Kollagenosen

Bosentan kann oral eingenommen werden, die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 % und wird durch gleichzeitige Nahrungseinnahme nicht verändert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 3 bis 5 h erreicht, die Substanz wird zu 98 % an Plasmaproteine gebunden. Bosentan wird in der Leber metabolisiert und induziert Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und CYP3A4 möglicherweise auch CYP2C19. Die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 5 h.


Bettina Polk, Stuttgart

Bosentan (Tracleer®) ist ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der bei Patienten mit systemischer Sklerodermie und einer damit assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie die körperliche Leistungsfähigkeit verbessert. Neue Studien zeigen außerdem, dass mit diesem Therapieprinzip auch Fingerulzera vermindert werden können, die ebenfalls eine mögliche Komplikation bei Sklerodermie-Patienten sind. Auf einem Symposium der Firma Actelion diskutierten Experten über die aktuellen Therapiemöglichkeiten bei dieser seltenen schweren Erkrankung.

Bosentan bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Pulmonale Hypertonie ist eine seltene Erkrankung und kann verschiedene Ursachen haben. Im Gegensatz zur systemischen Hypertonie, die meist nicht auf eine andere Grunderkrankung zurückzuführen ist, ist die pulmonale arterielle Hypertonie bei etwa 98 % der Patienten mit einer anderen Erkrankung assoziiert. Sehr häufig tritt eine PAH im Zusammenhang mit Kollagenosen auf, zum Beispiel mit systemischer Sklerodermie oder systemischem Lupus erythematodes. Die Angaben, bei welchem Anteil der Patienten mit diesen Erkrankungen eine PAH auftritt, schwanken immens. So werden bei Sklerodermie-Patienten Zahlen zwischen 10 und 40 % angegeben, bei systemischem Lupus erythematodes wird die Inzidenz etwas geringer geschätzt.

Eine PAH beeinträchtigt die Lebensqualität massiv und verkürzt die Lebenserwartung. Bei mit systemischer Sklerodermie assoziierter pulmonaler arterieller Hypertonie beträgt die mittlere Lebenserwartung ohne Behandlung nur etwa 1 Jahr. Die Diagnose wird oft spät oder möglicherweise bei manchen Patienten gar nicht gestellt, weil das Bewusstsein für diese seltene Erkrankung zu gering ist – man schätzt die Inzidenz in Deutschland auf 2 000 bis 3 000 Fälle im Jahr.

Bei Patienten mit PAH konnten erhöhte Endothelin-1-Plasmakonzentrationen nachgewiesen werden, außerdem wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhten Endothelin-1-Werten und der Lebenserwartung gesehen. Endothelin 1 ist ein Zytokin, es wirkt unter anderem vasokonstriktorisch, proinflammatorisch und fördert die Zellproliferation. Daher ist der Endothelin-1-Rezeptor-Antagonismus ein Erfolg versprechender Therapieansatz. Man unterscheidet zwei Endothelin-1-Rezeptor-Subtypen, ET1A und ET1B, die in unterschiedlichen Geweben unterschiedlich stark exprimiert werden. Bosentan (Tracleer®) hemmt beide Rezeptor-Subtypen.

In der BREATH-1-Studie (Bosentan: randomized trial of endothelin receptor antagonist therapy for pulmonary hypertension) wurden 213 Patienten mit PAH (idiopathisch oder mit systemischer Sklerodermie assoziiert) randomisiert mit Plazebo oder Bosentan behandelt. Die Dosierung von Bosentan betrug in den ersten 4 Wochen 62,5 mg zweimal täglich und anschließend 125 oder 250 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke.

Nach 16 Wochen hatte sich die Gehstrecke in der Plazebo-Gruppe um 7,8 m verschlechtert, in den Bosentan-Gruppen dagegen um 36,4 m verbessert (p < 0,001).

Bosentan ist zugelassen zur Behandlung der PAH bei Patienten mit der funktionellen WHO-Klasse III, nachgewiesen wurde die Wirkung bei primärer PAH und bei mit systemischer Sklerodermie assoziierter PAH.

Bosentan zur Behandlung vaskulärer Komplikationen bei Kollagenosen

Das Raynaud-Syndrom wird als anfallsartig auftretende schwere Durchblutungsstörung meist der Finger, vor allem nach Kälteexposition, mit nur langsamer meist schmerzhafter Erwärmung beschrieben. Frauen sind viermal häufiger betroffen als Männer. Vor allem Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und systemischer Sklerodermie sind betroffen (sekundäres Raynaud-Syndrom), aber es gibt auch ein primäres Raynaud-Syndrom ohne weitere Grunderkrankung. Das Spektrum reicht von wenigen Anfällen in den Wintermonaten bis hin zu mehrmals pro Woche auftretenden schweren und schmerzhaften Durchblutungsstörungen. Diese können zu digitalen Ulzera und zum Verlust von Gliedmaßen führen.

Endothelin 1 spielt bei der Vasokonstriktion eine wichtige Rolle und ist wie beschrieben bei Patienten mit systemischer Sklerodermie erhöht. So wurde in einer randomisierten doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie untersucht, ob der Endothelin-1-Rezeptor-Antagonist Bosentan bei Patienten (n=122), die ein ausgeprägtes Raynaud-Syndrom assoziiert mit systemischer Sklerodermie haben, die Entstehung von Ulzera an den Fingern reduziert. Nach 16 Wochen Behandlung waren in der Bosentan-Gruppe im Mittel 1,4 neue Ulzera an den Fingern aufgetreten, in der Plazebo-Gruppe 2,7 (p = 0,0083). Bei der Heilung bereits bestehender Ulzera ergab sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

Für Bosentan besteht in dieser Indikation aber bisher keine Zulassung. Weitere Studien mit längerer Behandlungszeit und schwerer betroffenen Patienten laufen.

Quellen

Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346:896–903.

Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004;50:3985–93.

Prof. Dr. Dr. Thomas Krieg, Köln, Priv.-Doz. Dr. Gabriela Riemekasten, Berlin, Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad-Nauheim, Priv.-Doz. Dr. Markus Gaubitz, Münster, Prof. Dr. Michael Sticherling, Leipzig, Dr. Keihan Ahmadi-Simab, Bad Bramstedt. Symposium und Fachpressegespräch „Endothelin-Rezeptor-Antagonismus bei Kollagenosen – Standortbestimmung und zukünftige Perspektiven“, Frankfurt am Main, 23. November 2005, veranstaltet von der Firma Actelion.

Heinzl S. Bosentan bei pulmonaler Hypertonie. Arzneimitteltherapie 2002;25:74–6.

Pharmakokinetik
Bosentan kann oral eingekommen werden, die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50% und wird durch gleichzeitige Nahrungseinnahme nicht verändert. maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 3 bis 5 h erreicht, die Substanz wird zu 98 % an Plasmaproteine gebunden. Bosentan wird in der Leber metabolisiert und induziert Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und CYP3A4 möglicherweise auch CYP2C19. Die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 5 h.

Wechselwirkungen
Bei Substanzen, die ebenfalls über CYP3A4 oder CYP2C9 verstoffwechselt werden, ist mit Wechselwirkungen zu rechnen, zum Beispiel bei Ciclosporin (Sandimmun®), Glibenclamid (z. B. Euglucon®), Ketoconazol (Nizoral®) und hormonhaltigen Kontrazeptiva. Betroffenen Frauen sollten zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen empfohlen werden, insbesondere weil Bosentan teratogen ist.

Unerwünschte Wirkungen
Bei etwa 11 % der Patienten treten Erhöhungen der Leber-Alaninaminotransferase-Werte bis zum Dreifachen des oberen Normalwerts auf. Eine strikte Überwachung der Werte während der Therapie ist daher indiziert (Messung vor Behandlungsbeginn und dann monatlich sowie 2 Wochen nach einer Dosissteigerung). Weitere unerwünschte Wirkungen sind unter anderem Kopfschmerzen oder Durchfall.

Arzneimitteltherapie 2006; 24(04)