Neue Studienergebnisse in der Kardiologie


Peter Stiefelhagen, Hachenburg

Im Rahmen des Kardio-Update 2006 (10. bis 11. Februar 2006 in Wiesbaden) wurden die wichtigsten Ergebnisse internationaler Publikationen des vergangenen Jahres in Kernbereichen der Kardiologie vorgestellt und im Hinblick auf die davon abzuleitenden Konsequenzen für den klinischen Alltag kommentiert.
Arzneimitteltherapie 2006;24:233–40.

Herzinsuffizienz

SENIORS-Studie

Mehrere große Studien haben gezeigt, dass Betablocker die Sterblichkeit und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz günstig beeinflussen. Das mittlere Alter der Patienten in diesen Studien lag bei 63 Jahren und die mittlere Auswurffraktion bei etwa 25 %. Die Subgruppenanalysen dieser Studien ergaben, dass auch bei einem Alter über 70 Jahre ein positiver Effekt zu erwarten ist. Doch die Datenlage für diese Altersgruppe war bisher schwach. Diese Lücke konnte nun durch die SENIORS-Studie gefüllt werden [1].

In diese Studie wurden 2 128 Patienten mit einem Alter über 70 Jahre eingeschlossen, die entweder wegen einer Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden oder eine Auswurffraktion < 35 % hatten. Sie wurden randomisiert, Plazebo-kontrolliert mit dem Betablocker Nebivolol (Nebilet®) behandelt. Der Beobachtungszeitraum betrug 21 Monate, war also länger als in allen anderen großen randomisierten Betablocker-Studien. Die Gesamtsterblichkeit war nicht signifikant reduziert. Doch der kombinierte primäre Endpunkt (Tod und stationäre Behandlung wegen einer kardiovaskulären Komplikation) war signifikant um relativ 14 % reduziert. Insgesamt wurde der Betablocker gut vertragen. Nach den Ergebnissen dieser Studie gibt es kein wissenschaftliches Argument mehr dafür, älteren Patienten mit einer Herzinsuffizienz einen Betablocker vorzuenthalten.

CIBIS-3-Studie

Im Rahmen der CIBIS-3-Studie wurde der Frage nachgegangen, ob man die Therapie eines Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit einem ACE-Hemmer oder einem Betablocker beginnen sollte [2]. 1 010 Patienten mit einem Alter über 65 Jahre und leichter bis mäßiger stabiler Herzinsuffizienz und einer Auswurffraktion < 35 % wurden primär entweder mit

  • dem Betablocker Bisoprolol (z. B. Concor®COR) oder
  • dem ACE-Hemmer Enalapril (z. B. Xanef®)

zunächst über sechs Monate behandelt, gefolgt von der Kombination. Nach 24 Monaten war der primäre Endpunkt (Gesamtsterblichkeit und Krankenhausaufenthalt) für beide Gruppen gleich. Unter Bisoprolol war die Sterblichkeit in den ersten Monaten etwas geringer, dafür wurde jedoch häufiger eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit Krankenhausaufnahme beobachtet.

Doch die Fragestellung in der CIBIS-3-Studie ist eher etwas theoretisch. Vorrangiges Ziel in der Behandlung der Herzinsuffizienz sollte es sein, beide Substanzen rasch hintereinander einzusetzen und nicht erst sechs Monate bis zum Beginn der Kombination von ACE-Hemmer und Betablocker zu warten. Bei Patienten mit grenzwertig niedrigem Blutdruck oder Ruhetachykardie dürfte jedoch ein rascher Beginn mit dem Betablocker durchaus erwägenswert sein.

MERIT-HF-Studie

Die Frage, welche Herzfrequenz bei der Betablocker-Therapie eines herzinsuffizienten Patienten angestrebt werden sollte, wurde im Rahmen einer Post-hoc-Analyse der MERIT-HF-Studie untersucht [3]. Dabei fand sich kein Zusammenhang zwischen der Risikoreduktion durch den Betablocker und der Ausgangs-Herzfrequenz, der erzielten Herzfrequenz oder der Änderung in der Herzfrequenz. Daraus ergibt sich für die tägliche Praxis, dass man nicht eine bestimmte Ruhefrequenz mit dem Betablocker anstreben sollte. Wichtiger ist es, diejenige Zieldosis zu erreichen, welche in den großen Betablocker-Studien gegeben wurde (Carvedilol – z. B. Dilatrend® – 2 x 25 mg, Bisoprolol 10 mg, Metoprolol CR/XL – z. B. Beloc-Zoc® – 200 mg). Doch sollte die Reduktion der Herzfrequenz von der Ausgangs-Herzfrequenz mindestens 10 % betragen.

Digitalis-Studie

Auch die so genannte Digitalis-Studie, die zunächst ein erhöhtes Risiko durch Digoxin (z. B. Lenoxin®) bei Frauen ergab, wurde erneut ausgewertet [4]. Dabei ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Männern und Frauen, was die eigentliche Wirkung von Digoxin angeht. Das erhöhte Risiko von Digoxin bei Frauen erklärt sich dadurch, dass beim weiblichen Geschlecht schneller toxische Spiegel erreicht werden. Deshalb sollte Digoxin bei Frauen niedriger dosiert werden.

EPHESUS-Studie

Die EPHESUS-Studie konnte eindrucksvoll zeigen, dass der Aldosteron-Antagonist Eplerenon (Inspra®) die Sterblichkeit bei Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion < 40 % und Zeichen der Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt vermindert [5]. Eine neue Auswertung zeigt, dass ein Großteil dieses Nutzens für die Prognose der Patienten bereits nach 30 Tagen eintritt. So war die Gesamtsterblichkeit bereits nach 30 Tagen um relativ 31 % vermindert, der plötzliche Herztod um relativ 37 % (Abb. 1). Über die Mechanismen für den raschen Effekt von Eplerenon auf die Sterblichkeit wird spekuliert. Dabei dürften mehrere Aspekte eine Rolle spielen, nämlich

  • die Vermeidung von Hypokaliämien, die lebensgefährliche Rhythmusstörungen auslösen können,
  • eine Wirkung auf die Kollagen-Bildung und den oxidativen myokardialen Stress und
  • die Interaktion mit dem sympathischen Nervensystem.

Die praktische Schlussfolgerung aus dieser Studie ist, Eplerenon möglichst frühzeitig nach dem Infarkt bei Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion < 40 % und Zeichen der Herzinsuffizienz einzusetzen.

Unbeantwortet bleibt die Frage, wie man bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die unter der Therapie mit ACE-Hemmer und Betablocker weiter symptomatisch bleiben, weiter verfahren sollte, das heißt, ob bei diesen Patienten zusätzlich ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist oder ein Aldosteron-Antagonist eingesetzt werden sollte. Eine Tripletherapie mit ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonist und Aldosteron-Antagonist wird derzeit von den meisten Experten aufgrund unzureichender Erfahrung und potenziell gefährlicher Auswirkungen auf den Kaliumionen-Spiegel nicht empfohlen [6].

CSE-Hemmer

Der Effekt einer CSE-Hemmer-Therapie auf die Morbidität und Prognose bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion wird gegenwärtig in zwei großen klinischen Studien untersucht, deren Ergebnisse im Jahr 2008 erwartet werden.

Eine wichtige Rationale für diese Studien war die Beobachtung, dass niedrige Cholesterol-Serumspiegel bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind. Umgekehrt war eine CSE-Hemmer-Therapie bei diesen Patienten mit einer verbesserten Prognose assoziiert. Darüber hinaus konnte in experimentellen Untersuchungen gezeigt werden, dass CSE-Hemmer am Herzen antihypertrophe Effekte entfalten, was gerade bei der diastolischen Herzinsuffizienz von Bedeutung sein könnte. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und koronarer Herzerkrankung besteht jedoch immer eine Indikation für einen CSE-Hemmer [Helmut Drexler, Hannover].

Arterielle Hypertonie

In einer aktuellen Auswertung der Daten der Framingham-Studie wurde die Entwicklung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über die Lebensdekaden untersucht [7]. Dabei zeigte sich, dass sich sowohl eine isolierte systolische als auch eine isolierte diastolische Hypertonie im Regelfall aus einer normalen Blutdrucksituation heraus entwickelt. Dagegen entsteht eine systolisch-diastolische Hypertonie am häufigsten auf dem Boden einer vorbestehenden diastolischen Hypertonie. Diese Ergebnisse widerlegen somit eine gängige Vorstellung, nämlich dass die isolierte systolische Hypertonie das Endstadium einer vorbestehenden diastolischen oder systolisch-diastolischen Hypertonie repräsentiert. Auch pathophysiologisch gibt es Unterschiede. So ist die diastolische Hypertonie hauptsächlich durch eine Strukturänderung der Widerstandsgefäße, also der präkapillären Arteriolen bedingt, während die systolische Blutdrucksteigerung im Wesentlichen auf eine verringerte Elastizität des zentralen Arteriensystems (Windkessel) zurückgeht.

ASCOT-Studie

In der ASCOT-Studie wurden 19 257 Patienten entweder mit

  • dem Calciumkanalblocker Amlodipin (z. B. Norvasc®), erweitert in der Mehrzahl der Fälle um einen ACE-Hemmer (Perindopril, Coversum®), oder
  • dem Betablocker Atenolol (z. B. Tenormin®), erweitert in der Mehrzahl der Fälle um ein Thiazid-Diuretikum (Bendroflumethiazid, z. B. Sotaziden®N),

im Mittel über 5,5 Jahre behandelt [8, 9].

Sowohl in kardiovaskulären als auch in metabolischen Endpunkten erwies sich die Amlodipin-basierte Hypertonie-Behandlung der Atenolol-basierten als überlegen, wobei auch die Blutdrucksenkung mit Amlodipin/Perindopril etwas effektiver war als mit der Betablocker-Diuretika-Kombination. Doch die dokumentierten Blutdruckunterschiede können die Größenordnung des dokumentierten Nutzens nicht erklären, so dass zusätzlich Blutdruck-unabhängige, Substanz-spezifische Effekte angenommen werden müssen.

Metaanalyse Betablocker

In einer aktuellen Metaanalyse wurden sieben Studien untersucht, in denen Betablocker bei der Indikation arterielle Hypertonie gegen Plazebo oder „keine Behandlung“ verglichen wurden (n = 27 433), und 13 randomisierte Vergleichsstudien von Betablockern gegen alternative Behandlungsoptionen (n=105 951) [10]. In den Plazebo-kontrollierten Studien waren Betablocker in der Reduktion von Schlaganfällen nur etwa halb so wirksam im Vergleich zu anderen Antihypertensiva. In den Studien mit aktiver Vergleichsbehandlung war das Schlaganfallrisiko unter Betablockern im Mittel um relativ 16 % höher als mit den alternativen Behandlungsoptionen. Daraus wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass Betablocker als Initialbehandlung bei der unkomplizierten Hypertonie nicht mehr präferenziell eingesetzt werden sollten. Dies gilt jedoch nicht für Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Zustand nach Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz, da solche Patienten in diesen Studien ausgeschlossen waren.

MOSES-Studie

In der MOSES-Studie wurden 1 405 Hypertoniker, die innerhalb der letzten 24 Monate ein zerebrovaskuläres Ereignis durchgemacht hatten, randomisiert entweder mit dem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Eprosartan (Emestar®, Teveten®) oder dem Calciumkanalblocker Nitrendipin (z. B. Bayotensin®) behandelt [11]. Bei ungenügender Blutdrucksenkung konnten zusätzlich Diuretika, Betablocker, Alphablocker und andere Substanzen gegeben werden. Nach einer Beobachtungsdauer von 2,5 Jahren war der primäre Endpunkt (Gesamtsterblichkeit plus die Gesamtzahl aller kardio- und zerebrovaskulären Ereignisse) in der mit Eprosartan behandelten Patientengruppe um relativ 21 % niedriger. Zerebrovaskuläre Ereignisse wurden in der mit dem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten behandelten Patientengruppe sogar um relativ 25 % seltener dokumentiert. Als Erklärung wird, wie in der LIFE-Studie, eine spezifische zerebrale Schutzwirkung des Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten diskutiert [Rainer Düsing, Bonn].

Koronare Herzerkrankung inklusive akutes Koronarsyndrom

COX-2-Hemmer und Koronarrisiko

Eine Medikation mit COX-2-Hemmern ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen verbunden [12]. Dies bestätigen die Ergebnisse zweier neuerer Studien. In einer großen Bevölkerungsstudie mit 113 927 älteren Personen ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt, bei denen zwischen 1999 und 2002 eine Therapie mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum begonnen wurde, war die Einnahme von Rofecoxib (Vioxx®, nicht mehr im Handel) mit einem um relativ 24 % erhöhten Risiko eines Myokardinfarkts verknüpft. Bei hohen Dosierungen war die Risikosteigerung mit relativ 73 % noch deutlicher. Dagegen konnte im Vergleich mit anderen, nichtsteroidalen Antirheumatika ein erhöhtes Risiko unter Celecoxib (Celebrex®) nicht nachgewiesen werden [13].

In einer anderen Studie wurden 1 670 Patienten, die nach einer koronaren Bypass-Operation Parecoxib intravenös (Dynastat®) und anschließend Valdecoxib oral (Bextra®, nicht mehr im Handel) oder Plazebo erhielten, miteinander verglichen [14]. Auch hier traten kardiovaskuläre Komplikationen in der mit COX-2-Hemmern behandelten Patientengruppe signifikant häufiger auf. Nach den vorliegenden Studienergebnissen wird das kardiovaskuläre Risiko von COX-2-Hemmern wesentlich von der COX-2-Spezifität, der Dosis, der Dauer der Therapie und dem kardiovaskulären Risikoprofil des Patienten bestimmt.

CLARITY-TIMI 28-Studie

Nachdem für Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Hebungsinfarkt bereits vor einigen Jahren im Rahmen der CURE-Studie ein Nutzen für die zusätzliche Gabe von Clopidogrel (Iscover®, Plavix®) zu Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin®) nachgewiesen werden konnte, gelang dies nun auch für Patienten mit einem ST-Hebungsinfarkt. Im Rahmen der CLARITY-TIMI 28-Studie wurde die frühe Gabe von Clopidogrel (300 mg Loading-Dose und anschließend 75 mg täglich) zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit Fibrinolyse bei ST-Hebungsinfarkt mit Plazebo verglichen [15]. Dabei ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts (Tod, Reinfarkt und verschlossenes Infarktgefäß bei der Koronarangiographie innerhalb von 48 bis 192 Stunden nach Fibrinolyse), nämlich von 21,7 % auf 15,0 %. Die Gesamtsterblichkeit nach 30 Tagen war in beiden Gruppen jedoch mit 4,4 % und 4,5 % gleich. Der Nutzen war nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert.

COMMIT-Studie

In der COMMIT-Studie wurde der klinische Nutzen einer frühen Gabe von 75 mg Clopidogrel bei über 45 000 Patienten mit einem Herzinfarkt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Symptomatik mit und ohne frühe Reperfusionstherapie untersucht [16]. Auch in dieser Studie wurde der primäre Endpunkt (Tod, Reinfarkt und Schlaganfall) durch die zusätzliche Gabe von Clopidogrel signifikant reduziert (Abb. 2), und zwar ohne bedeutsamen Anstieg der Blutungskomplikationen.

Metaanalyse zu Abciximab

In einer großen Metaanalyse wurden Nutzen und Risiko der Begleittherapie mit Abciximab (Reopro®) zur Reperfusionstherapie mit Fibrinolyse oder primärer perkutaner Koronarintervention (PCI) untersucht [17]. Während sich für Abciximab in Verbindung mit einer Fibrinolyse lediglich eine leichte Verminderung der Reinfarktrate (2,3 % vs. 3,6 %) ergab, konnte durch den Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten bei primärer PCI sowohl eine Reduktion der Reinfarktrate (1,0 % vs.1,9 %) als auch eine Senkung der Sterblichkeit (4,4 % vs. 6,2 %) erreicht werden. Somit scheint das Konzept der sehr frühen eventuell prähospitalen Gabe von Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten vor einer geplanten primären PCI im Rahmen eines ST-Hebungsinfarkts empfehlenswert.

Metaanalyse zu unfraktioniertem Heparin

Frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin zu einer Verbesserung der späten Offenheitsrate des Infarktgefäßes nach Therapie mit Fibrin-spezifischen Fibrinolytika führt. Lediglich für Streptokinase (Streptase®, Varidase®) erscheint eine subkutane Heparin-Gabe zur Prophylaxe von intraventrikulären Thromben und venösen Thrombosen ausreichend. In einer Metaanalyse mit 1 239 Patienten aus Plazebo-kontrollierten Studien ergab sich jetzt für intravenös appliziertes unfraktioniertes Heparin als Begleittherapie zur Fibrinolyse und Acetylsalicylsäure keine signifikante Reduktion der Sterblichkeit (4,8 % vs. 4,6 %), der Reinfarktrate (3,5 % vs. 3,3 %), aber auch kein Anstieg der schweren Blutungskomplikationen (4,2 % vs. 3,4 %) [18]. Doch diese Ergebnisse sprechen nicht zwingend gegen die Gabe eines Heparin-Präparats als Begleittherapie zur Fibrinolyse, zumal sich in anderen Studien ein günstiger Effekt der niedermolekularen Heparine Reviparin-Natrium (Clivarin®) und Enoxaparin-Natrium (Clexane®) ergab [19, 20].

Frühe PCI nach Fibrinolyse

Die optimale Versorgung eines Patienten mit ST-Hebungsinfarkt nach einer Fibrinolyse ist weiterhin unklar. In einer kleineren randomisierten Untersuchung mit 164 Patienten konnte ein gewisser Nutzen einer frühzeitigen PCI nach Fibrinolyse gezeigt werden [21]. Aber der optimale Zeitpunkt der Intervention und die Patientenauswahl ist bisher noch ungeklärt. Doch für lysierte Patienten mit kompletter ST-Streckenrückbildung erscheint eine elektive Koronarangiographie innerhalb der ersten Tage nach Lyse ausreichend.

In der REACT-Studie wurde der Nutzen der frühzeitigen PCI im Vergleich zu einer erneuten Fibrinolyse oder konservativem Vorgehen bei Patienten untersucht, bei denen sich 90 Minuten nach Beginn der Fibrinolyse die ST-Streckenhebung nur um weniger als 50 % zurückgebildet hatte [22]. 427 Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Der primäre kombinierte Endpunkt von Tod, Reinfarkt, schwerer Herzinsuffizienz und Schlaganfall wurde durch die frühzeitige PCI signifikant reduziert (Abb. 3). Nach diesen Ergebnissen sollte die Entscheidung zur Rescue-PCI bereits 60 bis 90 Minuten nach Beginn der Fibrinolyse getroffen werden, wobei neben persistierenden Beschwerden die fehlende ST-Resolution das entscheidende Kriterium der Wahl zur Identifikation von Patienten mit erfolgloser Fibrinolyse darstellt.

Gegenstand der ICTUS-Studie war das optimale Vorgehen bei Patienten mit einem Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) [23]. Eingeschlossen in diese Studie wurden 1 200 Patienten mit nicht länger als 24 Stunden anhaltenden Angina-pectoris-Beschwerden, erhöhtem Troponin und ischämischen EKG-Veränderungen. Sie wurden randomisiert entweder früh-invasiv, das heißt innerhalb von 24 bis 48 Stunden, oder primär konservativ behandelt. Der kombinierte Endpunkt (Tod, nichttödlicher Infarkt oder erneute Krankenhauseinweisung wegen Angina pectoris innerhalb eines Jahres) trat bei 22,7 % der Patienten in der invasiven und bei 21,2 % in der primär konservativ behandelten Gruppe auf. Auch für die Sterblichkeit (2,5 % in beiden Gruppen) fand sich kein Unterschied, während nichttödliche Infarkte in der früh-invasiven Gruppe sogar häufiger auftraten (15,0 % vs. 10,0 %). Im weiteren Verlauf wurde jedoch die Hälfte der primär konservativ behandelten Gruppe später angiographiert. Doch der anderen Hälfte dieser Patienten blieb eine invasive Maßnahme letztendlich erspart. Insgesamt erscheint nach diesen Studienergebnissen ein primär konservatives Vorgehen bei stabilen Niedrig-Risiko-Patienten unter konservativer Therapie trotz positivem Troponin gerechtfertigt.

Bei Patienten mit elektiver, aber auch notfallmäßiger Stentimplantation gehört heute die Loading-Dosis von 600 mg Clopidogrel zum Standard, um eine möglichst schnelle und zufriedenstellende Thrombozytenfunktionshemmung zu erzielen [24]. Die zusätzliche Gabe eines Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten bei Patienten mit elektiver koronarer Stentimplantation und niedrigem oder intermediärem Risiko bringt keinen zusätzlichen klinisch relevanten Vorteil. Auch Diabetiker, die per se als Hochrisikokollektiv gelten, profitieren außerhalb der Indikation „akutes Koronarsyndrom“ nicht von der Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten-Gabe zusätzlich zu Acetylsalicylsäure und Clopidogrel [25] [Franz-Josef Neumann, Bad Krozingen, Uwe Zeymer, Ludwigshafen, Michael Haude, Essen].

Herzklappenfehler

Nach aktuellen Forschungsergebnissen ist die kalzifizierende Aortenklappensklerose und -stenose nicht wie früher angenommen ein degenerativer passiver Prozess, sondern ein aktiver Prozess, der der Arteriosklerose in vielen Fällen ähnelt. Sowohl bei der Entstehung als auch der Progression der Aortenklappensklerose zur Stenose spielen wie bei der koronaren Herzerkrankung eine Reihe von Risikofaktoren eine wesentliche Rolle: Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, Hypertonie, erhöhte Lipoprotein-A- und erhöhte LDL-Cholesterol-Werte. Die meisten Patienten mit einer asymptomatischen hämodynamisch signifikanten Aortenklappenstenose entwickeln innerhalb von fünf Jahren Symptome. Der plötzliche Herztod tritt nur bei etwa 1 % der Patienten pro Jahr auf, so dass eine prophylaktische Operation nicht gerechtfertigt ist [26].

In experimentellen Studien wurde die Hypothese entwickelt, dass CSE-Hemmer möglicherweise eine günstige Wirkung bei der Entstehung und Progression der Aortenklappenstenose haben und eventuell sogar zu einer Regression führen könnten. In der SALTIRE-Studie, der ersten randomisierten Studie zu diesem Thema, wurde der Effekt einer lipidsenkenden Therapie bei leicht- bis mittelgradiger kalzifizierender Aortenklappenstenose bei 77 Patienten untersucht [27]. Die intensive lipidsenkende Therapie mit 80 mg Atorvastatin hatte jedoch keinen Einfluss auf die Progression der kalzifizierenden Aortenklappenstenose.

Im Rahmen einer anderen Studie wurde bei 95 Patienten mit asymptomatischer schwerer Aortenklappeninsuffizienz und normaler linksventrikulärer Pumpfunktion der Effekt einer Vasodilatatoren-Therapie, nämlich Nifedipin oder Enalapril, auf die Progression des Krankheitsbilds untersucht [28]. Eine solche Langzeit-Vasodilatatoren-Therapie hatte jedoch keinerlei Einfluss auf die Rate der linksventrikulären Dilatation und verzögerte auch nicht das Auftreten von Symptomen oder von echokardiographischen Kriterien, die die Indikation für einen Aortenklappenersatz darstellen. Hypertensive Patienten wurden jedoch in dieser Studie nicht berücksichtigt. Sie sollten deshalb weiterhin mit Vasodilatatoren behandelt werden.

In einer anderen Studie wurde der Frage nachgegangen, ob die präoperative medikamentöse Therapie mit Nifedipin einen Einfluss auf das Ergebnis nach Aortenklappenersatz bei asymptomatischen Patienten mit chronischer schwerer Aortenklappeninsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion hat [29]. Aufgenommen in die Studie wurden 266 Patienten. Die operative Sterblichkeit war in beiden Gruppen gleich niedrig. Doch die linksventrikuläre Pumpfunktion normalisierte sich bei allen medikamentös vorbehandelten Patienten, blieb jedoch bei denjenigen Patienten, die nicht medikamentös behandelt wurden, beeinträchtigt. Auch nach einer 10-jährigen Beobachtungsphase waren die linksventrikuläre Auswurffraktion und die Überlebensrate bei den medikamentös behandelten Patienten signifikant höher. Es ist jedoch schwer nachvollziehbar, dass eine präoperativ durchgeführte Therapie, die nach der Operation nicht weiter fortgeführt wird, die linksventrikuläre Funktion und die Überlebensrate bis zu zehn Jahren günstig beeinflussen kann [Christa Gohlke-Bärwolf, Bad Krozingen].

Tachykarde Herzrhythmusstörungen

Supraventrikuläre Tachykardie

Bei 100 Patienten mit akut aufgetretenem Vorhofflimmern, welches nicht länger als 48 Stunden bestand, wurde randomisiert Amiodaron (z. B. Cordarex®) intravenös niedrig dosiert (50 mg/Stunde) oder hoch dosiert (100 mg/Stunde) appliziert [30]. Beiden Infusionsschemata war eine Amiodaron-Loading-Dose von 300 mg/30 Minuten vorausgegangen. Innerhalb von 24 Stunden konnte bei der Hochdosis-Infusion eine Konversion in einen Sinusrhythmus bei 80 %, mit dem Niedrigdosis-Konzept dagegen nur bei 60 % der Patienten beobachtet werden, ohne dass es unter der hohen Dosis zu vermehrten Nebenwirkungen gekommen wäre. Ein interessanter Nebenaspekt der Studie: Keiner der sechs Patienten mit initialem Vorhofflattern konvertierte unter der niedrigen Dosierung, aber alle unter der Hochdosis-Therapie.

Mit Ivabradin (Procoralan®) steht seit kurzem ein für die Indikation Angina pectoris zugelassener Wirkstoff zur Verfügung, dessen Einsatz bei der inadäquaten Sinustachykardie (hyperkinetisches Herzsyndrom) aufgrund seines Wirkungsprofils sinnvoll und vielversprechend erscheint.

Bei der Behandlung des Vorhofflimmerns konkurrieren zwei unterschiedliche Behandlungsstrategien:

  • Die Frequenzkontrolle mit Kontrolle der Kammerfrequenz im Rahmen der Vorhofflimmernarrhythmie ohne Versuch der Kardioversion oder der Rezidivprophylaxe
  • Die Rhythmuskontrolle als die Anwendung Sinusrhythmus-herstellender oder -erhaltender Maßnahmen bei paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern

Die Ergebnisse der AFFIRM- und RACE-Studie, in denen die Rhythmus- mit der Frequenzkontrolle verglichen wurde, zeigen, dass ein Überlebensvorteil bei Sinusrhythmus-erhaltend behandelten Patienten nicht nachweisbar war [31, 32]. Somit sollten Patienten mit fehlender oder nur geringer Symptomatik und ohne hämodynamische Beeinträchtigung durch das Vorhofflimmern oder Patienten mit nur geringer Wahrscheinlichkeit eines Sinusrhythmuserhalts vorzugsweise einer reinen Frequenzkontrolle zugeführt werden. Eine Rhythmuskontrolle, das heißt die Kardioversion oder eine Sinusrhythmus erhaltende Therapie, sollte immer dann angestrebt werden, wenn eine deutliche, dem Patienten belastende Vorhofflimmern-korrelierte Symptomatik oder eine hohe Wahrscheinlichkeit für einen zumindest mittelfristigen Sinusrhythmuserhalt vorliegen. Subgruppenanalysen dieser Studien zeigen, dass bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern als Ausdruck einer schweren kardialen Grunderkrankung weniger der Herzrhythmus als diese kardialen Grunderkrankungen die entscheidenden Determinanten für die Prognose sind. Bei einer Patientengruppe mit überwiegend paroxysmalem Vorhofflimmern ist dagegen der tatsächlich erhaltene Sinusrhythmus mit einer günstigeren Prognose und einer besseren Belastbarkeit verbunden [33].

In einer prospektiven doppelblinden Untersuchung wurden 665 Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern entweder mit Amiodaron, Sotalol (z. B. Sotalex®) oder Plazebo behandelt [34]. Als primärer Endpunkt galt die Zeit bis zum ersten dokumentierten Vorhofflimmernrezidiv. Dabei erwies sich Amiodaron signifikant Sotalol und Plazebo überlegen (Tab. 1). Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen Amiodaron und Sotalol.

Zur Effizienz und Sicherheit des „Pill-in-the-pocket“-Konzepts, wurden 165 Patienten auf die orale Bolusgabe in Patientenhand mit Propafenon (z. B. Rytmonorm®) oder Flecainid (z. B. Tambocor®) geschult und 15 Monate nachverfolgt [35]. Die Behandlung mit der oralen Boluseinnahme war bei 534 Episoden (94 %) innerhalb von sechs Stunden erfolgreich. Lediglich bei 12 Patienten wurden Nebenwirkungen beobachtet, bei einem Patienten erfolgte die Konversion in Vorhofflattern mit 1:1 Überleitung. Bevor dieses Konzept empfohlen wird, sollten jedoch solche Bolusgaben ein- bis zweimal im Krankenhaus erfolgreich durchgeführt worden sein. Außerdem sollte der Patient nach Möglichkeit keine strukturelle Herzerkrankung und keine Leitungsstörungen aufweisen. Auch ist die Kombination mit einem Betablocker immer empfehlenswert, um die Gefahr der schnellen Überleitung nach Konversion von Vorhofflimmern in Vorhofflattern zu verhindern [Thorsten Lewalter, Bonn].

Ventrikuläre Tachykardie

Die medikamentöse antiarrhythmische Therapie ventrikulärer Tachyarrhythmien ist unverändert limitiert durch ihre häufig fehlende Effektivität und das Risiko der Proarrhythmie. Insgesamt kann man davon ausgehen, dass nur 30 bis 60 % der ventrikulären Arrhythmien medikamentös supprimierbar sind, wobei Amiodaron am effektivsten sein dürfte. Bisher konnte auch für kein Antiarrhythmikum eine Verbesserung der Prognose quoad vitam zweifelsfrei belegt werden. In der CAST-Studie konnte für Patienten mit koronarer Herzerkrankung und eingeschränkter Ventrikelfunktion sogar eine Übersterblichkeit unter Antiarrhythmika der Klasse Ic nachgewiesen werden [36]. Auch d-Sotalol führte in der SWORD-Studie ohne den betablockierenden Effekt des l-Sotalols bei Patienten mit einer linksventrikulären Pumpfunktion von < 40 % zu einer gesteigerten Sterblichkeit [37]. In der EMIAT-Studie zeigte allerdings Amiodaron bei Patienten mit reduzierter Pumpfunktion eine leichte, statistisch nicht signifikante Reduktion der Gesamtsterblichkeit [38]. Deshalb kann dieser Substanz bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung zumindest eine weitgehende Sicherheit zugesprochen werden. Jedoch hat sich Amiodaron in den großen Studien zur Primärprophylaxe des plötzlichen Herztods in Bezug auf die Gesamtsterblichkeit einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) als unterlegen erwiesen. Neue Antiarrhythmika, die eine möglichst hohe Arrhythmiesuppression mit einer minimierten Proarrhythmie verbinden und auch ansonsten ein günstiges Nebenwirkungsprofil aufweisen, sind in der klinischen Entwicklung. Dazu gehören Dofetilid, Azimilid und Dronedaron. Ob diese Substanzen zu einem Paradigmenwechsel bei der medikamentösen antiarrhythmischen Therapie ventrikulärer Herzrhythmusstörungen führen werden, bleibt offen, zumal auch unter diesen Substanzen vereinzelt proarrhythmische Effekte beschrieben wurden [Thomas Korte, München].

New study results in cardiology

The most important results from international publications during 2005 concerning key subjects of cardiology and the impact on clinical practice were presented at the Kardio-Update 2006 (February 10–11, Wiesbaden).

Literatur

1. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, van Veldhuisen DJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–25.

2. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B, Erdmann E, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized vardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS III). Circulation 2005;112:2426–35.

3. Gullestad L, Wikstrand J, Deedwania P, Hjalmarson A, et al. What resting heart rate should one aim for when treating patients with heart failure with a beta blocker? Experiences from the metoprolol controlled release/extended release randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol 2005;45:252–9.

4. Adams KF Jr., Patterson JH, Gattis WA, O‘Connor CM, et al. Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the digitalis investigation group trial: a retrospective analysis. J Am Coll Cardiol 2005;46:497–504.

5. Pitt B, White H, Nicolau J, Martinez F, et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:425–31.

6. McMurray J, Cohen-Solal A, Dietz R, Eichhorn E, et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice. Eur J Heart Fail 2005;7:710–21.

7. Franklin SS, Pio JR, Wong ND, Larson MG, et al. Predictors of new-onset diastolic and systolic hypertension. The Framingham Heart Study. Circulation 2005;111:1121–7.

8. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, et al., ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial – blood pressure lowering arm (ASCOT BPLA): a multicenter randomized trial. Lancet 2005;366:
895–906.

9. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, Sever PS, et al., ASCOT investigators. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial – blood pressure lowering arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005;366:907–13.

10. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545–53.

11. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, et al. for the MOSES study group. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomized controlled study. Stroke 2005;36:1218–26.

12. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954–9.

13. Lévesque LE, Brophy JM, Zhang B. The risk of myocardial infarction with cyclooxigenase-2 inhibitors: a population study of elderly adults. Ann Intern Med 2005;142:481–7.

14. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, et el. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;352:1081–91.

15. Sabatine M, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179–89.

16. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, et al; COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1607–21.

17. De Luca G, Suryapranata H, Stonen GW, et al. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-segment elevation myocardial infarction. A meta-analysis of randomized trials. JAMA 2005;293:1759–65.

18. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR, et al. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirin-treated patients with ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2005;12:3855–67.

19. Yusuf S, Mehta SR, Xie C, et al; CREATE trial group investigators. Effects of reviparin, a low-molecular weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA 2005;293:427–35.

20. Sabatine MS, Morrow DA, Montelascot G, et al. Angiographic and clinical outcomes in patients receiving low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin in ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics in the CLARITY-TIMI 28 trial. Circulation 2005;112:3846–54.

21. Le May MR, Wells GA, Labinaz M, et al. Combined angioplasty and pharmacological intervention versus thrombolysis alone in acute myocardial infarction. J Am Coll Cariol 2005;46:417–24.

22. Gershlick AH, Stephens Lloyd A, Hughes S, et al. Rescue angioplasty after failed thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2005;353:2758–68.

23. de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, et al. Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes. N Engl J Med 2005;353:1095–104.

24. Kastrati A, von Beckerath N, Joost A, Pogatsa-Murray G, et al. Loading with 600 mg clopidogrel in patients with coronary artery disease with and without chronic clopidogrel therapy. Circulation 2004;110:1916–9.

25. Mehilli J, Kastrati A, Schühlen H, Dibra A, et al. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Circulation 2004;110:3627–35.

26. Pellikka PA, Sarano ME, Nishimura RA, et al. Outcomes of 622 adults with asymptomatic, hemodynamically significant aortic stenosis during prolonged follow up. Circulation 2005;111:3290–5.

27. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, Bloomfield P, et al. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Engl.J Med 2005;352:2389–97.

28. Evangelista A, Tornos P, Sambola A, et al. Long-term vasodilator therapy in patients with severe aortic regurgitation. N Engl J Med 2005;353:1342–9.

29. Scognamiglio R, Negut C, Palisi M, et al. Long-term survival and functional results after aortic valve replacement in asymptomatic patients with chronic severe aortic regurgitation and left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2005;45:1025–30.

30. Tuseth V, Jaatan HJ, Dickstein K. Amiodarone infusion in the treatment of acute atrial fibrillation or flutter: high versus low dose treatment. Heart 2005;91:964–5.

31. Rienstra M, Van Gelder IC, Hagens VE, Veeger NJ, et al. Mending the rhythm does not improve prognosis in patients with persistent atrial fibrillation: a subanalysis of the RACE study. Eur Heart J 2006;27:357–64.

32. Chung MK, Shemanski L, Sherman DG, Greene HL, et al. Functional status in rate-versus rhythm-control strategies for atrial fibrillation. Results of the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) functional status substudy. J Am Coll Cardiol 2005;46:1891–9.

33. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, et al; AFFIRM investigators. Relationship between sinus rhythm, treatment, and survival in the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) study. Circulation 2004;109:1059–513.

34. Singh BN, Singh SN, Reda DJ, Tang XC, et al. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med 2005;352:1861–72.

35. Alboni P, Botto GL, Baldi N, Luzi M, et al. Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the “pill-in-the-pocket” approach. N Engl J Med 2004;351:2384–91.

36. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the cardiac arrhythmia supression trial. N Engl J Med 1991;324:781–8.

37. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, Friedman PL, et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction: the SWORD investigators: survival with oral d-sotalol. Lancet 1996;348:7–12.

38. Julian DG, Camm AJ, Frangin G, Janse MJ, et al. Randomized trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT European myocardial infarct amiodarone trial investigators. Lancet 1997;349:667–74.


Dr. med. Peter Stiefelhagen, Chefarzt der Inneren Abteilung, DRK-Krankenhaus Westerwald, 57627 Hachenburg,
E-Mail: stiefelhagen.dr@web.de

Abb. 1. Der Nutzen der Therapie mit Eplerenon bei Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion < 40 % und Zeichen der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt war bereits nach 30 Tagen zu erkennen – Ergebnisse einer Subanalyse der EPHESUS-Studie:
Signifikante Reduktion der Gesamtsterblichkeit (a) und des plötzlichen Herztods (b) (RR = relatives Risiko, 95%-KI = 95%-Konfidenzintervall) [nach 5]

Abb. 2. Absoluter Effekt der frühzeitigen zusätzlichen Clopidogrel-Gabe bei Patienten mit Myokardinfarkt auf die beiden primären Endpunkte Tod, Reinfarkt oder Schlaganfall sowie Tod aufgrund aller Ursachen (bis zur ersten Entlassung nach der Randomisierung bzw. Tag 28, sofern Entlassung früher erfolgte) – COMMIT-Studie [nach 16].

Abb. 3. Nutzen der frühzeitigen perkutanen Koronarintervention (PCI) im Vergleich zu einer erneuten Fibrinolyse oder konservativem Vorgehen bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt nach einer Fibrinolyse, gemessen am primären Endpunkt Tod, Reinfarkt, schwere Herzinsuffizienz und Schlaganfall (Kaplan-Meier-Analyse, kumulative Rate innerhalb von 6 Monaten) – REACT-Studie [nach 22]

Tab. 1. Zeit bis zum ersten dokumentierten Vorhofflimmernrezidiv nach Konversion zum Sinusrhythmus bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern: Vergleich der Gabe von Amiodaron, Sotalol oder Plazebo (Ergebnisse der Intention-to-treat-Analyse) [nach 34]

Amiodaron

Sotalol

Plazebo

Patienten [n]

258

244

132

Zeit bis zum Rezidiv [Tage], Median

487

74

6

Rezidivrate nach 1 Jahr [%]

48

68

87

p-Werte: Amiodaron vs. Sotalol = 0,002; Amiodaron vs. Plazebo = 0,001; Sotalol vs. Plazebo = 0,001

Arzneimitteltherapie 2006; 24(07)