Posaconazol – neues Antimykotikum aus der Klasse der Azole

Posaconazol (Noxafil®) ist ein im Oktober 2005 in Deutschland zugelassenes, neues Triazol der zweiten Generation. Es zeichnet sich durch ein breites Wirkungsspektrum aus, das neben Candida und Aspergillus eine Vielzahl von selteneren Pilzen umfasst. Im Folgenden werden mikrobiologische und pharmakologische Eigenschaften erörtert. Darüber hinaus werden die rasch wachsenden klinischen Erkenntnisse diskutiert. Posaconazol ist bisher ausschließlich als orale Suspension erhältlich.

Die Substanzgruppe der Triazole ist durch den gemeinsamen Wirkungsmechanismus charakterisiert. Alle Azole blockieren die Synthese von Ergosterol in der Membran von Pilzzellen, indem sie das Enzym 14α-Demethylase (CYP51 oder Erg11p) hemmen [1]. Die Struktur von Posaconazol ist der von Itraconazol sehr ähnlich. Durch die längere Seitenkette von Posaconazol kann vermutlich die höhere Bindungsaffinität an CYP51 im Vergleich zu Fluconazol oder Voriconazol erklärt werden (Abb. 1)
[2]. Posaconazol ist kein Substrat für die FLU1- und MDR1-kodierten Effluxpumpen, jedoch für die von CDR1 und CDR2 [2].

Die hier zitierten In-vitro-Untersuchungen basieren auf den Methoden, die durch das National Committee for Clinical Laboratory Standards (jetzt: Clinical Laboratory Standards Institute) definiert wurden. Posaconazol zeigte hierbei Aktivität gegenüber Candida spp., eingeschlossen solche, die gegen Fluconazol und/oder Itraconazol resistent waren [3]. Es wurde ferner In-vitro-Aktivität gegenüber Aspergillus spp., Zygomyceten, Cryptococcus neoformans, Coccidiodes spp., Histoplasmose, Fusarium spp. und Trichosporon spp. gezeigt [3–6]. Unterhalb einer minimalen Hemmkonzentration (MHK) von 1µg/ml inhibierte Posaconazol das Wachstum von 98 % der untersuchten Aspergillus-Isolate, alle Cryptococcus-neoformans- und Saccharomyces-cerevisiae- und nahezu alle Candida-Isolate. Candida glabrata und Candida pelliculosa wurden bei einer Konzentration von 1 µg/ml zu 80 % bzw. 44 % inhibiert [3, 6, 7]. Multiple Mutationen des erg11-Gens sind notwendig, um die Empfindlichkeit von Candida albicans gegenüber Posaconazol zu reduzieren [8]. Candida-Isolate mit reduzierter Sensitivität gegenüber Fluconazol, Itraconazol oder Voriconazol wiesen gegenüber Posaconazol in vitro weiterhin Aktivität auf [9].

Posaconazol wurde in klinischen Studien überwiegend als orale Suspension eingesetzt, da die Tablette eine deutlich schlechtere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Suspension aufwies. In der Regel wurden 800 mg Suspension täglich verabreicht. Die Resorption von Posaconazol unterliegt einem Sättigungsmechanismus. Einzeldosierungen über 800 mg führten zu keinem weiteren Konzentrationsanstieg im Plasma [10]. Wird die Tagesdosis aufgeteilt, so erreicht man eine höhere Exposition [11]. Wird Posaconazol zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, so erhöht sich die Exposition weiter [12, 13]. Posaconazol zeichnet sich durch ein großes Verteilungsvolumen aus und verfügt über eine hohe Eiweißbindung [14]. Eine intravenöse Formulierung befindet sich in Phase II der klinischen Entwicklung. Neben Verträglichkeit und Effektivität werden erstmals unterschiedliche Dosierungen dieser Darreichungsform im Patienten untersucht.

Posaconazol wird hauptsächlich durch das UDP-Glucuronosyltransferase-(UGT-)System metabolisiert. Die entstehenden Glucuronidkonjugate sind antimykotisch inaktiv. Eliminiert wird Posaconazol überwiegend fäkal. Geringere Mengen sind im Urin nachweisbar [14].

Die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol sind von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit unabhängig. In Studien haben sich bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede gezeigt [15]. Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Posaconazol ist kein Substrat, aber ein Inhibitor des Cytochrom-P450-Systems, betroffen ist hiervon das Isoenzym CYP3A4 [16]. Andere Isoenzyme werden durch Posaconazol nicht inhibiert. Klinische Studien haben aber gezeigt, dass bei gemeinsamer Gabe von Posaconazol mit Tacrolimus und Ciclosporin eine regelmäßige Konzentrationsmessung dieser Substanzen erfolgen muss. Ciclosporin muss dann in der Regel bis zu einem Drittel niedriger dosiert werden. Weitere Interaktionen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Über die Verträglichkeit von Posaconazol liegen wenige Publikationen vor, aber in verschiedenen offenen Phase-III-Studien zeigte Posaconazol ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil. Posaconazol-bedingte Nebenwirkungen wurden in einer Studie bei 9 % aller Patienten angegeben. Hauptsächlich handelte es sich um Übelkeit und Erbrechen. Bei 3 % der Patienten traten Leberwert-Erhöhungen auf [17]. Elektrokardiographische Untersuchungen im Rahmen zweier randomisierter Studien ließen keine signifikanten QTc-Verlängerungen erkennen. Das Nebenwirkungsprofil entsprach in Art und Häufigkeit dem von Fluconazol [17, 18]. In einer Analyse der gepoolten Daten von Phase-II- und -III-Studien wurde gezeigt, dass das Risiko für Nebenwirkungen bei der Therapie mit Posaconazol über 6 Monate oder länger verglichen mit der Behandlung über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nicht erhöht war [28]. Zur Verträglichkeit von Posaconazol werden neben der Vollpublikation der genannten Arbeiten weitere Daten erwartet.

Die Aktivität der oralen Suspension bei Patienten mit nachgewiesener und wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion wurde in einer großen offen multizentrischen Phase-III-Studie untersucht. In dieser Studie wurden 330 Patienten mit Posaconazol bis zu 12 Monate therapiert [19]. Die Mehrzahl dieser Patienten (86 %) hatte eine refraktäre Erkrankung, hauptsächlich gegen Amphotericin B, teils gegen Itraconazol. Bei Patienten mit invasiver Aspergillose erreichte Posaconazol eine Ansprechrate von 42 %. Gegenüber der externen Kontrollgruppe lag eine signifikant bessere Ansprechrate vor. Neben der invasiven Aspergillose wurden invasive Mykosen durch Fusarien und Zygomyceten ebenfalls erfolgreich behandelt [20–22]. Für die Letztgenannten lagen die Ansprechraten bei 60 %. Posaconazol ist die erste oral verfügbare Substanz mit Wirksamkeit gegen Zygomyceten und stellt für diese Patientengruppe einen besonderen Fortschritt dar. In weiteren Studien wurden Therapieerfolge gegenüber der Chromoblastomykose und dem Myzetom [23], der Kokzidioidomykose und der Histoplasmose erzielt [24].

Ferner wurden mehrere Studien zur Wirksamkeit bei Candida-Infektionen durchgeführt. Bei der oralen Candidiasis wurde im randomisierten Vergleich mit dem Standardtherapeutikum Fluconazol eine gleich gute klinische Wirksamkeit erzielt. Das Nebenwirkungsprofil war ebenfalls vergleichbar [25]. Ein Einsatz von Posaconazol bei oberflächlichen Candida-Infektionen ist jedoch eher bei therapierefraktären Erkrankungen sinnvoll. Eine entsprechende Studie mit Patienten mit Fluconazol- und/oder Itraconazol-refraktären Erkrankungen wurde als Kongressbeitrag vorgestellt [26]. Die Ansprechrate lag bei Isolaten, die gegenüber beiden Azolen resistent waren, bei 73 %, so dass dem Kliniker eine zusätzliche Option in der Zweit- und Drittlinientherapie zur Verfügung stehen könnte.

Ein dem Kliniker vertrautes Problem ist die im Rahmen einer nicht ausreichend therapierbaren HIV-Infektion erforderliche Langzeittherapie. Auch dieses therapeutische Feld ist in einer Studie berücksichtigt worden, deren Ergebnisse jedoch noch nicht vorliegen.

Klinische Aktivität hat sich ferner in zwei Studien zur antimykotischen Prophylaxe gezeigt. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom konnte die Gesamtsterblichkeit gegenüber einer Fluconazol- oder Itraconazol-Prophylaxe reduziert werden [27]. Nach allogener Stammzelltransplantation verhinderte Posaconazol effektiver als Fluconazol invasive Mykosen [17].

Posaconazol erhielt im Oktober 2005 die Zulassung in Europa. Das Zulassungsprofil beinhaltet die Therapie von invasiven Aspergillosen, Fusariosen, Chromoblastomykose/Myzetom und Kokzidioidomykose bei Erwachsenen mit refraktärer Erkrankung oder Intoleranz zur antimykotischen Standard-Therapie. Die empfohlenen Dosierungen sind 2-mal 400 mg oder, falls der Patient nicht ausreichend essen kann, 4-mal 200 mg täglich.

Eine Erweiterung des Zulassungsprofils wird erwartet: Im September 2006 erhielt Posaconazol eine positive Empfehlung für die Erstlinientherapie von oropharyngealen Candida-Infektionen bei schwer kranken oder immunkompromittierten Patienten, bei denen eine topische Behandlung wenig Erfolg versprechend ist. Weiterhin wurde eine positive Empfehlung für die antimykotische Prophylaxe bei schwer immungeschwächten Patienten ausgesprochen (Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom, die eine intensive Chemotherapie erhalten, und Patienten nach hämatologischer Stammzelltransplantation, die aufgrund einer Graft-versus-Host-Reaktion unter Immunsuppression stehen).

Bei Patienten, die oral therapiert werden können, bietet Posaconazol eine weitere Option in den genannten Zweitlinien-Indikationen. Hier ersetzt es vor allem die Polyene in ihren unterschiedlichen intravenösen Formulierungen.

Posaconazole (Noxafil®) is a triazole marketed in Germany since October 2005. It inhibits ergosterol synthesis leading to a broad spectrum of activity including aspergillus, candida and a number of rare fungi. Posaconazole is available as oral suspension and is indicated as a second line treatment for aspergillosis, fusariosis, chromoblastomycosis/mycetoma and coccidioidomycosis in adults. Posaconazole is an option urgently needed for patients able to swallow, but being treated intravenously due to the narrow spectrum of activity of oral antifungals or for toxicity reasons. In these cases posaconazole is likely to replace the various parenteral polyene formulations. Long term treatment has successfully been conducted reflecting the low toxicity profile. Recently completed clinical trials may lead to other indications such as treatment of zygomycoses and antifungal prophylaxis in patients at risk with underlying haematological diseases.

Keywords: Posaconazole, antifungal, azole, aspergillosis, zygomycosis

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Priv.-Doz. Dr. med. Oliver A. Cornely, Jörg-Janne Vehreschild, Klinikum der Universität zu Köln, Klinik I für Innere Medizin, Klinisches Studienzentrum Infektiologie II, Kerpener Straße 62, 50937 Köln, E-Mail: Oliver.cornely@uni-koeln.de
Dr. med. Andrew J. Ullmann, Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität, III. Medizinische Klinik, Langenbeckstraße 1, 55101 Mainz

Abb. 1. Strukturformel des Triazols Posaconazol: Hervorgehoben sind die strukturellen Unterschiede zu Itraconazol