Diabetische Ketoazidose und nicht-ketoazidotisches hyperosmolares diabetisches Koma


Therapiemöglichkeiten

Johannes Hensen, Theodoros Thomas und Jens Müller-Ziehm, Hannover

Die aktuelle Therapie des ketoazidotischen und des hyperosmolaren Coma diabeticum, insbesondere die bei der Erstbehandlung und auf der Intensivstation durchzuführenden Maßnahmen (z. B. Volumen-, Insulintherapie, Kaliumsalz-Ersatz), werden in dieser Arbeit zusammengefasst. Die Grundlagen heutiger Konzepte der niedrig sowie der sehr niedrig dosierten Insulintherapie zur Vermeidung eines Disäquilibriumsyndroms werden dargestellt. Ferner werden die Indikationen zur Hydrogencarbonat-Therapie sowie zur Phosphat- und Magnesiumsalz-Substitution kritisch diskutiert. Die Zusammenfassung berücksichtigt die aktuellen Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft. Mit den heute zur Verfügung stehenden Möglichkeiten kann durch eine optimale Behandlung des diabetischen Komas eine niedrige Letalität erreicht werden.
Arzneimitteltherapie 2006;24:432–43.

Tab. 1. Auslösende Situationen für hyperglykämische Entgleisungen

Manifestationskoma (25 %)

Fieberhafte Infekte (besonders gastrointestinale)

Therapie mit Glucocorticoiden oder Catecholaminen

Myokardinfarkt, kritische Ischämie bei PAVK

Thrombosen, Lungenembolien

Unterlassung der gesteigerten Insulintherapie in Zeiten erhöhten Insulinbedarfs

Irrtümliches oder iatrogenes Absetzen der Insulintherapie in Zeiten erhöhten Insulinbedarfs, z. B. postoperativ, bei hohen Konzentrationen kontrainsulinärer Hormone

Unterbrechung der intravenösen Insulinzufuhr, z. B. bei Insulinpumpentherapie

Mehrmaliges Erbrechen, verminderte Nahrungsaufnahme

Bei schon beginnender Azidose durch intensive körperliche Betätigung

Hyperthyreose

Münchhausen-Syndrom

Das diabetische Koma war bis zur Einführung der Substitutionstherapie mit dem Hormon Insulin in den zwanziger Jahren des letzten Jahrhunderts die unweigerliche Todesursache für alle Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und für viele Typ-2-Diabetiker. In den ersten Jahrzehnten war die (alleinige) Hochdosis-Insulintherapie weit verbreitet. Heute ist die Therapie differenzierter: Man setzt niedrige Insulindosen ein und vermeidet ein Disäquilibrium durch langsamen, limitierten und kontrollierten Ausgleich von Elektrolyten und Flüssigkeit.

Die erste Empfehlung für die differenzierte Anwendung kleiner Insulindosen stammt von G. Katsch [20]. Die Empfehlung zur Niedrigdosis-Insulintherapie hat sich heute generell durchgesetzt [27]. Einhergehend mit dieser Entwicklung und mit der zunehmenden Erkennung und Vermeidung von Therapiefehlern hat sich eine weiter zunehmende Abnahme der Letalität ergeben.

Die Inzidenz des Coma diabeticum kann als Gradmesser der Qualität der Früherkennung und Therapie des Diabetes mellitus in einem Land angesehen werden. Jährlich erfolgt bei etwa 5 bis 12,5 pro 1 000 Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) eine Krankenhausaufnahme aufgrund eines Coma diabeticum. In einer Übersicht über 100 Kinderkrankenhäuser in Deutschland kamen im Mittel 19 % der Patienten mit Erstmanifestation von Diabetes mellitus Typ 1 mit einer diabetischen Ketoazidose zur Aufnahme [21]. Über das Manifestationskoma hinausgehend sind die auslösenden Situationen vielfältig und in Tabelle 1 zusammengefasst.

Pathophysiologie

Ein diabetisches Koma kann sowohl bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 als auch bei Typ-2-Diabetikern auftreten. Es geht aufgrund der hohen Glucosekonzentration im Serum stets mit einer Hyperosmolarität des Serums einher. Beim unbehandelten Diabetes mellitus Typ 1, bei dem ein absoluter Insulinmangel vorliegt, ist die Hyperglykämie von einer diabetischen Ketoazidose begleitet, man spricht deswegen vom ketoazidotischen Koma. Das Ausmaß der Hyperglykämie bei diabetischer Ketoazidose ist überwiegend durch die hepatische Glucoseproduktion (etwa zwei Drittel) bestimmt, die periphere Insulinresistenz ist an der Hyperglykämie nur zu einem geringeren Teil beteiligt [25]. Bei diabetischem Koma sind die Konzentrationen der insulinantagonistischen Hormone im Plasma, wie Catecholamine, Glucagon, Cortisol und Wachstumshormon, meist stark erhöht.

Der vollständige Wegfall der Insulinwirkung bei Diabetes mellitus Typ 1 sowie die Wirkung lipolytischer Hormone führen zu einem Anstieg der unveresterten Fettsäuren aus dem Fettgewebe und damit zur hepatischen Ketogenese. Auch kann der Proteinabbau in der Leber über einen Anstieg der Triglyceride weiter zur Ketogenese beitragen. Der Anstieg von Beta-Hydroxybutyrat und Acetacetat bewirken Azidose und damit Hyperventilation, Hyperkaliämie und Hypotension. Patienten mit Insulinmangel aufgrund einer Pankreatektomie sind zwar potenziell Hypoglykämie-gefährdeter aber, vermutlich wegen des Glucagonmangels, auch Ketose-resistenter als Typ-1-Diabetiker.

Das Ausmaß der Hyperosmolarität ist beim hyperosmolaren nicht-ketotischen Koma, das bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auftritt, meist wesentlich größer als bei Typ-1-Diabetikern. Da in diesem Fall nur ein relativer Insulinmangel besteht, reichen meist geringe Insulinmengen aus, um die Ketogenese zu verhindern. Gelegentlich können jedoch auch diese Patienten eine Ketoazidose entwickeln, wenn die Insulinresistenz sehr ausgeprägt und die Beta-Zellfunktion im Rahmen der hyperglykämischen Dekompensation weitestgehend erschöpft ist.

Symptomatik

Von einem diabetischen Koma wird in der klinischen Praxis gesprochen, auch wenn der Patient nach neurologischer Definition noch nicht komatös ist. Nur etwa 10 % der Patienten mit diabetischem Koma sind tatsächlich bewusstlos, andere haben graduelle Bewusstseinseinschränkungen [16]. Die Ursachen der Bewusstseinsstörungen sind in der zerebralen Dysfunktion im Rahmen der schweren hypertonen Dehydratation zu sehen. Der Übergang von einer hyperglykämischen Entgleisung mit schwerer Ketoazidose in ein Coma diabeticum ist im Wesentlichen abhängig vom Ausmaß des Anstiegs der Serum-Osmolarität. Die Bewusstseinslage korreliert mit der Plasmaosmolarität und weniger gut mit dem Ausmaß der laborchemischen Veränderungen, wie der Erhöhung der Blutglucose, der Ketonkörper-Konzentration, dem pH-Wert oder den Natriumionen-Serumkonzentrationen [4].

Primäre Symptome einer hyperglykämischen ketoazidotischen Entgleisung sind

  • Polyurie
  • Durst
  • Gewichtsabnahme

Ferner klagen die Patienten häufig über Schwäche, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Inappetenz, Übelkeit oder Erbrechen. Typische klinische Zeichen einer Ketoazidose sind der azetonische Foetor ex ore und die große Kußmaul-Atmung. Die Exsikkose und Hypovolämie manifestieren sich klinisch als Oligo- bis Anurie (prärenales Nierenversagen) und Hypotension. Weitere klinische Zeichen der Dehydratation sind Tachykardie, trockene Zunge und Mundhöhle, abhebbare, stehende Hautfalten, Muskelkrämpfe und weiche Bulbi.

Ein besonderes Krankheitsbild ist die Pseudoperitonitis diabetica, die mit schmerzhaft gespannten Bauchdecken im Rahmen der diabetischen Ketoazidose, mit einer erhöhten Serum-alpha-Amylase sowie einer Leukozytose mit Linksverschiebung einhergeht. Die Darmgeräusche können aufgehoben sein. Es ist wichtig, dieses klinische Bild frühzeitig zu erkennen und von anderen Ursachen eines akuten Abdomens zu unterscheiden, da in diesem Fall eine Operation vermieden werden soll. Patienten mit diabetischer Ketoazidose können auch bei Vorliegen einer Infektion hypotherm sein.

Laborkriterien des Coma diabeticum

Die Laborkriterien des diabetischen Komas sind in Tabelle 2 zusammengefasst [11]: Glucosekonzentrationen von < 350 mg/dl treten bei etwa 15 % der Patienten mit diabetischer Ketoazidose auf. In diesen Fällen spricht man von einer „euglykämischen diabetischen Ketoazidose“. Voraussetzung für das Auftreten dieser Situation ist eine Störung der Glukoneogenese, wie beispielsweise bei Lebererkrankungen, Alkoholismus, prolongiertem Fasten oder wenn der insulinunabhängige Glucoseverbrauch hoch ist (z. B. in der Schwangerschaft). Bei Blutzuckerwerten <16mmol/l (240 mg/dl) und fehlender oder lediglich schwach ausgeprägter Blutketose ist eine diabetische Stoffwechselstörung als alleinige Ursache für ein Koma ausgeschlossen. In diesen Fällen muss nach einer anderen Koma-Ursache gesucht werden (z. B. intrazerebrale Blutung, Leberversagen, Intoxikation, Urämie, hypoglykämisches Koma).

Komplikationen

Letalität

Die Letalität steigt mit dem Alter und wird bei Patienten unter 50 Jahren bei niedrig dosierter Insulintherapie mit durchschnittlich etwa 2 bis 5 % angegeben, je nach Patientengruppe und Begleiterkrankung. Unter gesteuerter Rehydrierung und sehr niedrig dosierter Insulintherapie kann die Letalität in spezialisierten Zentren unter 1 % gesenkt werden [34]. Bei Kindern liegt sie ebenfalls meist deutlich unter 1 % [17, 37]. Die Sterblichkeit ist vor allem bei älteren Patienten deutlich höher, besonders wenn die diabetische Ketoazidose von einer schweren Erkrankung begleitet ist (z. B. akuter Pankreatitis, Myokardinfarkt, Sepsis) [8].

Bei nicht ketoazidotischem hyperosmolarem Koma liegt die Letalität auch bei Patienten unter 50 Jahren bereits bei etwa 20 %, bei Patienten über 50 Jahren entspricht sie in etwa der Letalität der komplizierten diabetischen Ketoazidose mit Begleiterkrankungen (bis 25 %; [8]). Der Grund dafür ist, dass die Patienten dieser Gruppe häufig multimorbide sind.

Komplikationen der Behandlung

Die Letalität der diabetischen Ketoazidose kann durch zahlreiche Komplikationen erhöht werden. Hierzu gehören thromboembolische Ereignisse, wie Myokardinfarkt, Hirninfarkt und Mesenterialinfarkt, kardiopulmonale Komplikationen, wie der kardiovaskuläre Schock und das „adult respiratory distress syndrome“ (ARDS, Schocklunge) sowie eine schwere Hyperthyreose. Bei Kindern und jungen Erwachsenen, seltener beim älteren Erwachsenen, spielt das Hirnödem eine wichtige Rolle [37]. Dies tritt meist 3 bis 13 Stunden nach Therapiebeginn auf und sollte prinzipiell vermeidbar sein.

In einer Studie bei Kindern und Jugendlichen wurden insgesamt 55 Todesfälle untersucht [31]: 36 dieser Patienten hatten eine begleitende Ketoazidose, von denen 20 Patienten an neurologischen, intrakraniellen Komplikationen verstarben, überwiegend an gesichertem Hirnödem. Eine weitere retrospektive Studie bei Kindern [17] suchte nach Risikofaktoren für die Entwicklung eines symptomatischen Hirnödems. Die Prävalenz des Hirnödems betrug hier 0,9 %, davon 42 % mit Tod oder permanenten neurologischen Ausfällen.

Zu den identifizierten Risikofaktoren gehörten die Erniedrigung des arteriellen pCO2 und die Höhe der Harnstoff-Konzentration im Serum zu Beginn der Behandlung. Pathogenetisch kann man beide Faktoren als Surrogatparameter einer zerebralen Hypoperfusion und Hypoxie ansehen. Hyperventilation und Hypokapnie begünstigen bei Kindern und Jugendlichen eine zerebrale Vasokonstriktion. Die Harnstoff-Erhöhung ist ein Indikator für extreme Dehydratation mit konsekutiv verminderter Hirnperfusion.

Als weiterer Risikofaktor für ein Hirnödem wurde die Hydrogencarbonat-Therapie identifiziert. Aus Tierversuchen ergeben sich Hinweise, dass Hydrogencarbonat eine ZNS-Hypoxie bewirkt [7]. Auch kann Hydrogencarbonat bei Korrektur der extrazellulären Azidose über eine Aktivierung des Na+/H+-Transports einen Natriumionen-Einstrom mit Zellschwellung auslösen. Schließlich wurde gezeigt, dass Hydrogencarbonat kurzfristig sogar die Ketogenese steigert.

Elektrolyt- und Wasserverluste

Die diabetische Ketoazidose geht mit erheblichen Wasser- und Elektrolytverlusten einher. Der Flüssigkeitsverlust kann bis zu 15 % des Körpergewichts betragen und ist von Blutdruckabfall begleitet. Der Gesamtelektrolytverlust wird grob mit 500 mmol Natriumionen, 500 mmol Kaliumionen und 100 mmol Phosphat [12] angegeben (Tab. 3). Der Gesamtverlust an Elektrolyten spiegelt sich dabei nicht in den gemessenen Serumspiegeln von Kalium- und Natriumionen wider.

In den angelsächsischen Ländern spielt bei der Diagnostik und Therapie des Coma diabeticum die Berechnung der Anionenlücke (AL) eine große Rolle (AL = [Na+]–[Cl–]–[HCO3–] [mmol/l]). Die normale Anionenlücke liegt bei etwa 8 bis 16 (z. B. 15 = 140−100−25). Bei der diabetischen Ketoazidose ist die Anionenlücke vergrößert, was auf die Anwesenheit weiterer Anionen (in diesem Fall Ketonkörper) hinweist [28].

Natriumionen-Serumkonzentration

Der Natriumionen-Verlust ist bei diabetischer Ketoazidose erheblich. Die Plasmaspiegel von Natriumionen können dabei variabel sein, sind aber meist erniedrigt. Sehr niedrige Natriumionen-Spiegel können nach Erbrechen auftreten. Mehrere Faktoren und Mechanismen spielen bei der Regulation der Natriumionen-Konzentration bei diabetischer Ketoazidose eine Rolle:

Antidiuretisches Hormon: Die zwei wichtigsten Stimuli für die Ausschüttung des antidiuretischen Hormons (ADH) sind die Hypovolämie (durch nicht-osmotische volumen- bzw. barorezeptorvermittelte Stimuli) und die Hyperosmolarität (durch osmotische Stimuli). Beide sind bei diabetischer Ketoazidose vorhanden, was zu einer starken Stimulation der ADH-Ausschüttung führt. Vor allem die Hypertonizität durch Glucose ist bei Insulinmangel in der Lage, ein „Schrumpfen“ der osmosensitiven Neuronen und damit eine osmotisch bedingte ADH-Stimulation auszulösen [13]. ADH verhindert die Ausscheidung freien Wassers und begünstigt die Entwicklung einer Hyponatriämie.

Wasseraufnahme: Solange die Flüssigkeitsverluste weitgehend ausgeglichen werden können, begünstigt die Wasseraufnahme die Entwicklung erniedrigter Natriumionen-Konzentrationen im Plasma. Wenn eine Flüssigkeitsaufnahme nicht mehr möglich ist, kann sich aus der Hyponatriämie eine Hypernatriämie entwickeln, die eine schwerste hypertone Dehydratation mit schlechter Prognose anzeigt.

Intra- und extrazellulärer Flüssigkeitsshift: Ein Glucoseanstieg von 500 mg/d bewegt rein rechnerisch etwa 1 l Wasser von intrazellulär nach extrazellulär, sodass sich allein daraus pro 100 mg/dl Glucoseanstieg ein Abfall des Plasmanatriums um 1,7 mmol/l errechnet.

Osmotische Diurese: Die osmotische Diurese bewirkt einen Verlust von Elektrolyten, vor allem von Natrium- und Kaliumionen, sowie von freiem Wasser. Tendenziell ergibt sich hieraus ein Anstieg von Natriumionen und Osmolarität im Plasma, wenn nicht gleichzeitig die Flüssigkeitsaufnahme gesteigert wird.

Natriumionen-Serumkonzentration bei der Therapie

Die Behandlung eines hyperglykämischen Patienten mit Insulin senkt die Osmolarität im Plasma, und Wasser strömt nach intrazellulär. Dies führt auf der einen Seite zur Zellschwellung, auf der anderen Seite zu einer Zunahme der Natriumionen-Konzentration im Plasma [9]. Aus diesem Grund entwickeln Patienten mit einer normalen initialen Natriumionen-Konzentration im Plasma nicht selten bei der üblichen Therapie mit Insulin und isotoner Kochsalz-Lösung eine Hypernatriämie. Das Ausmaß der eventuell zu erwartenden Hypernatriämie kann durch Berechnung (siehe Kasten 1) der korrigierten Natriumionen-Konzentration abgeschätzt werden. Diese gibt einen Anhalt für die Natriumionen-Konzentration, die nach Therapie mit Insulin auftreten würde [18].

Diagnostik

Folgende Basisdiagnostik ist in der Regel während der ersten 24 Stunden erforderlich: z. B.

  • Anamnese,
  • Fremdanamnese,
  • körperliche Untersuchung,
  • komplettes Labor einschließlich TSH,
  • Sepsisparameter,
  • Blutgase,
  • Urinstatus,
  • bei Infektzeichen Blut- und Urinkulturen,
  • EKG,
  • Oberbauchsonogramm,
  • Röntgenaufnahme des Thorax,
  • gegebenenfalls Echokardiographie.

Gerade zu Beginn der Therapie der diabetischen Ketoazidose ist eine engmaschige Kontrolle von kapillärem Blutzucker, Kaliumionen sowie der Blutgasanalyse erforderlich. Der Blutzucker soll initial stündlich oder bei Bedarf noch häufiger gemessen werden, um eine möglichst graduelle Abnahme zu erreichen.

Kennt man den individuellen Insulinbedarf des Patienten und befindet sich der Patient nicht mehr in der Gefahrenzone, so kann wieder in etwas größeren Abständen kontrolliert werden. Solange ein Insulinperfusor läuft, ist jedoch weiter eine stündliche Kontrolle des Blutzuckerwerts zu empfehlen. Wenn zwei vorhergehende Blutzuckerwerte stabil im Zielbereich liegen, kann 2-stündlich gemessen werden.

Serumkonzentrationen von Kaliumionen, Natriumionen, venöse Blutgasanalyse (pH-Wert, Hydrogencarbonat), Osmolarität und Creatinin sollten während des ersten Tages 2- bis 3-stündlich bestimmt werden, dann je nach Bedarf 4- bis 8-stündlich.

Therapie des diabetischen Komas

Die Ziele der Behandlung der schweren hyperglykämischen Entgleisung können wie folgt zusammengefasst werden:

  • Ersatz von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten
  • Wiederherstellung des normalen Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels
  • Behandlung der zugrunde liegenden Ursache
  • Management spezifischer Komplikationen

Die Empfehlungen müssen immer den Umständen und den Besonderheiten jedes Einzelfalls angepasst werden. Das Management setzt sich aus Notfall- und Routinemaßnahmen zusammen.

Die Diagnose eines Coma diabeticum muss zu einer schnellstmöglichen Hospitalisierung des Patienten führen. Bei schweren Formen muss die Behandlung auf einer internistischen Intensivstation erfolgen. Bei zu langem Transportweg sollte bereits ambulant mit der Therapie (primär 1 bis 3 l physiologische Kochsalz-Lösung) begonnen werden.

Stadien der Therapie

Die Behandlung des diabetischen Komas kann nach praktischen und didaktischen Gründen in drei Stadien (Abb. 1) (Tab. 4) unterteilt werden [37]:

Das 1. Stadium ist das Stadium der schnellen Rehydratation. Durch den Flüssigkeitsersatz bessern sich die zerebrale Dysfunktion sowie die Vitalparameter wie Kreislauf- und Nierenfunktion. Schon durch die Verdünnung und Besserung der renalen Perfusion bei Rehydration sowie durch Abnahme insulinantagonistischer Hormone [36] und Verbesserung der Insulinresistenz sinken die Glucosespiegel mit 35 bis 70 mg/dl pro Stunde erheblich.

Das 2. Stadium ist das Stadium der Insulintherapie. In diesem Stadium sollen die Blutzuckerspiegel langsam, kontinuierlich und limitiert weiter gesenkt werden. Die optimale Abnahmerate zur Vermeidung eines Disäquilibriumsyndroms liegt bei 50 mg/dl pro Stunde oder 3 mmol/l pro Stunde [12]. Die vorsichtige Senkung des Blutzuckers dient insbesondere der Vermeidung zerebraler Komplikationen wie Hirnödem und Krampfanfall. Die Insulintherapie hemmt die weitere Ketogenese und fördert die Rückbildung der metabolischen Azidose.

Ausgehend von der Beobachtung, dass ein Disäquilibriumsyndrom seltener beobachtet wurde, wenn die Blutzucker ab etwa 200 mg/dl noch für einige Tage auf dem erhöhten Niveau gehalten wurden [37], sollte das 3. Stadium der weiteren langsamen Anpassung an das normale „milieu interieur“ dienen. Hierzu wird die Insulindosis ab einem Blutzucker von 200 mg/dl deutlich verringert, eventuell sogar pausiert, unter Umständen wird auch eine zusätzliche Glucoseinfusion (5%ige Glucose) eingesetzt.

Wenn aber das Ziel einer langsamen, graduellen Abnahme der Glucoserate im Stadium 2 von etwa 50mg/dl pro Stunde erreicht worden ist, beispielsweise mit einer sehr niedrig dosierten Insulintherapie, und sich klinisch keine Anhaltspunkte für ein Disäquilibriumsyndrom finden, sollte nichts dagegen sprechen, den Blutzucker beispielsweise ab 250 mg/dl innerhalb eines halben oder ganzen Tages langsam weiter bis auf normnahe Werte zu senken. Durch normnahe Blutzuckerwerte wird insbesondere der Verlauf von Begleiterkrankungen wie Sepsis und Infektionen günstig beeinflusst [32, 33].

Allgemein-intensivmedizinische Maßnahmen

Zu den allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen gehören die Sicherung der Atmung und Kreislauffunktionen. Eine Thromboseprophylaxe ist bei allen Patienten erforderlich, da gerade aufgrund der Hämokonzentration das Risiko für thrombotisch oder thromboembolisch bedingte Ereignisse (Myokardinfarkt, Hirninfarkt, Mesenterialinfarkt) hoch ist. Empfohlen wird eine Startdosis von 500 bis 1000 I. E./h Heparin. Bei Patienten, die nicht im Schock sind, können alternativ auch niedermolekulare Heparine subkutan verabreicht werden. Auf die frühzeitige Behandlung Koma-auslösender Begleiterkrankungen (Infektionen) ist besonders zu achten.

Benötigt werden an technischen Hilfsmitteln ein EKG-Monitoring, eine Magensonde (insbesondere bei diabetischer Gastroparese), gegebenenfalls Sauerstoff-Zufuhr per Maske oder Nasensonde sowie eventuell ein Blasenkatheter und ein zentralvenöser Zugang bei schwerkranken Patienten, bei denen die Gefahr der Volumenüberlastung während der Therapie besteht. Letzterer erlaubt die Flüssigkeitsbilanzierung sowie die ZVD(zentraler Venendruck)-gesteuerte Volumenrepletion.

Volumen- und Elektrolyt-ersatz

Die wichtigste Therapie in Stadium 1 ist ein adäquater Volumen- und Elektrolytersatz mit dem Ziel der Besserung der Kreislaufverhältnisse (Tab. 5). Bei den allermeisten Patienten mit diabetischer Ketoazidose ist initial Ringer-Lösung oder physiologische Kochsalz-Lösung die Therapie der Wahl. Die optimale Infusionsrate muss dem klinischen Zustand des Patienten entsprechend angepasst werden. Zum Beispiel muss bei Patienten, die im Schock sind, das Volumen so schnell wie möglich infundiert werden. Patienten mit schwerem Volumenmangel benötigen 1 000 ml/h für die ersten 4 Stunden. Patienten, die nicht so ein extremes Volumendefizit haben, können vorsichtiger, beispielsweise mit einer Rate von 500 ml/ für die ersten 4 Stunden gefolgt von 250 ml/h für die nächsten 4 Stunden, repletiert werden [1].

Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft empfehlen folgendes Vorgehen: Insbesondere bei Oligo- bis Anurie erfolgt die Volumentherapie bei Patienten mit dem Risiko für eine Volumenüberbeladung (z. B. bei Herzinsuffizienz) ZVD-gesteuert. Nach primärer Infusion körperwarmer physiologischer Kochsalz-Lösung in einer Menge von 1 000 ml in der ersten Stunde wird reduziert auf 500 bis 1 000 ml je nach ZVD und Urinausscheidung (Tab. 6).
Die stündliche Plusbilanz sollte maximal etwa 500 bis 1 000 ml/Stunde betragen [12, 35].

Bei initial schon im oberen Normbereich liegenden Natriumionen-Spiegeln muss frühzeitig auf eine halbisotone Kochsalz-Lösung oder hypoosmolare Vollelektrolyt-Lösung umgestiegen werden, bei Natriumionen-Spiegeln > 150 mmol/l oder bei ausgeprägter Hyperosmolarität (> 320 mosmol/kg) möglichst sofort nach Eingang des Aufnahmelabors. Wenn das Ziel der Kreislaufstabilisierung erreicht ist, können nach einigen Stunden die meisten Patienten mit einer halbisotonen Kochsalz-Lösung behandelt werden, um die freien Wasserverluste auszugleichen, welche durch die osmotische Diurese induziert wurden.

Trotz Hyperglykämie kann es im Verlauf der Therapie sinnvoll sein, 5%ige Glucose-Lösung, beispielsweise 1 : 1 mit Ringer-Lösung oder physiologischer Kochsalz-Lösung, zu infundieren, beispielsweise 50 bis 100 ml/h, um den Blutzucker bei laufender Insulintherapie nicht mehr so stark abfallen zu lassen und um freies Wasser zu applizieren [11].

Bei intaktem oxidativem Stoffwechsel kann bei diabetischer Ketoazidose auch Ringer-Lactat-Lösung statt Ringer-Lösung verwendet werden. Ringer-Lactat ist aufgrund des Lactat-Gehalts (etwa 27 mmol/l) leicht alkalisierend. Es enthält pro Liter etwa 130 mmol Natriumionen und 112 mmol Chlorid und damit deutlich weniger als 0,9%ige Kochsalz-Lösung, welche leicht supraphysiologische Konzentrationen von Natriumionen und Chlorid enthält (je 150 mmol/l). Lactat bindet Wasserstoffionen und wird bei intaktem oxidativen Stoffwechsel aerob als Milchsäure verstoffwechselt. Dies kann zu einer Entlastung des Hydrogencarbonat-CO2-Puffersystems bei azidotischer Stoffwechsellage führen.

Bei Oligo/Anurie wird zudem zur Vermeidung einer Hyperchlorämie empfohlen, bei der Elektrolyt-Substitution den Chlorid-Anteil niedriger als den Natriumionen-Anteil zu halten (Na+/Cl–-Quotient 1 : 4; [12]).

Eine Therapie mit Furosemid ist bei Oligurie primär nicht indiziert, auch nicht bei Hypernatriämie. Das initiale prärenale Nierenversagen bessert sich in der Regel nach weiterer Volumengabe (halbisotone Kochsalz- oder hypoosmolare Vollelektrolyt-Lösung) und Wiederherstellung einer normalen Kreislaufsituation.

Insulintherapie der diabetischen Ketoazidose

Ziel der Therapie der diabetischen Ketoazidose ist – wie bereits dargestellt – eine komplikationsarme Wiederherstellung des normalen „milieu interieur“. Die Reduktion der Blutglucose muss langsam, limitiert und kontrolliert geschehen, da ein zu schneller Abfall (> 3 mmol/l bzw. 54 mg/dl pro Stunde) besonders bei jungen Erwachsenen ein Disäquilibriumsyndrom auslösen kann [12]. Auf der anderen Seite besteht auch keine dringende Notwendigkeit, die bestehende Hyperglykämie unmittelbar und sehr schnell zu beseitigen, da diese nur sekundär einen Einfluss auf Organversagen und die erhöhte Letalität hat [34].

Für die Abschätzung der Insulindosis, die für eine Therapie nach obigen Gesichtspunkten nötig und adäquat ist, sind die folgenden Informationen hilfreich: Die Blutzuckersenkung bei Normalpersonen, bei denen mit Hemmung der Insulinproduktion durch Somatostatin und Glucose-Infusion eine akute Hyperglykämie erzeugt worden ist, kann nach Wiederaufnahme der Insulinsekretion bis zu 500 mg/dl pro Stunde betragen. Bei hyperglykämischen Diabetikern kann dagegen eine Insulintherapie in „niedrigen“ Dosen die Plasmaglucose um etwa 65 bis 125 mg/ml pro Stunde vermindern [6, 26, 30]. Die im Vergleich zu Normalpersonen langsamere Abnahme reflektiert die erhebliche Insulinresistenz aller Patienten mit diabetischem Koma.

Flüssigkeitsersatz allein kann die Plasmaglucose schon um etwa 35 bis 70 mg/dl pro Stunde vermindern. Die Gründe sind Hämodilution, eine Verbesserung der renalen Perfusion mit Erhöhung der renalen Ausscheidung von Glucose sowie eine Abnahme der kontrainsulinären Hormone [26, 36].

Bei kombinierter Therapie mit Rehydratation und niedrig dosierter Insulintherapie kann somit mit einer Glucoseabnahme zwischen 100 und 200 mg/dl pro Stunde gerechnet werden [28]. Damit wäre schon über das Ziel hinaus geschossen. Da die Volumenrepletion zur Herstellung des Kreislaufs Vorrang in der Therapie hat, ergeben sich daraus die sinnvollen Konzepte, die Insulintherapie verzögert nach Beginn der Rehydratation zu beginnen und dann mit sehr niedriger Insulindosierung der aktuellen Entwicklung des Blutzuckers anzupassen [23, 33, 36]. Da die Insulinempfindlichkeit mit fortschreitendem Flüssigkeitsersatz zunimmt, kann darüber hinaus erwartet werden, dass der Insulinbedarf je Zeiteinheit abnimmt.

„Niedrig dosierte“ vs. „sehr niedrig dosierte“ Insulintherapie

Unter einer „niedrig dosierten“ Insulintherapie mit 5 bis 10 I. E./h werden Insulinkonzentrationen von 75 bis 200 µU/ml im Plasma erreicht, die in der obersten Region physiologisch vorkommender Insulinkonzentrationen beim Menschen liegen. Man kann also allenfalls aus historischer Sicht nur im Vergleich mit der Hochdosis-Insulintherapie (500 I. E. i. v. 20–100 I. E./h; [22, 23]) von einer „niedrig dosierten“ Insulintherapie sprechen [33]. Dies zeigen auch Untersuchungen zur Wirkung steigender Dosen von Insulin auf den Glucosestoffwechsel [10]. Schon die Gabe einer geringen Insulindosis von 1 I. E./h bewirkt eine 100%ige Inhibition der Lipolyse und eine etwa 50%ige Suppression der hepatischen Glukoneogenese. Die periphere Glucoseverstoffwechslung steigt auf 13 g/h an. Bei 2 I. E./h sind die Hauptmechanismen der azidotischen Hyperglykämie, nämlich die hepatische Glucoseproduktion zu 90 % und die Keton-Produktion zu 100 % effektiv gehemmt. Die periphere Glucosemetabolisierung steigt auf 21 g/h an. Mit 8 I. E./h ist die hepatische Glucoseproduktion vollständig gehemmt und die periphere Glucosemetabolisierung steigt weiter auf 50 g/h
an. Doch kommt es mit zunehmender Steigerung der Insulindosis zu einer Zunahme der intrazellulären Kaliumionen-Aufnahme und damit der Hypokaliämiegefahr.

Ausgehend von diesen Arbeiten wurden „sehr niedrige Dosen“ von Insulin erfolgreich in die Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingeführt [22], beispielsweise Beginn mit 6 I. E./h mit Reduktion bereits nach 2 Stunden auf 0,9 I. E./h.

Initialer Insulinbolus

Die Deutsche Diabetes-Gesellschaft empfiehlt in ihren jüngsten Leitlinien die Insulintherapie mit einem intravenösen Initialbolus von 10 bis 20 I. E. zu beginnen [12, 23]. Die Insulintherapie darf nicht ohne begleitende Volumenzufuhr begonnen werden, da der schnelle Insulinanstieg mit fallender Blutglucose ohne adäquate Flüssigkeitsexpansion Schock und intrazelluläres Ödem begünstigen können [26].

Aus den im vorhergehenden Abschnitt dargestellten Überlegungen kann es, dem Konzept der sehr niedrigen Insulintherapie entsprechend, durchaus sinnvoll sein, die initiale Insulindosis noch niedriger zu wählen, beispielsweise 2 bis 15 I. E. [33]. Gegebenenfalls sind Nachinjektionen bei fehlender Wirkung und bei der bekannt kurzen Halbwertszeit von Insulin möglich.

Bei der Entscheidung, ob und in welcher Dosis der erstversorgende Arzt außerhalb des Krankenhauses schon mit einer Insulintherapie beginnen soll, spielen mehrere Faktoren und Überlegungen eine Rolle. In der Notfallsituation erfolgt die Therapie mit Insulin ja blind, das heißt, dem behandelnden Arzt liegen keine Informationen über Laborwerte, insbesondere keine Aussagen über die Kaliumionen-Konzentration vor. So müssen individuell Risiken und potenzielle Vorteile abgewogen werden. Diese schließen ein:

  • das Ausmaß der Erkrankung,
  • das Alter des Patienten,
  • die voraussichtliche Transportdauer,
  • die Insulinresistenz,
  • die putativen Kaliumionen-Spiegel (z. B. nach Erbrechen) und
  • das Risiko für eine sich unter Umständen schnell entwickelnde Hypokaliämie unter der beginnenden Insulinsubstitution sowie gegebenenfalls
  • das Risiko für die Auslösung eines Disäquilibriumsyndroms.

Die primäre vordringliche Maßnahme des erstversorgenden Arztes bleibt deshalb die Volumenzufuhr (1l/h physiologische Kochsalz-Lösung i. v.).

Die Volumentherapie führt bereits zu einer erheblichen Abnahme der Glucosekonzentration. Vermutlich wird es in den meisten Fällen unter den hiesigen Bedingungen nach dem Prinzip „primum nil nocere“ am besten sein, ambulant kein oder allenfalls eine kleine Menge von Insulin (2–5 I. E.) zu geben und sich auf die Volumentherapie zu konzentrieren.

Eine intramuskuläre Insulintherapie scheint ebenso effektiv wie eine intravenöse Therapie zu sein, wenn der Patient nicht im Schock ist [3, 15]. Subkutanes Normalinsulin kann auch effektiv sein. Dies kann jedoch nicht empfohlen werden, da der subkutane Blutfluss bei der Kombination von Volumendepletion und sekundärer Aktivierung des sympathikoadrenalen Systems herabgesetzt wird. Damit kann es primär zu einer inadäquaten Insulinabsorption und später zu einer Hypoglykämie bei Restauration des normalen Blutflusses kommen.

Insulinperfusor

Die initiale Dosis des Insulinperfusors, mit der die Insulintherapie begonnen wird, muss individuell abgeschätzt werden. Der normale Insulinbedarf beträgt etwa 1 I. E./h. Das Ausmaß der Ketoazidose, Sepsis, Übergewicht, Aktivierung gegenregulatorischer Hormonsysteme und eine eventuelle Therapie mit Catecholaminen oder Glucocorticoiden bewirken eine Insulinresistenz und steigern dadurch den Insulinbedarf. Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (niedrig dosierte Insulintherapie) empfehlen eine Startdosis von 6 I. E./h (0,1 I. E/kg KG) bis zur Beherrschung der Ketoazidose und Absenken der Blutglucose auf 14 mmol/l (250 mg/dl; [12]).

Das alternative Konzept der sehr niedrig dosierten Insulintherapie strebt eine Infusionsrate von etwa 1 I. E./h an. Mit 114 konsekutiven Patienten im Alter von 11 bis 74 Jahren (im Mittel 34 Jahre) wurde an der Medizinischen Klinik Nord in Dortmund in den Jahren 1986 bis 1997 die bisher größte Patientengruppe mit einer sehr niedrig dosierten Insulintherapie behandelt [34]. Nach folgendem Konzept der „Zeitlupen-Reäquilibrierung“ (slow-motion equilibration) begann die Therapie mit Flüssigkeitssubstitution von 1000ml/h Ringer-Lösung während der ersten 4 Stunden. Nach Eingang der Laborwerte wurde nach Bedarf umgestellt auf 0,9%ige NaCl- oder Halbelektrolyt-Lösung. Initial wurde ein Insulinbolus von 2 bis 15 I. E. gegeben, gefolgt von einer niedrig dosierten Insulintherapie mit einer basalen Insulingabe von 1I. E./h (0,5–4,0 I. E./h i. v.), mit maximaler Abnahme der Blutglucosespiegel um 50 mg/dl pro Stunde. Wenn die Abnahme des Blutzuckers 100 mg/dl pro Stunde überschritt, wurde 5%ige Glucose gegeben. Ferner wurden eine Kaliumionen-Ersatz- (10–20 mmol/l pro Stunde) und eine Heparin-Therapie durchgeführt (500–1 000 I. E./h i. v.). Die Letalität war an diesem spezialisierten Zentrum mit den dargestellten einfachen therapeutischen Maßnahmen sehr niedrig, sodass dieses Konzept durchaus empfohlen werden kann.

Therapie des Hirnödems

Die mögliche Entwicklung eines Hirnödems als (meist vermeidbare) Therapiekomplikation muss stets im Auge behalten werden, besonders bei Patienten unter 20 Jahren. Ein Hirnödem beginnt mit Kopfschmerzen, später gefolgt von neurologischen Ausfällen [29]. Frühzeichen sind schwere Kopfschmerzen, Inkontinenz oder ein herabgesetzter mentaler Status. In dieser Situation kann eine frühzeitige Behandlung mit hypertoner Mannitol-Lösung als Bolus i. v. [29] in einer Dosis von 0,5 bis 2,0g/kg KG hilfreich sein. Bolusgaben sind einer kontinuierlichen Applikation vorzuziehen.

Mannitol ist ein osmotisch aktiver Plasmaexpander, reduziert die Blutviskosität und führt über eine Erhöhung des zerebralen Blutflusses zu einer vermehrten zerebralen Sauerstoffzufuhr. Dieser Effekt tritt innerhalb von 15 bis 30 Minuten nach der Gabe ein und kann etwa 6 Stunden anhalten. Kontrolle von Plasmaosmolarität und Creatinin sind erforderlich. Dexamethason oder Hyperventilation haben keinen gesicherten Nutzen gezeigt [24].

Hydrogencarbonat-Therapie

Die Hydrogencarbonat-Therapie bei einer diabetischen Ketoazidose gehört zu den umstrittenen Maßnahmen, wie die oben dargestellten Daten bei Kindern und diabetischer Ketoazidose zeigen. Prinzipiell klingt die Azidose mit Rehydratation und Einsetzen der Insulinwirkung langsam ab. Auch können ketoazidotische Anionen im Verlauf der Therapie Hydrogencarbonat generieren. Wenn viel Ketonkörper mit dem Urin ausgeschieden worden sind, kann sich dagegen die Erholung des Hydrogencarbonat-Spiegels verzögern.

Die Hauptrolle für Hydrogencarbonat liegt in der Notfallbehandlung ernster kreislaufwirksamer Herzrhythmusstörungen bei schwerer, vital bedrohlicher Azidose mit schwerer Hyperkaliämie.

In diesem Notfall wird etwa eine dem Körpergewicht entsprechende Menge an Natriumhydrogencarbonat (z. B. 50–100 ml) infundiert. Ansonsten sollte diese Therapie nur mit Zurückhaltung durchgeführt werden (z. B. bei einem pH-Wert < 7 bzw. Standardhydrogencarbonat < 5 mmol/l; [12]). In der Regel reicht es, den pH-Wert aus dem Gefahrenbereich zu bringen, beispielsweise auf 7,15 bis 7,2. Hierzu kann man sich der separat wiedergegebenen Einschätzung bedienen (siehe Kasten 2).

Keine der zur diabetischen Ketoazidose durchgeführten Studien hat außerhalb der Notfallbehandlung Vorteile einer Therapie mit Hydrogencarbonat aufzeigen können. Potenzielle Probleme der Therapie mit Hydrogencarbonat sind: Natriumionen-Überladung, Liquorazidose und intrazelluläre Azidose, Entwicklung oder Exazerbation einer Hypokaliämie, Entwicklung einer „rebound alkalosis“ sowie eine verminderte Gewebsoxygenierung (Shift der Oxyhämoglobin-Dissoziationskurve nach links).

Ausgleich des Elektrolyt-Haushalts

Kalium

Die Verluste an Kaliumionen über den Urin sind beim Coma diabeticum erheblich. Trotz der ausgeprägten Kaliumionen-Depletion kann die Kaliumionen-Konzentration normal oder in einem Drittel der Fälle bei Aufnahme sogar erhöht sein. Der Grund dafür ist, dass die Kombination aus Hyperosmolarität, Azidose und Insulindefizienz eine Kaliumionen-Ausströmung von intra- nach extrazellulär bewirkt. [2]. Dabei kommt es laborchemisch zu normo- oder hyperkaliämischen Werten, obwohl der Patient eigentlich kaliopenisch ist. Bei bestehendem sekundärem Hyperaldosteronismus (aufgrund des Volumen-Mangels) können sehr schnell bei Korrektur der Hyperglykämie durch Insulin klinisch relevante Hypokaliämien auftreten.

Nach Insulingabe kommt es zu einem dramatischen Abfall der Kaliumionen-Konzentration.

Das Kalium-Defizit muss bei Kaliumionen-Werten < 5 mmol/l ausgeglichen werden, indem Kaliumsalze der Infusionslösung zugesetzt werden (z. B. physiologische Kochsalz-Lösung mit Kaliumsalz-Zusatz 20mmol/l, bei Kaliumionen-Serumkonzentration < 3,3 mmol/l Zusatz von 40 mmol/l), oder besser, indem Kaliumchlorid per Kalium-Perfusor mit 10 bis 40 mmol/h unter Monitorkontrolle infundiert wird. Eine Kaliumsalz-Infusion von mehr als 20 mmol/h ist für die schwere Hypokaliämie reserviert und benötigt eine (wenigstens) stündliche Kaliumionen-Kontrolle. Zusätzlich muss beachtet werden, dass Veränderungen des Blut-pH-Werts zur Umverteilung des Kaliums führen kann: Bei pH-Wert-Erhöhung von 0,1 fällt die Kaliumionen-Serumkonzentration um etwa 0,4 bis 1,2 mmol/l ab.

Phosphat

Bei diabetischer Ketoazidose bewirkt die Phosphaturie eine Phosphat-Depletion, die sich – ähnlich wie bei Kalium – erst unter Therapie der diabetischen Ketoazidose mit Rehydratation und Insulin als Hypophosphatämie manifestiert. Möglicherweise ist hieran die verstärkte muskuläre Aufnahme von Phosphat bei Kohlenhydratassimilation beteiligt. Da auch die intraerythrozytäre Konzentration von 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG) bei diabetischer Ketoazidose erniedrigt ist und dies zu einer Abnahme der Gewebsoxygenierung führen kann, hatte man gehofft, dass sich eine Phosphat-Substitution bei diabetischem Koma günstig auswirken könnte. In den meisten Studien konnte allerdings kein signifikanter Effekt auf den klinischen Verlauf nachgewiesen werden, sowohl bei diabetischer Ketoazidose als auch bei nicht ketoazidotischem Coma diabeticum.

Bei einer schweren Hypophosphatämie wird eine niedrig dosierte Phosphat-Repletion empfohlen, beispielsweise mit Natriumglycerophosphat (20 ml Infusionszusatz enthält 20 mmol) in einer Dosis von 10 bis 20 mmol pro Liter Infusion (ohne Calciumsalze). Höhere Dosen als 50 mmol Phosphat pro Tag können eine Hypokalzämie und Hypomagnesiämie bewirken.

Eine Dosis von 20 mmol/l pro Stunde und eine Gesamtdosis von 100 mmol/Tag sollte auch bei schwerem Phosphat-Mangel nicht überschritten werden. Die Kontrolle der Calciumionen- und Phosphat-Konzentration wird bei der Therapie alle 12 Stunden empfohlen [14, 38].

Magnesium

Wie Phosphat ist auch Magnesium unter der Therapie der diabetischen Ketoazidose erniedrigt. Die klinische Bedeutung bleibt unklar, auch hier ist die Studienlage dürftig. Die Bewusstseinslage wird nur durch hohe Magnesiumionen-Spiegel verschlechtert. Zur Korrektur der nachgewiesenen schweren Hypomagnesiämie und/oder individuell bei schweren Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz kann Magnesium als Magnesiumsulfat in einer Dosis von beispielsweise 0,5 g/ (2 mmol/h) für 24 Stunden gegeben werden, Kontrollen alle 12 Stunden unter Therapie.

Bei ventrikulärer Tachykardie kann 1 bis 2 g (2–4 ml 50%iges MgSO4, entsprechend 8–16 mval oder 4–8 mmol) in 10 ml Glucose 5 % über 1 bis 2 Minuten injiziert werden, bei Kammerflimmern auch als Bolus. Die Maximaldosis an Mg2+ beträgt 50 mmol pro Tag, sie ist bei Niereninsuffizienz anzupassen. Antidot ist Calciumgluconat 1 g langsam i. v.

Beatmung bei diabetischer Ketoazidose

Die Indikation zur Intubation eines Patienten mit diabetischem Koma ist beispielsweise durch drohende Aspiration beim tiefen Koma bei Erbrechen gegeben. Patienten mit diabetischer Ketoazidose zeigen einen Lufthunger mit erheblicher Hyperventilation. Dies dient dem Ziel, Kohlensäure abzuatmen (respiratorische Kompensation der bestehenden metabolischen Azidose). Die Blutgasanalyse zeigt dementsprechend einen sehr stark erniedrigten pCO2, einen hohen pO2 mit hoher Hämoglobinsauerstoffsättigung, sowie ein erniedrigtes Standardhydrogencarbonat. Die respiratorische Kompensation durch Hyperventilation ist ein sinnvoller Kompensationsmechanismus, deshalb sollen Medikamente, die eine respiratorische Insuffizienz bewirken können, wie beispielsweise Sedativa, möglichst vermieden werden, wenn sie nicht unbedingt notwendig sind.

Meist ist es ausreichend und am sinnvollsten den Patienten nach Intubation mit geschlossenem Cuff zur Verhinderung der Aspiration weiter frei atmen zu lassen. Falls ein Patient mechanisch beatmet werden muss, ist unbedingt darauf zu achten, mit einem hohen Atemzugvolumen (AZV) und einer hohen Frequenz zu beatmen, um weiter ein hohes Atemminutenvolumen aufrecht zu halten. Wenn dies nicht geschieht und der pCO2 im Verhältnis zum Hydrogencarbonat-Spiegel inadäquat hoch ansteigt, kommt es zu einer schweren Azidose und es kann sich ein kardiovaskuläres Kreislaufversagen entwickeln.

Dies ist auch ein Problem, wenn ein Patient mit einer kompensierten metabolischen Azidose intubiert und beatmet wird. Als Faustregel sollte in diesen Fällen ein pCO2 vom „1,5fachen des Hydrogencarbonat-Spiegels +8“ angestrebt werden. Wenn der Hydrogencarbonat-Spiegel im Verlauf steigt, wird die Ventilation regelmäßig entsprechend angepasst [5].

Vermeidbare Fehler

In der Behandlung des diabetischen Komas können zahlreiche Komplikationen auftreten, die prinzipiell vermeidbar sind (Tab. 7). Insbesondere handelt es sich um das Disäquilibriumsyndrom mit Hirnödem, das durch ein zu rasches Absinken der Osmolarität insbesondere durch hypotone Lösungen und auch durch inadäquate Hydrogencarbonat-Therapie induziert werden kann. Eine Hypernatriämie und eine Hyperchlorämie können durch exzessive Zufuhr von Natriumchlorid, insbesondere bei gestörter Nierenfunktion und auch durch Infusion von Natriumhydrogencarbonat ausgelöst werden. Bei fehlender ZVD-Steuerung der Volumentherapie kann es zum Lungenödem kommen. Hydrogencarbonat-Überdosierung kann auch eine ZNS-Azidose induzieren. Eine Hypokaliämie tritt häufig nach zu rascher und zu hoher Insulinzufuhr und nach zu geringem Kaliumsalz-Ersatz auf. Die Phosphat-Depletion bei gestörter Nierenfunktion und fehlendem Ausgleich kann individuell gelegentlich Probleme bereiten, auf der anderen Seite kann eine Hypokalzämie Folge einer zu hohen Phosphat-Zufuhr sein. Durch eine zu hohe Insulingabe kann die Hypokaliämie-Entwicklung begünstigt werden aber auch ein Disäquilibriumsyndrom und eine Hypoglykämie entstehen.

Umstellen auf subkutane Insulingabe

Eine Umstellung auf eine subkutane Insulintherapie und orale Ernährung kann bei wachen Patienten mit deutlicher Besserung und ab einem pH-Wert von mehr als 7,2 stattfinden. Es empfiehlt sich primär eine intensivierte Therapie mit präprandial verabreichten Dosen eines kurz wirkenden Insulinanalogons sowie zusätzlich ein humanes Protamin-Verzögerungsinsulin (NPH-Insulin) 2- bis 3-mal pro Tag oder alternativ ein 24 Stunden wirkendes Insulin (Insulinglargin) s. c. einmalig mittags oder abends. Die erste Gabe des lang wirkenden Insulins sollte etwa 2 Stunden vor Abstellen des Insulinperfusors erfolgen.

Die benötigte Gesamtdosis von Insulin kann nach dem bisherigen Insulinverbrauch abgeschätzt werden, wobei die Besserung der Insulinresistenz und die Änderung der Ernährung berücksichtigt werden muss. 40 % der geschätzten Insulintagesdosis können als lang wirkendes Insulin s. c. gegeben werden, jeweils 20 % prandial als kurz wirkendes Analog. Dabei empfiehlt sich bereits auf der Intensivstation die Anlage eines Insulinanpassungsplans mit Korrekturdosis, der dann – möglichst nach Überprüfung und initialer Austestung für 12 bis 24 Stunden auf der Intensivstation – als Anhaltspunkt auf die periphere Station mitgegeben wird. Dort sollte dann die weitere Feinanpassung der Insulintherapie erfolgen, auch im Hinblick auf die nun vermehrte Bewegung und/oder die Umstellung auf ein anderes Therapiekonzept.

Nach Beherrschung von Ketoazidose oder Coma diabeticum sollte eine strukturierte Schulung des Patienten zur Vermeidung eines Rezidivs erfolgen [19].

Besonderheiten des hyperosmolaren nicht-ketotischen Komas

Vieles zur diabetischen Ketoazidose bereits Dargestelltes gilt auch für das hyperosmolare nicht-ketoazidotische Coma diabeticum und soll hier nicht wiederholt werden. Das hyperosmolare Koma geht mit extremer Hyperglykämie und höchstgradiger Dehydratation einher und tritt meist bei alten Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 auf (Tab. 8; [12]). Die Letalität ist deutlich höher als die der diabetischen Ketoazidose. Da nur ein relativer Insulinmangel besteht und die Peripherie zwar „diabetisch“, die Leber hingegen noch etwas „insulinisiert“ ist, entsteht in der Regel keine Ketoazidose.

Extrem hohe Blutzuckerkonzentrationen, manchmal von mehr als 1 000 mg/dl, sind keine Seltenheit. Letztere sind maßgeblich an der ausgeprägt erhöhten Plasmaosmolarität beteiligt. Wie bei der diabetischen Ketoazidose liegt ein extremer Flüssigkeitsmangel vor. Ein hyperosmolares Coma diabeticum kann verschiedene Ursachen haben. Auslöser sind Begleiterkrankungen, wie Pneumonie, Pankreatitis, zerebraler Insult, Dialyse, Verbrennungen, Hyperthyreose, die auch die Letalität mitbestimmen. Auch Medikamente, wie Diuretika, Glucocorticoide, fraglich nicht selektive Betablocker können Ursache der Entgleisung sein.

Wie bei der diabetischen Ketoazidose sollte das primäre Therapieziel, nämlich die langsame Senkung der Blutglucose um etwa 50 mg/dl pro Stunde erreicht werden, damit kein osmotisches Disäquilibrium mit Hirnödem entsteht [12]. Wenn die Plasmaosmolarität gemessen werden kann, sollte die Rate der Senkung 5 mosmol/kg pro Stunde nicht übersteigen.

Therapeutisch steht wie bei der diabetischen Ketoazidose initial die Volumentherapie mit Ringer-Lösung oder physiologischer Kochsalz-Lösung mit etwa 1 l/h im Vordergrund. Die weitere Volumentherapie sollte bei den meist älteren Patienten dem ZVD angepasst werden. Frühzeitig sollte auf einen hypotonen Flüssigkeitsersatz mit 0,45%iger Kochsalz-Lösung oder mit einer Halb-Halb-Lösung (jeweils zur Hälfte physiologische Kochsalz-Lösung und Glucose 5 %) umgestellt werden. Auf eine initiale Insulingabe kann verzichtet werden, solange die Blutglucose allein durch die Infusionsbehandlung abfällt. Eine dem obigen Therapieziel immer wieder anzupassende niedrig dosierte Insulininfusion sollte verzögert begonnen werden. Beim hyperosmolaren Coma diabeticum ist die Kaliumsalz-Substitution ebenso erforderlich wie beim ketoazidotischen Koma, das Gesamtkalium-Defizit kann in etwa der gleichen Größenordnung wie bei der diabetischen Ketoazidose liegen.

Ab einem Blutzucker von etwa 250 mg/dl soll die weitere Blutglucosereduktion zur Vermeidung eines Disäquilibriumsyndroms in Abhängigkeit vom Einzelfall in noch kleineren Schritten durchgeführt werden, indem Insulin reduziert oder gar pausiert wird und gegebenenfalls Glucose 5 % infundiert wird [11, 12]. Die Entwicklung einer Hypoglykämie muss unbedingt vermieden werden. Patienten mit hyperosmolarem Coma diabeticum sind nach Beendigung der Therapie in vielen Fällen nicht mehr insulinpflichtig [11, 36].

Fazit für die Praxis

Die Letalität der Behandlung des diabetischen Komas ist in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich gesunken, insbesondere durch die Erkennung und Vermeidung von Fehlern der bisherigen Therapieformen. Die wichtigste therapeutische Maßnahme im akuten Stadium ist die Volumensubstitution, wobei Ringer-Lösung und physiologische Kochsalz-Lösung am besten geeignet ist. Die Insulinsubstitution sollte vorsichtig und sehr zurückhaltend erfolgen. Meist ist eine sehr niedrig dosierte Insulintherapie ausreichend, um den Blutzucker um nicht mehr als 50 mg/dl pro Stunde abfallen zu lassen. Weitere feste Bestandteile der Behandlung sind eine Substitution von Kaliumsalz und eine Thromboseprophylaxe mit Heparin. Hydrogencarbonat ist in besonderen Fällen mit kardiovaskulärer Depression, Herzrhythmusstörungen oder Hyperkaliämie indiziert. Eine Übertherapie muss zu jedem Zeitpunkt der Therapie vermieden werden, um keine iatrogene Komplikationen zu induzieren. Unter Berücksichtigung dieses Vorgehens kann somit, insbesondere bei jüngeren Patienten, eine sehr niedrige Letalität erreicht werden.

Danksagung

Wir bedanken uns bei Frau Mechthild Kretlow für die Unterstützung bei der Erstellung des Manuskripts.

Therapy of diabetic ketoacidosis and non-ketoacidotic hyperosmolar coma

This review summarizes the current therapeutic approach to diabetic ketoacidosis and hyperosmolar coma. The main outline focuses on emergency treatment and management in the intensive care unit, particularly with regard to volume and insulin therapy and potassium replacement. The basic concepts of low and very low insulin therapy are presented, with special emphasis on the pathogenesis and avoidance of the disequilibrium syndrome. Furthermore, the indications for bicarbonate therapy as well as phosphate and magnesium replacement in diabetic ketoacidosis are critically discussed. This practically oriented review incorporates the current guidelines of the German diabetes association on this topic.

With present-day treatment options the therapeutic goal of a low mortality, depending on the underlying illness, can be achieved.

Keywords: Diabetic ketoacidosis, non-ketoacidotic hyperosmolar coma, cerebral edema, insulin, intensive care

Literatur

1. Adrogué HJ, Barrero J, Eknoyan G. Salutary effects of modest fluid replacement in the treatment of adults with diabetic ketoacidosis. Use in patients without extreme volume deficit. JAMA 1989;262:2108–13.

2. Adrogué HJ, Lederer ED, Suki WN, Eknoyan G. Determinants of plasma potassium levels in diabetic ketoacidosis. Medicine (Baltimore) 1986;65:163–72.

3. Alberti KG, Hockaday TD, Turner RC. Small doses of intramuscular insulin in the treatment of diabetic „coma”. Lancet 1973;2:515–22.

4. Arieff AI, Carroll HJ. Cerebral edema and depression of sensorium in nonketotic hyperosmolar coma. Diabetes 1974;23:525–31.

5. Brandis K. 2003 http://www. qldanaesthesia. com/Acid-BaseBook/AB8_2B. htm

6. Brown PM, Tompkins CV, Juul S, Sonksen PH. Mechanism of action of insulin in diabetic patients: a dose-related effect on glucose production and utilisation. BMJ 1978;1:1239–42.

7. Bureau MA, Begin R, Berthiaume Y, Shapcott D, et al. Cerebral hypoxia from bicarbonate infusion in diabetic acidosis. J Pediatr 1980;96:968–73.

8. Carroll P, Matz R. Uncontrolled diabetes mellitus in adults: experience in treating diabetic ketoacidosis and hyperosmolar nonketotic coma with low-dose insulin and a uniform treatment regimen. Diabetes Care 1983;6:579–85.

9. Daugirdas JT, Kronfol NO, Tzamaloukas AH, Ing TS. Hyperosmolar coma: cellular dehydration and the serum sodium concentration. Ann Intern Med 1989;110:855–7.

10. DeFronzo R, Matsuda M, Barrett EJ. Diabetic ketoacidosis: a combined metabolic nephrologic approach to therapy. Diabetes Rev 1994;2:209–38.

11. Delaney MF, Zisman A, Kettyle WM. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome. In: Hirsch B, Neil HW (editors). Endocrinology and metabolism clinics of North America. Acute complications of diabetes. Philadelphia, Pennsylvania: Saunders, 2000:683–705.

12. Dreyer M, Berger M, Kiess W, Lüdecke HJ, et al. Evidenzbasierte Leitlinie Therapie des Diabetes mellitus Typ 1. In: Scherbaum WA, Lauterbach KW, Renner R (Hrsg). Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinien DDG. Deutsche Diabetes-Gesellschaft 2003.

13. Durr JA, Hoffman WH, Hensen J, Sklar AH, et al. Osmoregulation of vasopressin in diabetic ketoacidosis. Am J Physiol 1990;259:723–8.

14. Fisher JN, Kitabchi AE. A randomized study of phosphate therapy in the treatment of diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:177–80.

15. Fisher JN, Shahshahani MN, Kitabchi AE. Diabetic ketoacidosis: low-dose insulin therapy by various routes. N Engl J Med 1977;297:238–41.

16. Foster DW, McGarry JD. The metabolic derangements and treatment of diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 1983;309:159–69.

17. Glaser N, Barnett P, McCaslin I, et al. Pediatric emergency medicine collaborative research committee of the American academy of pediatrics risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 2001;344:264–9.

18. Hillier TA, Abbott RD, Barrett EJ. Hyponatremia: evaluating the correction factor for hyperglycemia. Am J Med 1999;106:399–403.

19. Hirsch IB, Farkas-Hirsch R, Skyler JS. Intensive insulin therapy for treatment of type 1-diabetes. Diabetes Care 1990;12:1265–83.

20. Katsch G. Insulinbehandlung des diabetischen Komas. Dtsch Ges Wesen 1945;1:651–5.

21. Kintzel K, Holl W, Haberland H, Grabert M, et al. Die diabetische Ketoazidose (DKA) bei Erkrankungsbeginn im Kindes- und Jugendalter in der Bundesrepublik. Diabetes Stoffw 2003;12:8–12.

22. Kitabchi AE. Low-dose insulin therapy in diabetic ketoacidosis: fact or fiction? Diabetes Metab Rev 1989;5:337–63.

23. Kitabchi AE, Ayyagari V, Guerra SM. The efficacy of low-dose versus conventional therapy of insulin for treatment of diabetic ketoacidosis. Ann Intern Med 1976;84:633–8.

24. Lebovitz HE. Diabetic ketoacidosis. Lancet 1995;345:767–72.

25. Luzi L, Barrett EJ, Groop LC, Ferrannini E, et al. Metabolic effects of low-dose insulin therapy on glucose metabolism in diabetic ketoacidosis. Diabetes1988;37:1470–7.

26. McCurdy DK. Hyperosmolar hyperglycemic nonketotic diabetic coma. Med Clin Am 1970;54:683–99.

27. Menzel Ruth, Jutzi E. Zum Blutzuckerverhalten bei der Rekompensation des Coma diabeticum. Dtsch Ges Wesen 1970;25:727–32.

28. Rose BD, Robertson RP. Treatment of diabetic ketoacidosis and nonketotic hyperglycemia. 2003; http://www. uptodate. Com.

29. Rosenbloom AL. Intracerebral crises during treatment of diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 1990;13:22–33.

30. Rosenthal NR, Barrett EJ. An assessment of insulin action in hyperosmolar hyperglycemic nonketotic diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:607–10.

31. Scibilia J, Finegold D, Dorman J, Becker D, et al. Why do children with diabetes die? Acta Endocrinol Suppl (Copenh) 1986;279:326–33.

32. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003;31:359–66.

33. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006;;354:516–8.

34. Wagner A, Risse A, Brill HL, Wienhausen-Wilke V, et al. Therapy of severe diabetic ketoacidosis. Zero-mortality under very low-dose insulin application. Diabetes Care 1999;22:674–7.

35. Waldhäusl W, Kleinberger G, Bratusch-Marrain P, Komjati M. Pathophysiologie und Therapie der diabetischen Ketoazidose und des nicht-ketoazidotischen hyperosmolaren Coma diabeticum. Wien Klin Wochenschr 1982;96:309–19.

36. Waldhäusl W, Kleinberger G, Korn A, Dudczak R, et al. Severe hyperglycemia: effects of rehydration on endocrine derangements and blood glucose concentration. Diabetes 1979;28:577–84.

37. White NH. Diabetic ketoacidosis in children. In: Hirsch B, Neil HW (editors). Endocrinology and metabolism clinics of North America. Acute complications of diabetes. Philadelphia, Pennsylvania: Saunders, 2000:657–82.

38. Zipf WB, Bacon GE, Spencer ML, Kelch RP, et al. Hypocalcemia, hypomagnesemia, and transient hypoparathyroidism during therapy with potassium phosphate in diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 1979;2:265–8.


Prof. Dr. med. Johannes Hensen (Chefarzt), Theodoros Thomas, Jens Müller-Ziehm, Medizinische Klinik, Klinikum Hannover Nordstadt, Haltenhoffstraße 41, 30167 Hannover, E-Mail: johannes.hensen@klinikum-hannover.de

Tab. 2. Laborkriterien der diabetischen Ketoazidose und des hyperosmolaren Coma diabeticum [nach 11]

Laborkriterien

Diabetische
Ketoazidose

Hyperosmolares
Coma diabeticum

Glucose-Serumspiegel [mg/dl]

> 250

> 600

pH-Wert arteriell

< 7,3

> 7,3

HCO3– [mmol/l]

< 15

> 15

Harnstoff N [mmol/l]

< etwa 14

> etwa 17

Osmolarität [mosmol/kg]

< 320

> 330

Ketonkörper im Urin

> +3

Negativ oder wenig

Ketonkörper im Plasma

Positiv bei > 1 : 2 Verdünnung

Negativ oder wenig

Anionenlücke

> 12

< 12

Tab. 3. Elektrolyt und Wasserverluste bei Coma diabeticum aus dem Intrazellulärraum (IZR) und Extrazellulärraum (EZR)

Wasser

100–150 ml/kg

7–10 l

2/3 EZR, 1/3 IZR

Natriumionen

5–13 mmol/kg

600 mmol

EZR

Chlorid

5–7 mmol/kg

400 mmol

EZR

Kaliumionen

4–10 mmol/kg

500 mmol

IZR

Phosphat

0,5–4 mmol/kg

70 mmol

IZR

Kasten 1:

Berechnung der korrigierten Natriumionen-Konzentration

[korrigiertes Na+] = [gemessenes Na+] + [ΔGlucose (mg/dl)/42]

Beispiel:
Glucose: 600 mg/dl, gemessenes Na+: 130 mmol/l, ΔGlucose: 600–100 = 500; Korrigierte Natriumionen-Konzentration: 130 mmol/l + 12 = 142 mmol/l

Abb. 1. Phasen der Blutzuckerkorrektur beim Coma diabeticum. Phase A: Volumen-Expansion, Phase B: Insulininduzierte Hemmung der hepatischen Glucoseproduktion und Anstieg der peripheren Glucoseaufnahme (optimale Senkung um 50 mg/dl pro Stunde), Phase C: weitere langsame Reäquilibrierung bei einem Zielwert zwischen 150–250 mg/dl [nach 37]

Tab. 4. Behandlung des diabetisches Komas – Stadieneinteilung [nach 37]

Stadien der Therapie

Ziele

1. Schnelle Rehydrierung

Besserung der zerebralen Dysfunktion
Besserung der Nierenfunktion
Unterstützung des Kreislaufs

2. Insulintherapie

Langsame, kontinuierliche Senkung des Blutzuckerspiegels (optimale Abnahmerate: 50 mg/dl pro Stunde)
Hemmung der Ketogenese

3. Langsame Anpassung

Stabilisierung des Blutzuckerspiegels auf ~200 mg/dl, weitere langsame Senkung bis auf normnahe Werte innerhalb von 2 Tagen
Vermeidung eines Disäquilibriumsyndroms

Tab. 5. Übersicht der Indikationen und Therapien zum adäquaten Volumen- und Elektrolytersatz

Indkation

Infusionslösung

Infusionsrate

Stadium der schnellen Rehydrierung

Ringer oder NaCl 0,9 %

Bei extremen Volumendefizit:
1 000 ml/h für die ersten 4 Stunden

Bei nicht extremem Volumendefizit:
500 ml/h für die ersten 4 Stunden
250 ml/h für die nächsten 4 Stunden

Ketoazidose (bei intaktem oxidativen Stoffwechsel)

Ringer-Lactat
(alternativ zu Ringer)

Hypernatriämie (> 150 mg/dl)

Hypersmolalität (> 320 mosmol/kg)

NaCl 0,45 % oder
hypoosmolare Ringer

Oligo- oder Anurie

Gefahr der Volumenüberbeladung

Ringer oder
NaCl 0,9 %

1 000 ml/h für die erste Stunde,
weitere Gabe ZVD-gesteuert (Tab. 6)

Zu rasche Senkung des Blutzuckerspiegels bei einer Insulintherapie

Ringer und Glucose 5 % 1 : 1 (parallel)

50–100 ml/h

Tab. 6. ZVD-gesteuerter Flüssigkeitsersatz [nach 12]: bei normaler Harnproduktion mit physiologischer Kochsalz-Lösung, bei Oligo- bis Anurie mit hypotoner Elektrolyt-Lösung oder halbphysiologischer Kochsalz-Lösung

ZVD [cm H2O]

Infusionsrate [ml/h]

0

1 000

0–3

500

4–8

250

9–12

100

> 12

0

Kasten 2:

Abschätzung der benötigen Natriumhydrogencarbonat-Menge, die bei Azidose infundiert werden kann, um den pH-Wert aus dem Gefahrenbereich zu bringen (z. B. auf 7,15–7,2)

Körpergewicht x 0,3 x negativer Basenüberschuss,
davon 25 % geben in ml (1 ml enthält 1 mmol/l).

Eine schnellere Abschätzung erlaubt die Formel:
Gewicht [kg] entspricht Infusionsmenge in mmol (= ml)

Tab. 7. Wichtige Komplikationen bei der Therapie des diabetischen Komas

Symptom/Befund

Ursache

Hirnödem

Zu rasches Absenken der Osmolarität, insbesondere durch hypotone Lösungen, Hydrogencarbonat

Hypernatriämie, Hyperchlorämie

Exzessive NaCl-Zufuhr bei gestörter Nierenfunktion

Hypoglykämie

Insulinüberschuss

ZNS-Azidose, Hirnödem

Hydrogencarbonat-Überdosierung

Phosphat-Depletion

Gestörte Nierenfunktion, fehlender Ausgleich

Hypokalzämie

Zu hohe Phosphat-Zufuhr

Mechanische Ventilation

Azidose bei fehlender Hyperventilation

Thrombosen

Fehlende Gabe von Heparin

Tab. 8. Besonderheiten beim hyperosmolaren Koma diabeticum

Meist ältere Patienten mit Typ-2-Diabetes und Insulinrestsekretion

Oft ausgelöst durch fieberhafte Infekte

Relativer Insulinmangel, deshalb keine Ketoazidose („insulinisierte Leber „diabetische“ Peripherie)

Ausgeprägte Hyperglykämie

Ausgeprägt erhöhte Plasmaosmolarität

Extreme Dehydratation

Letalität 20–25 %

Infusionsbehandlung mit vorwiegend hypoosmolaren Lösung unter ZVD-Kontrolle

Auf initiale Insulingabe kann verzichtet werden, solange Blutglucose allein durch die Infusionsbehandlung abfällt

Blutglucose langsam um etwa 50 mg/dl pro Stunde senken, damit kein osmotisches Disäquilibrium (Hirnödem) entsteht

Plasmaosmolarität um etwa 5 mosm/kg pro Stunde senken

Nicht selten lässt sich später der Blutzucker auch ohne Insulin wieder zufriedenstellend einstellen

Arzneimitteltherapie 2006; 24(12)