Therapie der chronisch-myeloischen Leukämie (CML)

Bezeichnung/INN,
Handelsname,
Hersteller

Stoffgruppe,
Indikation

Wirkungsmechanismus

Pharmakokinetik

Neben-
wirkungen

Studien

Besonderheiten, Kurzbewertung

Nilotinib (AMN107), Tasigna®
Novartis,
[1–3]

Tyrosinkinase-Hemmer, Hemmer des Fusionsproteins BCR-ABL (auch mutierter Varianten des Proteins: bei 32 der 33 häufigsten Mutationen, die zu einer Imatinib-Resistenz führen [In-vitro-Daten]), aber auch der Tyrosinkinase c-KIT und der des PDGF-Rezeptors (PDGF = platelet derived growth factor);
Therapie von Patienten mit CML (Philadelphia-Chromosom-positiv), die Imatinib nicht vertrugen oder Resistenzen entwickelten; weiterhin Therapie von Patienten mit rezidivierter, nicht therapierbarer akut-myeloischer Leukämie (AML), systemischer Mastozytose, chronisch-eosinophiler Leukämie oder gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)

Hemmung der Tyrosinkinase des Fusionsproteins BCR-ABL durch Bindung an die ATP-Bindungsstelle, Unterbrechung der Signaltransduktion und u. a. Apoptose-Induktion (BCR-ABL ist ein Fusionsprotein mit gesteigerter Tyrosinkinase-Aktivität; es entsteht aufgrund chromosomaler Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 [= Formierung des so genannten Philadelphia-Chromosoms]);
Mehr als 95 % der Patienten mit CML sind Philadelphia-Chromosom-positiv, durch die Expression des Fusionsproteins kommt es zu gesteigerter Zellproliferation und reduzierter Apoptose

Orale Gabe

Erhöhte Leberwerte, QTc-Intervall-Verlängerung

Phase-I abgeschlossen;
Phase-II läuft (Patienten mit CML in chronischer, akzelerierter Phase oder Blasten-Krise, die Imatinib nicht vertrugen oder Resistenzen entwickelten);
Phase-I läuft (GIST);
Fast-Track-Status der FDA; Orphan-Drug-Status der FDA und EMEA;
Antrag auf Zulassung möglicherweise Ende 2006;
Expanded-Open-Access-Programm weltweit gestartet

Diese zweite Generation der Tyrosinkinase-Hemmer stellt eine wirksame Behandlungsalternative für Patienten dar, denen bislang keine wirksame Therapie mehr angeboten werden konnte;
Möglicherweise ist bereits ein Einsatz zu einem früheren Zeitpunkt sinnvoll oder aber die Kombination mit anderen Tyrosinkinase-Hemmern, um Resistenzen vorzubeugen bzw. diese zu reduzieren

Dasatinib (BMS-354825),
Sprycel®
Bristol-Myers Squibb,
[3–5]

Tyrosinkinase-Hemmer, Hemmer des Fusionsproteins BCR-ABL (auch mutierter Varianten des Proteins), aber auch u. a. der Tyrosinkinasen der Src-Familie, der Tyrosinkinase c-KIT sowie der Tyrosinkinase des PDGF-Rezeptors beta;
Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit CML (Philadelphia-Chromosom-positiv), die Imatinib nicht vertrugen oder Resistenzen entwickelten: Patienten in chronischer und akzelerierter Phase oder Blastenkrise; weiterhin Therapie von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akut-lymphatischer Leukämie (ALL)

Hemmung der Tyrosinkinase verhindert Vermehrung der Leukämie-Zellen im Knochenmark (siehe oben), Normalisierung des Blutbilds

Orale Gabe (2 x tägl.);
dosisabhängige Pharmakokinetik;
Cmax nach 0,5–6 h (tmax),
t1/2 3–5 h,
Verteilungsvolumen 2 505 l,
Plasmaproteinbindung 96 %/aktive Metaboliten 93 %;
Elimination überwiegend über Fäzes

Flüssigkeitsretention (z. B. Pleuraerguss), gastrointestinale Nebenwirkungen (Diarrhö, Erbrechen), Blutungen, Myelosuppression, Risiko für QTc-Verlängerung

Phase-I abgeschlossen;
Phase-II läuft, erste Daten liegen vor (Beobachtung über mindestens 6 Monate nach Therapiebeginn): primärer Endpunkt ist zytogenetisches Ansprechen (chronische Phase), hämatologisches Ansprechen (akzelerierte Phase);

Zulassung in den USA bereits erfolgt (Juni 2006)

Wirksame Behandlungsoption bei Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Resistenz gegenüber Imatinib;
Bislang konnte zytogenetisches und hämatologisches Ansprechen bei Patienten mit CML in allen Phasen gezeigt werden, Gleiches gilt für Patienten mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL