktiviertes Ciclesonid weist mit 228 l/h die höchste Clearance-Rate unter den bekannten inhalierbaren Glucocorticoiden auf, so dass es grundsätzlich schnell hepatisch aus dem Körper eliminiert werden kann. Ob diese theoretisch ermittelte Metabolisierungsrate allerdings bei einer maximal möglichen hepatischen Clearance von etwa 90 l/h relevant ist, lässt sich derzeit nicht abschließend beurteilen [38, 39, 54]. Eine Leberfunktionsstörung kann jedoch die Elimination von Glucocorticoiden beeinträchtigen. In einer Studie an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Leberzirrhose wurde eine höhere systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten beobachtet. Aufgrund der maximalen Albuminbindung hat diese Situation für Ciclesonid vermutlich keine Bedeutung.

Ciclesonid wird nach oraler und intravenöser Anwendung vorwiegend über die Fäzes (78 %) ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Exkretion hauptsächlich auf biliärem Weg erfolgt. Eine renale Elimination spielt bei Ciclesonid keine wesentliche Rolle.

Grundsätzlich wird Ciclesonid sehr gut vertragen. In allen bisher durchgeführten klinischen Studien traten keinerlei schwere systemische oder oropharyngeale Medikamenten-assoziierte Nebenwirkungen auf. Ursache hierfür sind die oben beschriebenen pharmakodynamischen Eigenschaften, das günstige Depositionsmuster in den Atemwegen, die nahezu vollständige Plasmaproteinbindung, die Isomerenreinheit und die damit mögliche niedrige Dosis.

Die bisher vorliegenden klinischen Studien zeigen ohne Ausnahme, dass sich die Nebenwirkungsrate nicht signifikant von der des Plazebos unterscheidet, wie beispielsweise dem Auftreten einer klinisch relevanten oropharyngealen Candidiasis oder Heiserkeit [10, 19, 49, 60, 61]. Die geringere oropharyngeale Deposition und die minimale Konversion von Ciclesonid in das aktive des-Ciclesonid sind der Grund dafür, dass im Oropharynx nur 5 % des inhalativ freigesetzten Ciclesonids in aktiver Form vorliegen (Tab. 3). Das entspricht einem Zehntel der aktiven Wirkstoffmenge anderer inhalierbarer Glucocorticoide [40, 53]. Zusammengenommen, erklären diese Eigenschaften das Ausbleiben lokaler Nebenwirkungen, wie beispielsweise Soor oder Heiserkeit (s. o.) unter Therapie mit Ciclesonid [6, 11, 49].

Als sensitiver Parameter für die Erfassung der systemischen Wirkungen gilt die Beeinflussung der Serum-Cortisol-Konzentrationen oder die Cortisol-Urinausscheidung über 24 h (Tab. 5). Nach den bisher durchgeführten Studien hat des-Ciclesonid keinen Einfluss auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. Selbst in Dosen bis zu 1 280 µg täglich (das Achtfache der empfohlenen mittleren Dosis) und bei Applikation zu verschiedenen Zeitpunkten hat Ciclesonid keine Effekte auf die Cortisol-Konzentration im Serum oder dessen Ausscheidung im Urin [47, 69] (Abb. 4), während andere Glucocorticoide in vergleichbaren Dosen diese Parameter beeinflussen [21]. Das gilt sowohl für gesunde Probanden als auch für Asthmatiker [33]. Auch bei Kindern konnte kein Einfluss der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse durch des-Ciclesonid festgestellt werden. Außerdem bleibt das Längenwachstum von Kindern unverändert erhalten [1]. Diese Studie belegt die klinische Wirksamkeit und die Sicherheit der Behandlung mit Ciclesonid bei Asthma bronchiale.

Das aktive des-Ciclesonid wird beim Menschen vor allem durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 weiter abgebaut. Obwohl die systemischen Spiegel von Ciclesonid und seinem Metaboliten niedrig sind, kann in Gegenwart von CYP3A4-Inhibitoren, wie etwa Fluconazol und Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir oder Nelfinavir, eine Erhöhung der Serumkonzentration nicht ausgeschlossen werden. Andererseits ist die Adsorption von Ciclesonid an Albumin so stark, dass mit Ausnahme einer Hypalbuminämie selbst im Fall einer Störung des Cytochrom-P450-3A4-Systems keine oder nur minimale systemische Effekte auftreten sollten.

Die orale Bioverfügbarkeit von Ciclesonid sowie seines aktiven Metaboliten ist sehr gering (< 0,5 % für Ciclesonid, < 1 % für seinen Metaboliten). Da die orale Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten weniger als 1 % beträgt, hat der verschluckte Anteil des inhalierten Ciclesonids keine Relevanz für die systemische Resorption. Die Wirkstofffreisetzung in der Lunge beträgt im Mittel 52 %. Dieser Teil wird nahezu vollständig resorbiert und gelangt in die Zirkulation. Entsprechend diesem Wert, liegt die systemische Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten nach Anwendung des Ciclesonid-Druckgasinhalats bei über 50%.

Ciclesonid wird in einer mittleren Dosierung von 160 µg für Erwachsene empfohlen, wobei es unerheblich ist, ob die Inhalation morgens oder abends erfolgt [49]. In dieser Dosis kann eine potente antientzündliche Wirkung erwartet werden, die mit der anderer inhalierbarer Glucocorticoide vergleichbar ist. Eine Dosis von 80 µg/Tag gilt als niedrige Dosis. Sie dürfte bei leichtem Asthma bronchiale und bei Kindern bis zum 12. Lebensjahr zum Einsatz kommen. Aufgrund der fehlenden systemischen Nebenwirkungen selbst in höherer Dosis, ist die hohe Dosierung von Ciclesonid nicht genau definiert. Vielmehr wird sie als ein Mehrfaches der mittleren Dosis 160 µg/Tag empfohlen. Denkbar wäre in diesem Fall die Applikation von 2 x 1 Hub (= 2 x 320 µg/Tag), 3 x 1 Hub oder 2 x 2 Hub (=640 µg/Tag) (s. u.).

Im Tiermodell (Ovalbumin-sensibilisierte Ratten) zeigt sich eine potente antientzündliche Wirkung von Ciclesonid. So verhinderte Ciclesonid ebenso wie Fluticason den Allergen-induzierten Anstieg der Eosinophilen und T-Lymphozyten, verminderte die Drüsenzellhyperplasie und die Proliferation der Atemwegsmuskelzellen [35]. Gleichzeitig vermindert Ciclesonid die bronchiale Hyperreagibilität, während Fluticason in vergleichbarer Dosierung keinen Effekt hat. Im Brown-Norway-Rattenmodell hemmt Ciclesonid die Antigen-induzierte Atemwegseosinophilie ebenso wie das durch Sephadex verursachte Lungenödem [5] in einem mit Fluticason vergleichbaren Effekt. Nach einer siebentägigen intratrachealen Gabe verursacht Fluticason eine Nebennierenatrophie sowie eine Hypoplasie der femoralen Wachstumsfuge (Epiphyse). Diese Nebenwirkungen waren unter Ciclesonid um das 44fache bzw. 22fache schwächer ausgeprägt als bei Fluticason. Zusammengenommen legen die präklinischen Befunde nahe, dass Ciclesonid neben einer hohen lokalen antientzündlichen Wirkung zumindest ein verbessertes Sicherheitsprofil aufweist als ein etabliertes Glucocorticoid.

Die klinische Wirksamkeit von Ciclesonid beim Asthma bronchiale wurde in mehreren Studien anhand der antientzündlichen Aktivität, Lungenfunktion, asthmatischer Beschwerden und bronchialen Hyperreagibilität (BHR) untersucht (Tab. 6).

Ciclesonid (zweimal täglich 50 µg, 200 µg und 800 µg) hat eine den übrigen Glucocorticoiden vergleichbare antientzündliche Wirkung. So führt es nach 14-tägiger Behandlung zu einer dosisunabhängigen (400 bis 1 600 µg/Tag) Reduktion der Eosinophilenzahl im induzierten Sputum [63]. Ciclesonid (400 µg/Tag) vermindert zudem die Konzentration des eosinophilen kationischen Proteins (ECP) im Sputum. Parallel hierzu nimmt die bronchiale Hyperreagibilität ab (s. u.), die eng mit der Atemwegsentzündung assoziiert ist. Ciclesonid (80 µg) hemmt ferner den Anstieg der Eosinophilenzahl im Sputum und des ECP im Serum 24 Stunden nach Allergenprovokation [20]. Die Gabe von 400 µg Ciclesonid einmal täglich über 2 Wochen reduziert den Anteil an Sputumeosinophilen (7,9 vs. 3,4 %), nicht jedoch die gleiche Dosis von Budesonid (6,0 vs. 4,3 %). Beide Glucocorticoide führen zu einer signifikanten Reduktion an exhalierter NO-Menge [22].

Die antiobstruktive Wirksamkeit von Ciclesonid für die Behandlung erwachsener Patienten mit Asthma bronchiale wurde bisher in mehreren randomisierten, doppelblinden Studien untersucht, die meist über einen Zeitraum von 12 Wochen durchgeführt wurden [11, 19, 21, 32, 66] (Tab. 6). Verglichen mit etablierten Glucocorticoiden besitzt Ciclesonid im vergleichbaren Dosisbereich eine mindestens ebenbürtige antiobstruktive Wirksamkeit [34, 63]. Ciclesonid (einmal täglich 160 µg) und Fluticason (88µg zweimal täglich) führen bei Patienten mit leichtem bis mittelgradigem Asthma bronchiale (FEV1 ≤ 75 % des Solls) mit beiden Medikamenten zu einer vergleichbaren, statistisch signifikanten Verbesserung des FEV1-Werts [8]. Mit 160 µg Ciclesonid einmal täglich kommt es zu einem signifikanten Anstieg der FEV1 und FVC, unabhängig davon, ob die Dosis morgens oder abends eingenommen wird [49]. Ciclesonid (80 und 320 µg/Tag) führt zu einem mit Budesonid (400 µg/Tag) vergleichbaren Anstieg der FEV1 und der Vitalkapazität [52]. Nach siebentägiger Behandlung hemmt Ciclesonid bei leichtem Asthma bronchiale den Abfall der FEV1 während der Allergen-induzierten Frühreaktion signifikant um 0,2 l auf 0,23 l und während der Spätreaktion um 0,2 l auf 0,21 l [33].

Eine antiobstruktive Wirkung lässt sich auch mit dem Peak-Flow-Meter (PEF) nachweisen. Bei leichtem bis moderatem Asthma bronchiale führt die einmal tägliche Gabe von 160 µg Ciclesonid zu einer Verbesserung des PEF-Werts [49]. Bei moderatem bis schwerem Asthma bronchiale erhöht Ciclesonid (320 und 640 µg zweimal täglich, 12 Wochen, n = 665 Patienten) den PEF-Wert [45]. Der antiobstruktive Effekt hält auch über den Behandlungszeitraum von bis zu 52 Wochen an [10, 45] (Tab. 6).

Die Verbesserung der Lungenfunktion unter Ciclesonid tritt sehr schnell ein. Bereits drei Tage nach Einleitung der Behandlung lässt sich der Effekt nachweisen, während der Wirkungsbeginn unter Budesonid erst am Tag 7 beobachtet wird [21, 66]. Der Grund für den schnelleren Wirkungseintritt dürfte vermutlich in der Lipophilie und der hohen pulmonalen Deposition sowie der längeren Verweildauer liegen.

Parallel zur antiobstruktiven Wirkung reduziert inhalierbares Ciclesonid in einer Dosierung zwischen 80 und 320 µg/Tag die Asthmasymptome sowie den Bedarf an kurz-wirksamen Beta2-Sympathomimetika in vergleichbarer Weise wie Budesonid in einer Dosierung von 400 µg/Tag. Bereits unter 80 µg/Tag Ciclesonid liegt die Zahl der symptomfreien Tage (25 %) signifikant niedriger als unter Plazebo (8 %) [49].

Verschiedene klinische Studien ergaben eine Abnahme der bronchialen Hyperreagibilität durch Ciclesonid (Tab. 6). So reduzierte inhalierbares Ciclesonid (100–1 600 µg) bei Patienten mit leichtem bis moderatem Asthma bronchiale die bronchiale Hyperreagibilität gegenüber Adenosin-Monophosphat (AMP) [16, 22, 49, 53, 59, 63]. Eine randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Cross-over-Studie an 29 Patienten zeigte eine geringe dosisabhängige Rückbildung der bronchialen Hyperreagibilität (gemessen als die PC20-FEV1) mit 200 µg und 800 µg Ciclesonid (verabreicht als Pulver über Zyklohaler). Kein signifikanter Unterschied zu Plazebo fand sich dagegen bei einer Dosierung von zweimal 50 µg täglich [63]. In zwei anderen Studien verringerte Ciclesonid (220 bis 1 280 µg pro Tag), Fluticason (1 000 und 2 000 µg pro Tag) [47] und Budesonid (400 µg pro Tag) die bronchiale Hyperreagibilität in vergleichbarem Umfang.

Aufgrund der hohen topischen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit (Tab. 7) bietet sich Ciclesonid für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen besonders an. Selbst bei höchster Dosierung treten keine messbaren systemischen Nebenwirkungen auf, wie bei Personen im Erwachsenenalter gemessen wurde (s. o.). Aber auch im Kindesalter zwischen 6 und 12 Jahren lässt sich keine Beeinflussung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse nachweisen [1, 2, 50]. Zudem wurde bei Behandlung mit bis zu 160 µg Ciclesonid keine Reduktion des Beinlängenwachstums festgestellt.

Bisher liegt allerdings nur eine Zulassung für Erwachsene über 18 Jahre und nicht für Kinder und Jugendliche vor. Eine Zulassung zur Behandlung des Asthma bronchiale für Kinder ab dem 4. Lebensjahr ist beantragt. Die mittlere empfohlene Dosierung wird bei 80 µg für Kinder bis zum 12. Lebensjahr und die höhere Dosis bei 160 µg Ciclesonid pro Tag liegen.

Die verschiedenen, heute zur Verfügung stehenden inhalierbaren Glucocorticoide der ersten (Beclomethason-Dipropionat bzw. dessen aktives Derivat Beclomethason-Monopropionat) oder der zweiten Generation (z. B. Budesonid, Fluticason und Mometason) weisen einzelne günstige Eigenschaften eines „idealen“ Glucocorticoids auf, während andere Kriterien durch die Medikamente nicht erfüllt werden. So wird Beclomethason-Dipropionat ebenso wie Ciclesonid beispielsweise als inaktive Substanz inhaliert und erst im Körper zum aktiven Metaboliten Beclomethason-Monopropionat umgewandelt. Allerdings erfolgt diese Umwandlung vorzugsweise in der Leber und nur zu einem geringen Teil in der Lunge, so dass keine Spezifität für das Lungengewebe besteht. Auch ist, verglichen mit anderen inhalierbaren Glucocorticoiden, die Rezeptorbindungsaffinität des Beclomethason-Monopropionats ebenso wie die Lipophilie gering, was die Verweildauer verkürzt, eine häufigere Applikation erforderlich macht und gleichzeitig die systemische Bioverfügbarkeit erhöht. Darüber hinaus ist die Proteinbindung von Beclomethason-Monopropionat gering, was systemische Nebenwirkungen wahrscheinlich macht. Schließlich wird Beclomethason-Monopropionat in einen weiteren aktiven Metaboliten metabolisiert, wodurch sich die systemische Verfügbarkeit und damit die Nebenwirkungsrate erhöht [2, 3].

Die inhalierbaren Glucocorticoide der zweiten Generation, wie Fluticason und Mometason, besitzen eine hohe Rezeptorbindungsaffinität sowie einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der den im oropharyngealen Abschnitt abgelagerten und verschluckten sowie gastrointestinal aufgenommenen Teil des Medikaments während der ersten Leberpassage größtenteils deaktiviert. Beide zeichnen sich durch eine vergleichbar hohe Lipophilie aus, die eine längere Verweildauer im Lungengewebe ermöglicht. Sie bilden jedoch keine Lipidkonjugate in der Atemwegszelle. Auch nach Resorption aus der Lunge ist die Proteinbindung nur partiell vollständig, so dass ein Teil der ins Blut gelangten aktiven Glucocorticoide auch auf andere Gewebe systemisch wirken kann. Darüber hinaus ist die pulmonale Bioverfügbarkeit mit den heute angebotenen Applikatoren etwa dreimal geringer als die der auf HFA-Basis betriebenen MDI-Dosieraerosole.

Budesonid besitzt die niedrigste Bindungsaffinität zum Glucocorticoid-Rezeptor, hat eine moderate Lipophilie und eine mittelgradige, dem Fluticason vergleichbare renale Clearance. Dagegen kann es aber durch Veresterung in der Lunge als Depot gespeichert werden [65], was über eine gesteigerte Lipophilie seine Wirkungsdauer verlängert und damit die Verteilung in der Lunge verbessert. Ebenso wie alle anderen inhalierbaren Glucocorticoide der ersten und zweiten Generation besitzt Budesonid keine selektive, auf die Atemwege beschränkte Wirkung, so dass in 10 bis 25 % der Fälle mit oropharyngealen Nebenwirkungen zu rechnen ist. Andererseits ist die pulmonale Bioverfügbarkeit höher als die von Fluticason, gleichzeitig ist die orale Bioverfügbarkeit zwar niedriger als bei Beclomethason-Dipropionat, aber zehnmal höher als die von Fluticason. Die Proteinbindung im Serum ist nicht vollständig und etwa mit der von Fluticason vergleichbar, so dass bei entsprechend hohen Dosen über ungebundenes Glucocorticoid systemische Nebenwirkungen auftreten können.

Ciclesonid zeichnet sich durch eine Reihe definierter pharmakologischer Eigenschaften aus, die sich auf die antientzündliche Behandlung des Asthma bronchiale günstig auswirken (Tab. 8). Zudem kommt das Depositionsmuster (pulmonale Selektivität), Metabolisierung und Clearance einem „idealen“ Glucocorticoid nahe. Wo lässt sich aufgrund seiner Eigenschaften das Ciclesonid bei der Behandlung des Asthma bronchiale am sinnvollsten einsetzen?

• Schweregrad 0 (klinisch latentes Asthma bronchiale). Personen mit einer allergischen Diathese oder mit einer nicht-pulmonalen allergischen Manifestation (atopische Dermatitis, allergische Rhinitis) besitzen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, an einem Asthma bronchiale zu erkranken. Ein höheres Risiko besteht auch bei Kindern von Eltern mit allergischen Krankheiten oder Erwachsenen, die in früheren Lebensabschnitten an einem Asthma bronchiale litten und dieses im Lauf der Adoleszenz verloren haben. Bei letztgenannten Personen besteht in der überwiegenden Mehrzahl trotz klinischer Remission die asthmatische Atemwegsentzündung fort [46, 67, 68]. Diese klinisch latente Entzündung bildet möglicherweise die Voraussetzung für eine spätere Manifestation des Asthma bronchiale. Es wäre demnach vorstellbar, diesen Personenkreis mit einem praktisch nebenwirkungsfreien inhalierbaren Glucocorticoid im Sinn einer Prophylaxe zu behandeln. Allerdings liegen zum Nutzen einer solchen Maßnahme derzeit noch keine verlässlichen Daten vor.
• Schweregrad I (intermittierendes Asthma bronchiale). Wie auch beim klinisch latenten Asthma bronchiale könnte aufgrund des günstigen Nutzen-Nebenwirkungs-Profils eine Behandlung mit Ciclesonid schon in diesem Schweregrad erwogen werden. Es liegen allerdings auch zu diesem Ansatz noch keine Studien vor, die dieses Vorgehen derzeit rechtfertigen.
• Schweregrad II (geringgradig persistierendes Asthma bronchiale). Aufgrund der bisher vorliegenden Erfahrungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit lässt sich gegenwärtig eine Indikation zur Behandlung mit Ciclesonid bei allen Formen des persistierenden Asthma bronchiale (ab Schweregrad II) erkennen (Tab. 9). Das gilt vor allem für Patienten mit oropharyngealen Nebenwirkungen durch Glucocorticoide der zweiten Generation oder bei Kindern. Auch bei Personen bestimmter Berufsgruppen (wie Sängern, Radiosprechern) bietet sich Ciclesonid als attraktive Möglichkeit an, da Heiserkeit praktisch nicht mehr vorkommt. Gerade aber in der Pädiatrie dürfte die Behandlung mit Ciclesonid eine sinnvolle Alternative zu den gegenwärtig üblichen Therapieansätzen darstellen, da unter anderem, zumindest nach den vorliegenden Daten [1], nicht mit einer Beeinträchtigung des Wachstums zu rechnen ist. Bei neben Asthma bronchiale bestehender allergischer Pharyngitis und Rhinitis oder Sinusitis sind inhalierbare Glucocorticoide der zweiten Generation möglicherweise sinnvoller als Ciclesonid. Hier ist die antientzündliche Wirkung der im Oropharyngealraum deponierten inhalierbaren Glucocorticoide zur Behandlung der allergischen Manifestation vermutlich von therapeutischer Bedeutung. Ob Ciclesonid bei einer Rhinitis allergica wirkt [58], kann derzeit noch nicht beurteilt werden.
• Schweregrad III (mittelgradig persistierendes Asthma bronchiale). Hier gilt grundsätzlich das Gleiche wie für Patienten im Schweregrad II. Allerdings steht Ciclesonid bisher nicht in einer Kombination mit einem lang-wirksamen Beta2-Sympathomimetikum zur Verfügung, was vor allem für die Compliance als Nachteil gewertet werden muss. Der Vorteil ist die gute oropharyngeale Verträglichkeit (Stichwort Glucocorticoid-Phobie).
• Schweregrad IV (schwergradig persistierendes Asthma bronchiale). Die Empfehlung zur Behandlung des Asthma bronchiale im Schweregrad IV oder aber bei drohenden oder manifesten Exazerbationen nennt eine Dosiserhöhung der inhalierbaren Glucocorticoide [23]. Der Effekt einer solchen Maßnahme geht vermutlich weniger auf eine stärkere antientzündliche Wirkung in den Atemwegen, sondern vielmehr auf die größere Menge systemisch bioverfügbaren Glucocorticoids zurück. Da jedoch selbst bei dem Achtfachen der mittleren empfohlenen Dosis von Ciclesonid systemische Wirkungen ausbleiben, könnte die Dosiserhöhung möglicherweise nicht den gewünschten Effekt haben. Daten, die diese Annahme bestätigen, fehlen derzeit jedoch.

Die Akzeptanz von Ciclesonid in der täglichen Routine durch die verschreibenden Ärzte und die behandelten Patienten bleibt aber abzuwarten. Die Tageskosten für eine Therapie mit Ciclesonid unterscheiden sich nicht von denen anderer Glucocorticoide, so dass wirtschaftliche Überlegungen nicht im Vordergrund stehen. Jedoch spielen bei der Frage nach der Akzeptanz eines Medikaments andere Faktoren (Verschreibungsverhalten, Kenntnisse über die Medikamente) eine Rolle, die im Rahmen von Studien nicht erfasst werden.

Ciclesonid ist das modernste inhalierbare Glucocorticoid, das bei guter antientzündlicher Wirksamkeit eine geringe bis minimale Nebenwirkungsrate aufweist. Es ist ferner das erste, das nur einmal täglich verabreicht werden muss. Aufgrund dieser Eigenschaften erweitert Ciclesonid die Behandlungsmöglichkeiten des Asthma bronchiale um eine wesentliche Facette und fördert die Umsetzung des Ziels einer breiten antientzündlichen Basistherapie bei persistierendem Asthma bronchiale. Das gilt nicht zuletzt auch für den pädiatrischen Bereich, wo die antientzündliche Therapie wegen der potenziellen Nebenwirkungen nur zögerlich zum Einsatz kommt. Mit dem Medikament ist es aufgrund des günstigen Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnisses möglich, die antientzündliche Behandlung des Asthma bronchiale noch entschiedener als bisher den Patienten gegenüber zu vertreten. Schließlich wird Ciclesonid möglicherweise auch eine Antwort auf die Frage erleichtern, ob es vertretbar ist, bereits bei sehr leichtem rekurrierenden Asthma bronchiale oder prophylaktisch zur Vermeidung einer Manifestation der Erkrankung [29] eine antientzündliche Therapie durchzuführen.

Inhaled glucocorticoids are the mainstay of persistent asthma therapy today. Although the currently available drugs in this class have a reasonable therapeutic ratio, systemic side effects associated with long-term use, over-dosage as well as treatment of children are still a cause for concern (reduced bone growth in the young, osteoporosis, glucose intolerance, suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal [HPA] axis, disorders of lipid metabolism, skin bruising and thinning, cataract formation and glaucoma). In addition, local side effect (oropharyngeal candidiasis, dysphonia, and pharyngitis) may decrease patients drug compliance. Ciclesonide (CIC; C32H44O7, molecular weight: 540), a novel, inhaled glucocorticoid of the third generation (“intelligent corticosteroid”), shows a superior safety profile compared with other drugs of this class. The drug is administered via a metered-dose inhaler (MDI) in a solution of hydrofluoroalkane (HFA-134a) propellant. Moreover, the generation of small, highly respirable particles leads to a significant pulmonary deposition between 50 and 60 % (mean: 52%) of the administered dose being equally distributed from central to small airways. CIC has been designed with several favourable pharmacokinetic characteristics such as low oral bioavailability, rapid clearance, and high serum protein binding (> 99 %) that almost completely prevent freely circulating, active unbound drug. CIC is inhaled as an inactive parent compound or prodrug, which is then hydrolysed (esterases) to its active form, desisobutyryl-CIC (des-CIC) in the lower airways („on site“-activation) while being only minimally converted to des-CIC in the oropharynx. Des-CIC, with a receptor-binding affinity 12 times that of dexamethasone, has one of the highest receptor-binding affinities for an inhaled glucocorticoid (relative receptor affinity: 1,200). Furthermore, des-CIC possesses equivalent anti-inflammatory efficacy compared with established inhaled glucocorticoids. The recommended dose for the treatment of asthma bronchiale is 80 µg (low), 160 µg (medium), or a multi-fold of 160 µg (high) administered as 1 or 2 puffs once daily. Due to the selective activation in the lower airways, adverse oropharyngeal effects are rare. Due to its selectivity for the lower airways and its pharmacological properties, CIC increases the therapeutic options in the treatment of asthma bronchiale. Ciclesonide may be an important addition to the armamentarium of anti-inflammatory agents for the treatment of asthma bronchiale, in particular in paediatric medicine where anti-inflammatory treatment is only introduced cautiously due to the fear of potential adverse effects.

Keywords: Inhaled glucocorticoids, ciclesonide, asthma bronchiale

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Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Claus Kroegel, Dr. med. Angelika Reißig, Robert Walter, Dr. Dr. rer. nat. Martin Förster, Priv.-Doz. Dr. med. Margot Henzgen, Pneumologie & Allergologie, Medizinische Klinik I, Friedrich-Schiller-Universität, Erlanger Allee 101, 07740 Jena, E-Mail: claus.kroegel@med.uni-jena.de

Abb. 1. Inhalation von Ciclesonid:
1. Deposition der Partikel (unter 1–2 µm) auf der epithelialen Oberfläche der peripheren Atemwege (Durchmesser < 5 µm)
2. Bildung von Lipidkonjugaten in Atemwegszellen
3. Große Verteilung in der Bronchialschleimhaut (Lipophilie)
4. Aufnahme in Kapillaren
5. Vollständige Bindung an Albumin

Abb 2. Deposition und Verteilung von Ciclesonid nach Inhalation (160 µg = 100 %) über einen HFA-getriebenen „Soft-Puff“-Inhalator.

Abb. 3. „On-Site“-Aktivierung von Ciclesonid. Die inaktive Vorstufe Ciclesonid (CIC) wird am Zielort durch Esterasen der Bronchusmukosa gespalten und in die aktive Form Ciclesonid-AP (AP = „activated principle“ oder des-CIC) überführt [mod. nach 29].

Abb. 4. 24-Stunden-Plasmacortisol-Profil bei Ciclesonid-Therapie (Mittelwerte) [mod. nach 69].

* Zulassung noch nicht erfolgt
(?) Wirkung noch nicht ausreichend belegt
# Derzeit noch keine ausreichende Erfahrung, die eine Therapie erlauben würde