Tigecyclin

Das Glycylcyclin-Antibiotikum Tigecyclin (Tygacil®) ist seit dem 15. Mai 2006 zur Behandlung von komplizierten intraabdominalen Infektionen und von komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen zugelassen.

Tigecyclin ist der erste Vertreter der von den Tetracyclinen abgeleiteten Antibiotika-Klasse der Glycylcycline (Abb. 1). Tigecyclin wirkt wie die Tetracycline bakteriostatisch durch Bindung an die 30S-Untereinheit der Ribosomen und die daraus resultierende Hemmung der Proteinsynthese.

Das Wirkungsspektrum von Tigecyclin umfasst grampositive, gramnegative und atypische Erreger, mit einer Wirkungslücke bei Pseudomonas aeruginosa (Tab. 1). Wichtig ist die Wirksamkeit gegen multiresistente Erreger wie Methicillin-(Oxacillin-)resistente Staphylokokken (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE). Tigecyclin wird durch Beta-Lactamasen mit erweitertem Wirkungsspektrum (ESBL) nicht abgebaut, es wirkt deshalb auch gegen Breitspektrum-Beta-Lactamasen-bildende Klebsiellen. Auch Tetracyclin-resistente Erreger werden erfasst. Interessant ist ferner die hohe In-vitro-Wirksamkeit gegen Acinetobacter spp., weil dieser multiresistente Erreger sich zunehmend in Krankenhäusern verbreitet, durch derzeit verfügbare Antibiotika aber kaum behandelbar ist.

Tigecyclin wird als intravenöse Infusion verabreicht, und zwar mit einer Initialdosis von 100 mg und Erhaltungsdosen von 50 mg alle 12 Stunden. Tabelle 2 zeigt die pharmakokinetischen Parameter. Die Plasmaproteinbindung liegt zwischen 70 und 90 % und ist konzentrationsabhängig.

Das hohe Verteilungsvolumen von 500 bis 700 l im Steady-State (7–9 l/kg) deutet darauf hin, dass die Substanz sehr gut gewebegängig ist. Bei Mehrfachdosierung (initial 100 mg, dann 50 mg alle 12 Stunden)
wurde bei 33 Probanden in den Alveolarmakrophagen eine 78fach höhere und in der Epithelial Lining Fluid eine 32fach höhere AUC0–12h als im Serum nachgewiesen. Die AUC0–12h in Hautblasenflüssigkeit war bei 10 Probanden etwa 26 % niedriger als im Serum.

Bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg konnten 4 Stunden nach Applikation in Gallenblase (38fach), Lunge (8,6fach) und Kolon (2,1fach) höhere Konzentrationen als im Serum gemessen werden. Eine gute Penetration wurde auch in Galle und Zerebrospinalflüssigkeit gezeigt.

Tigecyclin wird wenig metabolisiert. Zu 59 % wird die Substanz über die Galle und die Fäzes ausgeschieden, zu 33 % renal eliminiert. 22 % der Gesamtdosis werden unverändert im Urin eliminiert. Die Halbwertszeit ist mit 42 Stunden sehr lang.

Die pharmakokinetischen Parameter sind unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse. Bei alten Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Pharmakokinetische Parameter bei Kindern wurden bislang nicht untersucht.

Bei schweren Leberfunktionsstörungen muss die Dosierung dem Grad der Funktionseinschränkung angepasst werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Patienten, die hämodialysiert werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

In zwei doppelblind, kontrolliert und randomisiert durchgeführte Phase-III-Studien wurden insgesamt 1129 stationäre Patienten eingeschlossen. Behandelt wurden Patienten mit tiefen Weichgewebeinfektionen, infizierten Geschwüren mit Anzeichen einer akuten Infektion, größeren Abszessen, infizierten Brandwunden, infizierten Menschen- oder Tierbissen sowie oberflächlichen Infektionen oder Abszessen bei hohem Infektionsrisiko mit Anaerobiern oder gramnegativen Erregern. Die Infektionen reichten meist bis in tiefere Gewebeschichten, erforderten eine chirurgische Intervention und/oder traten bei Grunderkrankungen wie Diabetes mellitus, vaskulärer Erkrankung oder peripherer Neuropathie auf.

In diesen zwischen August 2001 und Februar 2004 durchgeführten Studien wurden in über 200 Zentren Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tigecyclin mit Vancomycin plus Aztreonam verglichen. Die Patienten erhielten für maximal 14 Tage entweder

• Tigecyclin, initial 100 mg i. v., dann alle 12 Stunden 50 mg Tigecyclin (n = 422), oder
• Vancomycin 1 g i. v., gefolgt von 2 g Aztreonam alle 12 Stunden (n = 411).

Sie wurden durchschnittlich 8 Tage lang behandelt. Der Behandlungserfolg wurde 14 bis 90 Tage nach der letzten Infusion ermittelt.

Primärer Endpunkt war klinisches Ansprechen bei den Patienten, definiert als Heilung ohne den Einsatz zusätzlicher Antibiotika. Diesen erreichten in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar viele Patienten (Tab. 3). Die Therapie mit Tigecyclin war der Standardtherapie nicht unterlegen. Die Nichtunterlegenheit wurde auch in den sekundären Endpunkten gezeigt (z. B. vergleichbare Wirksamkeit bei mono- und polymikrobiellen Infektionen).

Die meist leichten bis mäßig schweren Nebenwirkungen – insbesondere auch gastrointestinale Nebenwirkungen – traten in der Tigecyclin-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Vancomycin-Aztreonam-Gruppe (insgesamt: 67,7 vs. 61,1 %, p = 0,024; gastrointestinal: 45,6 vs. 20,5 %, p < 0,001). Studienabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen gleich häufig (3,5 vs. 5,3 %, p= 0,188).

Bei Patienten mit komplizierten intraabdominalen Infektionen wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tigecyclin mit der von Imipenem/Cilastatin verglichen. In zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblind durchgeführten Phase-III-Studien wurden über 1 200 Patienten mit intraabdominalen Abszessen (auch Leber und Milz), komplizierter Appendizitis, perforierter komplizierter Divertikulitis, komplizierter Cholezystitis, perforiertem Ulcus duodeni und ventriculi, komplizierter Peritonitis oder Darmperforation aufgenommen. In die Studien waren aus ethischen Gründen allerdings keine Patienten mit schweren Peritonitiden eingeschlossen. Die Patienten erhielten entweder

• Tigecyclin, initial 100 mg i. v., dann alle 12 Stunden 50 mg i. v., oder
• Imipenem/Cilastatin alle 6 Stunden in einer Dosis zwischen 200/200 mg und 500/500 mg je nach Körpergewicht und Creatinin-Clearance.

Die Studienmedikation wurde im Durchschnitt knapp 8 Tage lang verabreicht. Der Behandlungserfolg wurde 12 bis 42 Tage nach der letzten Infusion ermittelt.

Sowohl bei den klinisch als auch bei den mikrobiologisch beurteilbaren Patienten war die Wirksamkeit der Behandlung mit Tigecyclin der von Imipenem/Cilastatin vergleichbar (Test auf Nichtunterlegenheit von Tigecyclin: p < 0,0001) (Tab. 4).
Die vergleichbar gute Wirkung von Tigecyclin wurde bei allen untersuchten Infektionen beobachtet.

In den Phase-III-Studien wurden insgesamt 1 415 Patienten mit Tigecyclin und 1 382 Patienten mit Vergleichs-Antibiotika behandelt. Bei 5 % der Tigecyclin-Patienten und bei 4,7 % der Patienten mit der Vergleichsmedikation wurde die Therapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

Häufigste unerwünschte Wirkungen der Tigecyclin-Behandlung waren Übelkeit und Erbrechen (Tab. 5). Diese Nebenwirkungen wurden vor allem an den ersten beiden Tagen der Therapie beobachtet. Die Mehrzahl der Fälle wurde als leicht oder mäßig schwer beurteilt. Frauen und jüngere Menschen waren häufiger als Männer und ältere Personen betroffen. Übelkeit und Erbrechen können deutlich dosisabhängig sein. Dies ist auch der Grund, warum die Substanz trotz langer Halbwertszeit zweimal täglich in dann niedrigerer Dosierung verabreicht wird. Aus pharmakokinetischen Gründen wäre eine einmal tägliche Gabe von 100 mg auch möglich.

Tigecyclin wird nicht über das Cytochrom-P450-Enzymsystem der Leber verstoffwechselt, deshalb kommt es auch nicht zu Arzneimittelwechselwirkungen bei der oxidativen Metabolisierung. Nach Untersuchungen an Probanden sind auch bei der gleichzeitigen Gabe von Tigecyclin mit Digoxin oder mit Warfarin keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten. Bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen.

Tigecyclin ist zur Zeit das einzige Antibiotikum, das gegen MRSA, VRE und ESBL-bildende Enterobakterien aktiv ist. Damit stellt diese Substanz eine wertvolle Ergänzung der gegenwärtigen antiinfektiven Therapiemöglichkeiten bei komplizierten, zumeist nosokomialen Infektionen in der Intensivmedizin, der Hämatologie oder der Urologie dar. Sowohl für die empirische Anfangstherapie bei entsprechenden lokalen Resistenzproblemen oder Risikofaktoren des individuellen Patienten, aber auch für die gezielte Therapie auf der Basis von mikrobiologischen Resistenzbestimmungen erscheint die Substanz gut geeignet.

Eine Tagesdosis von zweimal 50 mg kostet 98 Euro, was nicht billig ist, aber im Kontext mit den Kosten eines intensivmedizinischen Behandlungstags bewertet werden muss. Eine ebenfalls relativ neue Konkurrenzsubstanz mit deutlich schmalerem antimikrobiellen Spektrum, das Linezolid (Zyvoxid®), verursacht höhere Tagestherapiekosten.

Tigecyclin ist ein neues Glycylcyclin-Antibiotikum mit einem breitem antibakteriellen Spektrum, insbesondere die Aktivität gegen MRSA, VRE und ESBL-bildende Enterobakterien ist zu betonen. Eine Wirkungslücke besteht gegen Pseudomonas aeruginosa. Erworbene Resistenzen können beispielsweise bei Proteus spp., Providencia spp. und Stenotrophomonas maltophilia auftreten.

Die Sustanz ist bisher zugelassen für die Therapie von komplizierten intraabdominalen Infektionen und von komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen. Die pharmakokinetischen Daten zeigen eine lange Halbwertszeit von über 40 Stunden, ein hohes Verteilungsvolumen von 7 bis 9 l/kg und eine vorwiegende Elimination über die Leber bei geringer Metabolisierungsrate. Die tägliche Dosis liegt bei zweimal 50 mg und nur bei schweren Leberfunktionsstörungen ist eine Dosisreduzierung erforderlich. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren Übelkeit und Erbrechen, die jedoch nur selten ( 5 %) zum Therapieabbruch führten.

Auf der Basis der bisherigen Daten und der nicht ganz niedrigen Tagestherapiekosten sollte dieses neue, innovative Antibiotikum möglichst gezielt bei Patienten mit Risikofaktoren für die genannten resistenten Erreger und auf der Basis von Resistenzergebnissen bei schweren nosokomialen Infektionen eingesetzt werden.

Tigecycline is a first-in-class glycylcycline antibiotic. The derivative of the tetracyline family was designed to overcome common bacterial tetracycline resistance mechanisms. Tigecycline has a broad in vitro activity against gram-positive and -negative bacteria, including multi resistant bacteria (i. e. MRSA, VRE, ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella spp.).

In this article pharmacodynamics, pharmakokinetics and clinical data are summarized.

Keywords: Tigecycline, pharmacodynamics, pharmakokinetics, difficult-to-treat infections

1. Tygacil prescribing information. www.wyeth.com

2. Rodvold KA, Gotfried MH, Cwik M, Korth-Bradley JM, et al. Tigecycline concentrations in lung tissue, cerebrospinal fluid, and bile of human subjects. 45. ICAAC, Washington DC, 16. bis 19. Dezember 2005.

3. Johnson B, Bouchillon S, Stevens T, Johnshon J, et al. Tigecycline antibacterial activity in current (2004-5) U.S. pathogen population. 45. ICAAC, Washington DC, 16. bis 19. Dezember 2005.

4. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N, Rose G, et al. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis 2005;41:S341-53.

5. Babinchak T, Ellis-Grosse EJ, Dartois N, Rose GM. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicates intraabdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005;41:S354-66.

6. Schell S. Mallick R, Yu H, Sun S. Predictors of length of intravenous antibiotic treatment and hospitalization in patients with complicated intraabdominal infections: findings from pooled clinical studies comparing tigecycline and imipenem/cilastatin. 45. ICAAC, Washington DC, 16. bis 19. Dezember 2005.

Prof. Dr. med. Hartmut Lode, RCMS, Hohenzollerndamm 2, 10717 Berlin,
E-Mail: haloheck@zedat.fu-berlin.de
Dr. Susanne Heinzl, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart, E-Mail: sheinzl@wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de

Abb. 1. Tigecyclin: Das Minocyclin-Analogon ist gegenüber vielen grampositiven und gramnegativen Erregern aktiv. Die Wirksamkeit wird durch bakterielle Resistenzmechanismen meist nicht beeinträchtigt; hierfür scheint sterische Hinderung durch raumfordernde Substitution in Position 9 des viergliedrigen Ringsystems verantwortlich zu sein.