Zur Arzneimittelsicherheit von NSAR und COX-2-Hemmern

Am 7. April 2005 empfahl die amerikanische Food and Drug Administration (FDA), Valdecoxib (Bextra®; Pfizer) wegen dermatologisch-allergischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) vom Markt zu nehmen. Wesentlich brisanter war jedoch die Entscheidung der FDA in der gleichen Verlautbarung, dass neben den COX-2-Hemmern auch alle NSAR (außer Acetylsalicylsäure und außer den Nichtopioid-Analgetika Paracetamol und Metamizol; Übersicht in Tabelle 1) einen schwarzen Warnaufdruck zeigen müssen, der auf das kardiovaskuläre und potenziell tödliche gastrointestinale Risiko hinweist (www.fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htm). Wörtlich stellt die FDA fest: „Long-term controlled clinical trials have not been conducted with most of these NSAID [aufgelistet in Tab. 1; Anm. des Autors]. However, the available data suggest that use of these drugs may increase cardiovascular (CV) risk. It is very difficult to draw conclusions about the relative CV risk among the Cox-2 selective and non-selective NSAIDs with the data available.” David Graham, einer der Initiatoren der kritischen Neubewertung der COX-2-Hemmer und FDA-Mitarbeiter stellte in der FDA-Anhörung im Februar 2005 fest, dass in einer großen Beobachtungsstudie fast alle Cyclooxygenase-Hemmstoffe, besonders aber Indometacin und Meloxicam, bei Langzeitanwendung eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten verursachten [1, 2].

Nach der im September 2004 erfolgten Rücknahme von Rofecoxib (Vioxx®; MSD) sind jetzt nur noch Etoricoxib (Arcoxia®; MSD), Celecoxib (Celebrex®; Pfizer) sowie das parenterale Parecoxib (Dynastat®; Pfizer) auf dem deutschen Markt zugelassen. Dennoch ist das Interesse an dieser Produktgruppe groß, und es befinden sich mehrere COX-2-Hemmer in der (vor-)klinischen Entwicklung, wobei in naher Zukunft mit der Zulassung von Lumiracoxib (Prexige®; Novartis) als nächstem Coxib zu rechnen ist.

Mit großer Euphorie von Ärzten und Patienten angenommen, wurden die COX-2-Hemmer in den USA und Europa mit bis zu 100 Mio. Tagesdosen pro Jahr verkauft. Nach der Rücknahme von Rofecoxib wurden die Patienten an die herkömmlichen NSAR als „sichere“ Alternative verwiesen. Welche Auswirkungen haben nun die kritische Einschätzung der FDA vom April 2005 sowie die jüngsten Studien zum Nutzen-Risiko-Profil auf den Einsatz von COX-2-Hemmern und NSAR in der Schmerztherapie?

NSAR-induzierte gastrointestinale Komplikationen verursachten in den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts in den USA bis zu 16 500 Todesfälle pro Jahr [3] und in Großbritannien bis zu 2 500 Todesfälle pro Jahr [4]. Das Hauptmotiv für die Entwicklung neuer NSAR war die Senkung dieser gastrointestinalen Toxizität. So zeichnen sich die heute am häufigsten verordneten NSAR Diclofenac und Ibuprofen durch die bessere gastrointestinale Verträglichkeit im Vergleich zu den älteren NSAR aus.

Erst die Entdeckung der COX-2 eröffnete neue Perspektiven, spezifische und weniger schädliche neue Arzneimittel (COX-2-Hemmer) zu entwickeln, da das von COX-2 synthetisierte Prostaglandin (PG) E2 nahezu ausschließlich für die Verstärkung der Entzündungsreaktion und des Schmerzreizes verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu wird das im Gastrointestinaltrakt protektiv wirkende PGE2 überwiegend durch die COX-1 synthetisiert. COX-2-selektive Arzneimittel sollten daher bei einer vergleichbaren antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung eine deutlich geringere gastrointestinale Toxizität aufweisen.

Das primäre Ziel für die Entwicklung von selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmstoffen war bei vergleichbarer analgetischer Wirksamkeit eine Reduktion gastrointestinaler Läsionen im Vergleich zu den so genannten „klassischen“ NSAR. Es gibt bis heute leider noch keine Zahlen, die die eventuelle Reduzierung von Todesfällen oder der schweren gastrointestinalen Läsionen durch die Einführung von COX-2-Hemmern seit 1999 erfasst haben. Dies wird erschwert durch die wesentlich veränderten Verordnungen von NSAR und COX-2-Hemmern nach 1999.

Eine klinisch relevante Reduzierung von Magenulzerationen und Komplikationen um 50 % und mehr im Vergleich zu Naproxen und Ibuprofen konnte für Rofecoxib und Lumiracoxib (zugelassen in UK) in klinischen Studien mit 8 000 bzw. 18 000 Patienten nachgewiesen werden [5–9]. Zwei Situationen gilt es dabei zu unterscheiden:

1. Bei Patienten ohne ulzerogene Komedikation wie beispielsweise Acetylsalicylsäure oder ohne gastrointestinale Läsionen in der Vorgeschichte ist die Überlegenheit von COX-2-Hemmern gegenüber herkömmlichen NSAR eindeutig belegt. Im Schnitt verringern COX-2-Hemmer die gastrointestinalen UAW der herkömmlichen NSAR um 50 bis 60 %.
2. Bei gleichzeitiger Therapie mit Acetylsalicylsäure sind die gastrointestinalen Läsionen mit COX-2-Hemmern nur noch geringfügig schwächer als mit der Kombination von NSAR und Acetylsalicylsäure. Jedoch stehen noch Studien aus, in denen bei ähnlich erhöhtem ulzerogenen Risiko die neueren COX-2-Hemmer Rofecoxib, Etoricoxib oder Lumiracoxib plus Protonenpumpeninhibitor (PPI) mit NSAR plus Protonenpumpenhemmer verglichen werden [3]. Bei hohem gastrointestinalen Risiko können COX-2-Hemmer plus Protonenpumpenhemmer eine maximale Gastroprotektion bieten, die jene von NSAR plus Protonenpumpenhemmer übertrifft [10].

Die Einnahme von NSAR wie beispielsweise Diclofenac verursacht schon nach wenigen Tagen deutliche Läsionen am Gastrointestinaltrakt, während COX-2-Hemmer auch nach einer Einnahme von einigen Wochen nur ein geringes gastrointestinales Läsionspotenzial aufweisen [11]. Es ist dabei von besonderer klinischer Relevanz, dass COX-2-Hemmer verglichen mit NSAR auch in den tiefen Darmabschnitten weniger Ulzerationen verursachen, für die es (außer dem schlecht verträglichen Misoprostol) keine wirkliche Protektion gibt – und die letalen Blutungen treten vor allem in den tiefen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts auf, da sie dort leichter übersehen werden.

COX-2-Hemmer beeinflussen im Gegensatz zu den unselektiven NSAR die Thrombozytenaggregation nicht [12, 13]. Mit den COX-2-Hemmern ist somit eine perioperative Analgesie möglich, und in klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass der Blutverlust unter den COX-2-Hemmern mit dem unter Plazebo vergleichbar ist [14]. Wesentlicher Vorteil dieser perioperativen Gabe von COX-2-Hemmern ist die Reduktion von Opioiden in der postoperativen Schmerztherapie.

Weiterhin interferieren COX-2-Hemmer nicht mit der Hemmung der Plättchenaggregation durch Acetylsalicylsäure wie beispielsweise Ibuprofen, das mit seiner Halbwertszeit (HWZ) von 2 h den Zugang der kurzlebigen Acetyl-Gruppe der Acetylsalicylsäure (HWZ ca. 20 min) zum katalytischen Zentrum von COX-1 abschirmen kann [15]; auch für Naproxen (HWZ ca. 14 h) wurde eine negative Interferenz mit Acetylsalicylsäure beschrieben [16]. COX-2-Hemmer sind daher bei Patienten mit Thrombozytenfunktionsstörungen oder einer Thrombozytopenie den NSAR vorzuziehen. Damit ist auch eine wirksame Schmerztherapie bis unmittelbar vor einer Operation möglich.

Die lange Halbwertszeit von 20 bis 24 h für Etoricoxib ermöglicht die tägliche Einmalgabe. Dagegen erfordert die Behandlung mit NSAR mit kurzer Halbwertszeit die dreimalige Einnahme oder den Wechsel auf retardierte Darreichungsformen. Dies ist jedoch wegen der langsamen Anflutung nachteilig und birgt außerdem das Risiko für Schleimhautschäden in den tiefen Darmabschnitten bei zu langer lokaler Verweildauer.

Beim klassischen Nozizeptorschmerz wie bei rheumatischer oder arthrotischer Genese, spielt COX-2, nicht aber COX-1, eine entscheidende Rolle für die Weiterleitung und Verstärkung der Nozizeption im ZNS [18]. Das von COX-2 katalysierte Prostaglandin (PGE2) blockiert im oberflächlichen Hinterhorn des Rückenmarks, also in der Zone der Umschaltung vom peripheren ins zentrale Nervensystem, spezielle Glycin-Rezeptoren (Glyα3) [19], die die für die Schmerzchronifizierung und Schmerzsensibilisierung wichtigen NMDA-Rezeptoren im Schach halten. Mit anderen Worten, COX-2 verstärkt im Rückenmark den Einstrom von Schmerzinformationen, indem es Teile der körpereigenen Schmerzhemmung unterdrückt. Die lange (zentralnervöse) Bioverfügbarkeit von Rofecoxib oder Etoricoxib (Einmalgabe) ist aber nicht nur für die Schmerzhemmung von Bedeutung. COX-2 spielt möglicherweise auch bei der Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit eine Rolle [20], so dass die Hemmung von COX-2 ein interessantes therapeutisches Potenzial beinhaltet.

Bisher stehen für die parenterale Applikation beim nozizeptiven Akutschmerz aus der Gruppe der NSAR nur Diclofenac (Voltaren®) sowie Metamizol (Novalgin®) zur Verfügung. Diclofenac kann wie COX-2-Hemmer kardiovaskuläre Spasmen und allergische Reaktionen auslösen; Metamizol wird unter anderem wegen seines Risikos einer Agranulozytose bei längerer Einnahme in manchen klinischen Einrichtungen überhaupt nicht mehr eingesetzt. Das parenteral verfügbare Parecoxib (Dynastat®) bietet hier eine Alternative, jedoch erfordert auch hier das Risiko für kardiovaskuläre und allergisch-dermatologische Nebenwirkungen besondere Vorsicht. Bei Parecoxib handelt es sich um das Prodrug von Valdecoxib, welches unter anderem wegen dermatologischer Nebenwirkungen aus dem Handel genommen wurde.

Die Hemmung der COX-1 kann die Bildung von Leukotrienen, einer Gruppe von pro-inflammatorischen Mediatoren, erhöhen. Dies führt unter anderem zu einer Zunahme der Bronchokonstriktion mit asthmoider Symptomatik, dem so genannten Analgetika- oder Aspirin-sensitiven Asthma mit einer Prävalenz von 3 bis 10 %. Der Wechsel auf ein anderes NSAR löst als Gruppeneffekt bei etwa einem Drittel der Patienten ebenfalls ein Analgetika-Asthma aus. In mehreren Studien mit insgesamt etwa 200 Patienten provozierten Celecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib keine Asthmaanfälle bei Acetylsalicylsäure- oder Analgetika-Überempfindlichkeit [21–23]. COX-2-Hemmer sind jedoch nicht für die analgetische Therapie bei Patienten mit Asthma bronchiale zugelassen.

NSAR sind bei Hinweisen auf eine chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) kontraindiziert. Erste Studien haben nun eine bessere Verträglichkeit von COX-2-Hemmern bei Patienten ergeben, die an chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen litten und bei denen eine Schmerzbehandlung notwendig war [22, 24]. COX-2-Hemmer sind jedoch nicht für eine analgetische Therapie bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen zugelassen.

Die COX-2 ist wesentlich an der Neoangionese von polypösen Neoplasien im Darm beteiligt. Genetisch veränderte Mäuse, die keine COX-2 exprimieren, entwickeln keine Polyposis [25]. Nach der Entfernung von adenomatösen Polypen hemmt Celecoxib das Auftreten von Rezidiven um mehr als 30 % und Rofecoxib reduziert in der APPROVe-Studie (The adenomatous polyprevention on Vioxx) die Inzidenz der Adenome bei Risikopatienten [26].

Bei Patienten ohne (offensichtliches) kardiovaskuläres Risiko ergab die Einnahme von Rofecoxib nach vorzeitiger Entblindung der APPROVe-Studie eine Zunahme von nicht-letalen kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkte und Schlaganfälle) gegenüber Plazebo nach einer kontinuierlichen Einnahme von 18 Monaten. Die absolute Inzidenz erhöhte sich um 0,7 % nach 36 Monaten (1,5 % vs. 0,8 % pro 100 Patientenjahre) [27] entsprechend einer number needed to harm (NNH) von 140 oder von einem nicht-letalen Ereignis in 140 Patientenjahren. Die non-adjusted investigations berichteten bereits nach 5 Monaten von einer Zunahme. Zuvor hatte die VIGOR-Studie (Vioxx gastrointestinal outcomes research) eine gegenüber Naproxen erhöhte Inzidenz nicht-letaler kardiovaskulärer Ereignisse (0,1 % vs. 0,4 %) bei einer mittleren Einnahmedauer von 9 Monaten ergeben [28], wobei dieser Unterschied mit einer kardioprotektiven Wirkung von Naproxen und weniger mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko von Rofecoxib begründet wurde*. Auch Celecoxib hatte bei primär Herzgesunden in der APC-Studie (Adenoma prevention with Celecoxib) das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse dosisabhängig um den Faktor 2,3 bis 3,4 erhöht [29].

Welche Nebenwirkungen haben COX-2-Hemmer nun bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen? Valdecoxib (Bextra®) und sein parenteral i. v. appliziertes Prodrug Parecoxib (Dynastat®) führten in den Plazebo-kontrollierten CABG-Studien (Coronary artery bypass graft) nach Bypass-Operationen (kardiales Hochrisiko!) zu einer sofortigen Zunahme von letalen und nicht-letalen Ereignissen, die auch noch vier Wochen nach dem Absetzen von Valdecoxib vermehrt auftraten [30, 31]. Prostacyclin (PGI2) wird in den Gefäßen hauptsächlich durch COX-2 in den Endothelzellen synthetisiert. Das erhöhte Risiko deutet daraufhin, dass bei kardialer Vorschädigung der Koronarien der COX-2 eine besondere Bedeutung für die PG-I2-Synthese zukommt, denn PGI2 hemmt die Plättchenaggregation und erweitert die Gefäße.

Im Gegensatz zur CABG-, APPROVe- und VIGOR-Studie gibt es jedoch auch lange Studien mit Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen, in denen die monatelange Einnahme von COX-2-Hemmern einschließlich von Valdecoxib [32] das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöhte. Die PreSAP-Studie (Prevention of spontanous adenoma polyps) ergab gegenüber Plazebo kein erhöhtes Risiko von Celecoxib (FDA-Statement, 2005) ebenso wie die vom National Institute of Aging (USA) unterstützte ADAPT (Alzheimer’s disease anti-inflammatory prevention trial), in der jedoch Naproxen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko gegenüber Celecoxib aufwies [NIH News, 2004]. Eine über 12 Monate dauernde Plazebo-kontrollierte Studie mit dem Endpunkt zur Alzheimer-Demenz ergab ebenfalls keine Erhöhung kardiovaskulärer Risiken von Rofecoxib [33].

Innerhalb der COX-2-Hemmer wurde für das inzwischen vom Markt genommene Rofecoxib ein dosisabhängiger Anstieg des Blutdrucks beschrieben, während unter Celecoxib, Valdecoxib und Lumiracoxib eine geringe von der Dosis unabhängige Erhöhung des Blutdrucks beobachtet wurde, die sich nicht von NSAR einschließlich Naproxen unterschied [2, 34–38]. Die MEDAL-Studie mit 24 000 Patienten zur kardiovaskulären Toxizität von Etoricoxib und NSAR läuft bereits seit 2002 und wurde bisher (Januar 2006) noch nicht entblindet, was auf eine fehlende Überlegenheit von NSAR gegenüber Etoricoxib bezüglich kardiovaskulärer Komplikationen deutet.

Das gegenüber Plazebo erhöhte kardiovaskuläre Risiko von COX-2-Hemmern hat zu der unverständlichen und gefährlichen Schlussfolgerung geführt, die herkömmlichen „altbewährten“ NSAR seien sicherer als die COX-2-Hemmer; außerdem wurde die Komedikation mit Protonenpumpeninhibitoren als ausreichender Schutz vor Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt empfohlen, obwohl Protonenpumpenhemmer am Dünndarm und Dickdarm nicht wirksam sind und letale Blutungen auch im distalen Verdauungstrakt entstehen. Diese Empfehlung, bei der zwei Aspekte nicht ausreichend berücksichtigt wurden, widerspricht ganz klar einer Evidence-based Medicine.

1. In den maßgeblichen Untersuchungen (z. B. APPROVe- und APC-Studie) wurden COX-2-Hemmer gegen Plazebo getestet und nicht gegen NSAR.
2. Es gibt keine vergleichbaren Studien zum kardiovaskulären Risiko von NSAR gegenüber Plazebo; die größte Plazebo-kontrollierte Studie umfasste 400 Patienten und lief über 10 Wochen (!) (mündliche Mitteilung, EULAR 2005), also über einen Zeitraum und in einem kleinen Patientenkollektiv, für die in keiner Studie mit COX-2-Hemmern je ein erhöhtes Risiko bei Herzgesunden festgestellt werden konnte.

Inzwischen häufen sich Kasuistiken [39] und Metaanalysen, die über schwere und letale kardiovaskuläre Nebenwirkungen von NSAR berichten [1, 2, 40]. Dabei ergeben sich übereinstimmend keine kardioprotektiven Gruppeneffekte von NSAR oder COX-2-Hemmern. Bereits 2002 standen solide Daten zur Verfügung, dass NSAR nicht kardioprotektiv sind [41], und für eine Einnahmedauer von NSAR über 60 Tagen wurde sogar eine signifikante Reduktion der Acetylsalicylsäure-vermittelten Kardioprotektion beobachtet [42]. Folgerichtig hat die FDA in ihrer Mitteilung vom April 2005 ein klinisch relevantes kardiovaskuläres Risiko für alle NSAR (mit Ausnahme von Acetylsalicylsäure; siehe Tab. 1) festgestellt (www.fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htm), auf das mit einer Black-Box-Warnung aufmerksam gemacht werden muss.

NSAR einschließlich Naproxen sind nicht kardioprotektiv, sondern auch sie erhöhen gegenüber Plazebo oder bei NSAR-naiven Patienten die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen. Dabei zeichnet sich – beginnend mit dem höchsten Risiko – eine gewisse Reihenfolge ab: Indometacin > Meloxicam > Ibuprofen = Diclofenac > Naproxen [1, 2, 40, 43]. Zum direkten Vergleich von COX-2-Hemmern mit NSAR stehen bisher nur retrospektive, oftmals nur ungenügend kontrollierte Daten zur Verfügung. Das Risiko von Celecoxib und Valdecoxib entspricht dabei ungefähr dem von Naproxen oder Diclofenac. Insgesamt ist das absolute Risiko jedoch niedrig. So wurde aus einer britischen Datenbank errechnet, dass die Wahrscheinlichkeit eines erstmaligen Herzinfarkts durch NSAR oder COX-2-Hemmer für Ibuprofen 1 : 1 000, für Rofecoxib 1 : 700 und für Diclofenac 1 : 500 beträgt [1]. Ähnlich zeigte Lumiracoxib (Prexige®) in der TARGET-Studie (Therapeutic arthritis research and gastrointestinal event trial) ein identisches kardiovaskuläres Risiko wie NSAR, wobei die Subgruppenanalyse eine geringe nicht-signifikante Überlegenheit von Naproxen gegenüber Lumiracoxib sowie von Lumiracoxib gegenüber Ibuprofen ergab [35].

Interessanterweise wurde selbst für Acetylsalicylsäure dosisabhängig eine Zunahme von Schlaganfall und Herzinfarkten bei 325 mg/d gegenüber Plazebo (10 Ereignisse vs. 1 Ereignis bei je 372 Patienten) bei Herzgesunden beobachtet [44].

Was ist die Ursache für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko von COX-2-Hemmern und NSAR? Offensichtlich muss zwischen einem verzögerten Risiko von Herzgesunden bei chronischer Einnahme (d.h. über mehrere Monate) und einer sofortigen Schädigung bei Herzkranken unterschieden werden. Zeitverlauf und Ausprägung der kardiovaskulären Inzidenz der jahrelangen APPROVe-Studie [27] entsprechen einer Zunahme, wie sie infolge von Blutdruckerhöhungen von 3 bis 5 mm Hg systolisch und 2 bis 3 mm Hg diastolisch beobachtet werden (Framingham-Studie) und die in dieser Größenordnung sowohl bei Therapie mit COX-2-Hemmern als auch mit NSAR auftreten [34, 38]. Als ein pathogenetischer Mechanismus gilt die renale Volumenretention infolge der Hemmung von COX-1 und COX-2, wobei die selektive Hemmung von COX-2 verglichen mit der zusätzlichen Hemmung von COX-1 die renale Funktion weder verbessert noch verschlechtert [45]. Klinische Studien belegen, dass NSAR und COX-2-Hemmer die Nierenfunktion in vergleichbarem Umfang einschränken. Die Verminderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) dürfte eine der Ursachen für die sowohl unter NSAR als auch unter den COX-2-Hemmern beobachtete Erhöhung des Blutdrucks und der Ausbildung von Ödemen an den Beinen sein [46]. Lumiracoxib und Celecoxib erhöhen den Blutdruck nicht oder nicht stärker als Ibuprofen und Naproxen, während Rofecoxib dosisabhängig stärker hypertensiv wirkte [34, 35, 38].

Im Gegensatz dazu spielt für die akuten kardiovaskulären Schäden wahrscheinlich die Unterdrückung des durch COX-2 katalysierten PGI2 (Prostacyclin) eine zentrale Rolle, die jedoch komplex und nur teilweise aufgeklärt ist. COX-2 wird in den atherosklerotischen Plaques synthetisiert und verstärkt einerseits über das pro-nflammatorische PGE2 die Ausbildung der Atherosklerose; außerdem wird PGE2 für die Destabilisierung atherosklerotischer Plaques verantwortlich gemacht [47]. Andererseits aber ist das von COX-2 abhängige PGI2 nicht nur ein potenter Vasodilatator, sondern vermittelt auch die Expression von Thrombomodulin, einem Antagonisten des gerinnungsfördernden Thrombins [48]. Bei Patienten mit kardialer Vorschädigung wie in den CABG-Studien kann die akute Hemmung von COX-2 oder von Thrombomodulin (durch i. v. appliziertes Parecoxib!) die Bildung von Thromben fördern. Patienten mit vorgeschädigtem Herzen sind vom kardiovaskulären Risiko der COX-2-Hemmer besonders betroffen [28]. Dies bedeutet aber auch, dass COX-2-Hemmer bei Patienten ohne kardiovaskuläres Risiko ein deutlich geringeres Nebenwirkungspotenzial aufweisen, bei dem die zu errechnende NNH weit jenseits von 100 liegt.

NSAR hemmen (mit Ausnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure) die COX-2 ebenso effektiv wie COX-2-Hemmer, daher muss von einer identischen Reduktion des anti-thrombotisch wirksamen PGI2 ausgegangen werden. Diese Nebenwirkung könnte jedoch durch eine Kardioprotektion infolge der (reversiblen) Hemmung der Thrombozytenaggregation aufgewogen werden. Diese einfache Gleichung geht aus mehreren Gründen nicht auf:

1. Es ist unklar, ob die COX-1 vermittelte Thrombozytenaggregation „gleichwertig“ zur COX-2 vermittelten Synthese von PGI2 oder Expression von Thrombomodulin ist.
2. In niedrigen, also analgetisch unwirksamen Dosierungen hemmen NSAR zuerst die COX-1 (kardiovaskuläre Protektion), während in analgetischer Dosierung auch die COX-2 dosisabhängig blockiert wird (kardiovaskuläre Schädigung).

Von der Hemmung der COX-2 durch COX-2-Hemmer und NSAR geht prinzipiell das gleiche Risiko für COX-2 vermittelte Nebenwirkungen aus. Dennoch können relevante Unterschiede sowohl zwischen den beiden Gruppen als auch innerhalb einer Gruppe auftreten.

1. Alle COX-Hemmstoffe werden weit höher als es ihre IC50-Hemmkonstanten erfordern, eingenommen. Dies deutet auf COX-unabhängige Wirkungen, wie sie für COX-2-Hemmer und NSAR beschrieben wurden [50].
2. Hemmung der Cyclooxygenasen kann auch PG-unabhängige Wirkungen und Nebenwirkungen entfalten, die spezifisch für eine Substanz sind. So wurde für Rofecoxib in vitro eine Zunahme von oxidiertem LDL beschrieben [51], für Celecoxib eine Abnahme der Expression von COX-2 [52] und für präferenzielle COX-2-Hemmstoffe ein positiver Proteoglycan-Stoffwechsel [53].
3. Die unterschiedliche Pharmakokinetik wie die schnelle Anflutung und lange Bioverfügbarkeit von Rofecoxib und Etoricoxib erklären sowohl die schnelle und lange Analgesie als auch ihre zentralnervösen Nebenwirkungen (Müdigkeit, Verwirrung, Kopfschmerz) und die für Rofecoxib zu erwartende Nephronblockade mit Hypertension.
4. Die Sulfonamid-COX-2-Hemmer Parecoxib und Valdecoxib verursachen dermatologisch-allergische Nebenwirkungen, wie sie typisch für Sulfonamidgruppen-haltige Pharmaka sind [17] und die zur Marktrücknahme von Valdecoxib geführt haben.

COX-2-Hemmer wurden und werden in zahlreichen langdauernden und großen Studien untersucht und gehören trotz ihrer relativ jungen Marktpräsenz zu den am besten untersuchten und daher sichersten Medikamenten. Für viele Patienten sind die NSAR in ihrer Wirkungsstärke, ihrer symptomatischen Wirkung oder ihrer Verträglichkeit unbefriedigend und erfordern oft einen Wechsel zwischen den Analgetika. Die im Vergleich zu den NSAR oftmals bessere Verträglichkeit der COX-2-Hemmer am gesamten Gastrointestinaltrakt, ihre fehlende Hemmung der Plättchenaggregation und ihre lange Bioverfügbarkeit im ZNS stellen Vorteile dar. Daher sind COX-2-Hemmer ein sinnvoller und sicherer Bestandteil des analgetischen Arsenals der Schmerztherapie, auf die nicht leichtfertig verzichtet werden sollte. Warum sollten bei jungen und herzgesunden Patienten mit chronischen Schmerzen über einen längeren Zeitraum NSAR mit eindeutigem gastrointestinalen Risiko verordnet werden, die mit einem Protonenpumpenhemmer als zweitem Arzneistoff (dazu noch unzureichend) abgesichert werden müssen, wenn Arzneistoffe mit geringem gastrointestinalen Risiko verfügbar sind?

Noch fehlen vergleichende prospektiv-kontrollierte Studien zum kardiovaskulären Risiko von NSAR und COX-2-Hemmern, jedoch legen die bisherigen Daten ein ähnliches Risiko beider Gruppen nahe. Unklar ist, wie die Empfehlungen des BfArM (Mitteilung vom 10. August 2005) und der EMEA (Mitteilung vom 17. Oktober 2005) umgesetzt werden sollen, wobei in letzterer neue Kontraindikationen für NSAR wie beispielsweise Herzinsuffizienz NYHA III-IV empfohlen werden. Sind ein gut eingestellter Diabetes mellitus Typ 2 oder eine stabile Angina pectoris eine sinnvolle Kontraindikationen für COX-2-Hemmer und NSAR? Wenn ja – wären dann Paracetamol, Metamizol oder Opioide eine wirkliche Alternative bei chronischen Schmerzen? Beim entzündlich bedingten Schmerz sicher nicht, denn keines dieser Schmerzmittel hat eine antiinflammatorische Wirkung. Außerdem besitzen diese Alternativen ebenfalls ernste Nebenwirkungen. So verdoppelt Paracetamol das Risiko für Hypertonie [49], und angesichts des kumulativen Risikos für die Nephrotoxizität von Paracetamol bleibt es unverständlich, wieso 3 bis 4 g/d Paracetamol als First-Line-Therapie bei der Arthrose empfohlen wird, während COX-2-Hemmer mit scharfen Beschränkungen versehen werden.

Aus den hier dargelegten Fakten folgt, dass alle an der Sicherheit von Arzneimittel beteiligten Institutionen kritisch überdenken müssen, ob die Beschränkungen der COX-2-Hemmer und möglicherweise der NSAR im Vergleich zu vielen anderen Arzneimitteln nicht „überzogen“ sind. Ist dies nicht der Fall, so müssen alle freiverkäuflichen NSAR einschließlich von Acetylsalicylsäure ab sofort der Verschreibungspflicht unterstellt werden. Empfehlungen von Behandlungsalternativen durch diese Institutionen sind nur dann zu akzeptieren, wenn sie auf einem vergleichbaren Grad von Evidenz basieren. Solange es keine wirklichen Alternativen zu den anti-entzündlich und analgetisch wirkenden NSAR und COX-2-Hemmern gibt, müssten die von Zulassungsbehörden verfügten Beschränkungen so gestaltet sein, dass der Arzt durch seine Therapie bei Patienten mit chronischen Schmerzen wie bei rheumatoider Arthritis oder einem entzündlichen Schub einer Arthrose eine akzeptable Lebensqualität erreichen kann.

Drug safety of NSAIDs and COX-2-inhibitors

In this review the risk-benefit ratio of COX-2-inhibitors and NSAIDs is compared. In the discussion of the safety of these two groups are different evaluation standards used, which is not a basis of a rational pharmacotherapy.

Keywords: Cox-2-inhibitors, NSAIDs, drug safety, cardiovascular side effects

Literatur

Im Internet: www.arzneimitteltherapie.de > Inhalt > 2006 > Heft 3

Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, Institut für Pharmakologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Hospitalstraße 4, 24105 Kiel
Prof. Joachim Fauler, Institut für Klinische Pharmakologie, Technische Universität Dresden, Fiedlerstraße 27, 01307 Dresden

* Im Dezember 2005 wurde im NEJM (353:2813–4) berichtet, dass die Autoren der VIGOR-Studie [28] drei Myokardinfarkte in der Analyse der Daten nicht berücksichtigt hätten, obwohl einige der Autoren bereits während des Review-Verfahrens des NEJM Kenntnis über diese Myokardinfarkte hatten. Durch die Nichtberücksichtigung dieser drei zusätzlichen Myokardinfarkte wäre das kardiovaskuläre Risikoprofil von Rofecoxib günstiger dargestellt worden, als es tatsächlich gewesen wäre.
Der Vorwurf des Editorial Boards des NEJM, die Autoren hätten die Studie manipuliert, muss relativiert werden. Nach den bisher von der FDA veröffentlichten Daten sind alle drei Myokardinfarkte nach dem im Studienprotokoll festgelegten Nachbeobachtungszeitraum von 14 Tagen aufgetreten. Die Dauer des Nachbeobachtungszeitraums, also der Zeit, in der die Patienten das zu prüfende Medikament nicht mehr einnehmen, wird bei solch großen Studien wie der VIGOR-Studie von der FDA mit dem pharmazeutischen Unternehmen festgelegt und ist in der Regel so lange, wie eine Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen der Einnahme des Medikaments und dem Auftreten des Ereignisses nach wissenschaftlichem Erkenntnisstand hergestellt werden kann. Die Nachbeobachtungszeit war im Studienprotokoll der VIGOR-Studie vor dem Beginn der Studie mit 14 Tagen festgelegt worden. Der Vorwurf der Manipulation durch die Autoren wäre dann gerechtfertigt, wenn die Autoren die vor dem Beginn der Studie festgelegte Nachbeobachtungszeit verkürzt hätten. Dies war jedoch nicht der Fall, wie die Autoren der VIGOR-Studie im NEJM vom 16. März 2006 – vorab am 22. Februar 2006 online publiziert – bestätigen. Alle drei Myokardinfarkte waren nach der im Studienprotokoll festgelegten Entblindung der VIGOR-Studie aufgetreten und konnten somit nicht in die wissenschaftlich korrekte Analyse der Studie einbezogen werden. Die Publikation der VIGOR-Studie im NEJM [28] gibt somit die in der Studie erhobenen Daten korrekt wieder.