ASS plus Dipyridamol ist wirksamer als ASS-Monotherapie


Ergebnisse der ESPRIT-Studie

Veröffentlicht am: 28.11.2019

Prof. Dr. med. H. C. Diener, Essen

Die Kombination von Acetylsalicylsäure (ASS) und retardiertem Dipyridamol ist in der Sekundärpärvention nach Schlaganfall wirksamer als eine ASS-Monotherapie.

Hintergrund

Vor mehr als 10 Jahren wurde die Europäische Schlaganfallstudie 2 (ESPS-2) publiziert, die die Überlegenheit einer Kombinationstherapie von retardiertem Dipyridamol plus Acetylsalicylsäure (ASS) im Vergleich zu einer ASS-Monotherapie für die Sekundärprävention des Schlaganfalls ergeben hatte. Diese Studie wurde vielfältig kritisiert und es wurde insbesondere negativ vermerkt, dass das Studienergebnis nicht in einer zweiten Studie repliziert worden war. Kurz nach der Publikation von ESPS-2 wurde in Holland eine weitere Studie initiiert, in der unabhängig von der Firma Boehringer Ingelheim die Kombination von Dipyridamol und ASS in der Sekundärprävention des Schlaganfalls untersucht wurde.

Studiendesign

In diese Studie, die zwischen 1997 und 2005 durchgeführt wurde, wurden 2 763 Patienten randomisiert:

  • 1357 Patienten erhielten ASS in Dosierungen zwischen 30 und 325 mg und Dipyridamol (2 x 200 mg)
  • 1388 Patienten erhielten eine ASS-Monotherapie

Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus vaskulärem Tod, nichttödlichem Schlaganfall, nichttödlichem Myokardinfarkt und schwerwiegenden Blutungskomplikationen. Die Behandlung war offen, die Endpunkte wurden aber verblindet erfasst. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 3,5 Jahre. Die mediane ASS-Dosis betrug 75 mg. 83 % der Patienten erhielten retardiertes Dipyridamol, der Rest unretardiertes Dipyridamol.

Ergebnisse

Der primäre Endpunkt trat bei 173 Patienten (13 %) in der Kombinations-Gruppe und bei 216 Patienten (16 %) in der ASS-Monotherapie-Gruppe auf (Tab. 1).
Das Ergebnis bedingt eine 20%ige relative Risikoreduktion (Hazard-Ratio [HR] 0,80; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,66–0,98) und eine 1%ige absolute Risikoreduktion/Jahr (95%-KI 0,1–1,8).

Für den traditionellen Endpunkt in Sekundärpräventionsstudien vaskulärer Tod, Schlaganfall und Herzinfarkt, ergab sich eine relative Risikominderung von 22 %, die ebenfalls signifikant war.

Die Kombinationstherapie führte zu signifikant vermehrten Nebenwirkungen insbesondere Kopfschmerzen zu Beginn der Therapie, was auch erklärt, warum in dieser Gruppe mehr Patienten die Behandlung abbrachen als in der ASS-Monotherapie-Gruppe: In Zahlen ausgedrückt 470 versus 184 Patienten.

Die Autoren führten auch eine Metaanalyse aller Studien durch, die bisher mit der Kombinationstherapie versus Monotherapie durchgeführt worden waren. Dabei waren die Ergebnisse der ESPRIT-Studie identisch mit denen der ESPS-2-Studie und insgesamt ergab sich eine relative Risikoreduktion von 18 % für den Endpunkt vaskulärer Tod, nichttödlicher Schlaganfall und nichttödlicher Myokardinfarkt (Abb. 1).
Bei den Nebenwirkungen trat noch ein überraschendes Ergebnis auf. Blutungskomplikationen waren numerisch bei der Kombinationstherapie weniger häufig als in der ASS-Monotherapiegruppe.

Kommentar

In dieser großen randomisierten Studie, die unabhängig von einer Pharmafirma durchgeführt wurde, zeigte sich wie in der ESPS-2 Studie eine Überlegenheit der Kombination von ASS und retardiertem Dipyridamol für die Prävention vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit transienter ischämischer Attacke und ischämischem Insult. Im Gegensatz zu anderen Studien mit der Kombination von Thrombozytenfunktionshemmern ergab sich ähnlich wie in der ESPS-2 Studie keine erhöhte Rate an Blutungskomplikationen mit der Kombinationstherapie, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass Dipyridamol nicht primär als Thrombozytenfunktionshemmer, sondern über seine endothelschützende Funktion wirkt (siehe Kasten). Hauptproblem in dieser Studie, wie in der ESPS-2-Studie, war die hohe Abbruchrate in der ASS-Dipyridamol-Gruppe bedingt durch Kopfschmerzen. Dies kann verhindert werden, wenn das Medikament einschleichend dosiert wird, das heißt, die Therapie mit einer Dosis Dipyridamol pro Tag beginnt und die Dosis dann auf die Enddosis gesteigert wird, wenn die Kopfschmerzen abgeklungen sind.

Quelle

The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665–73.

Tab. 1. Wirksamkeit der Kombination von ASS und Dipyridamol in der Sekundärprävention von Schlaganfällen [nach The ESPRIT Study Group 2006]

Intention-to-treat-Analyse

On-treatment-Analyse*

ASS + Dipyridamol (n = 1 363)

ASS
(n = 1 376)

Hazard-Ratio
(95%-KI)

Hazard-Ratio
(95%-KI)

Beobachtungszeitraum [Personenjahre]+

4 498

4 495

Primärer kombinierter Endpunkt [n]

173

216

0,80 (0,66–0,98)

0,82 (0,66–1,02)

Tod aufgrund aller Ursachen [n]

93

107

0,88 (0,67–1,17)

0,98 (0,72–1,35)

Tod aufgrund aller vaskulären Ereignisse [n]

44

60

0,75 (0,51–1,10)

0,86 (0,55–1,34)

Tod aufgrund aller vaskulären Ereignisse, nichttödlicher Schlaganfall [n]

132

171

0,78 (0,62–0,97)

0,83 (0,65–1,06)

Schwerwiegende Blutungskomplikation
– nichttödlich extrakraniell
– tödlich extrakraniell
– nichttödlich intrakraniell
– tödlich intrakraniell

35
21
2
9
3

53
32
0
17
4

0,67 (0,44–1,03)

0,58 (0,35–0,97)

Schwerwiegende ischämische Ereignisse: nichthämorrhagischer Tod aufgrund vaskulärer Ereignisse, nichttödlicher Schlaganfall, nichttödlicher Myokardinfarkt [n]

140

174

0,81 (0,65–1,01)

0,88 (0,69–1,12)

Tod aufgrund aller vaskulärer Ereignisse, nichttödlicher Schlaganfall, nichttödlicher Myokardinfarkt [n]

149

192

0,78 (0,63–0,97)

0,82 (0,65–1,04)

Erster ischämischer Schlaganfall [n]

96

116

0,84 (0,64–1,10)

0,91 (0,68–1,22)

Erstes kardiales Ereignis [n]

43

60

0,73 (0,49–1,08)

0,87 (0,56–1,37)

* Ereignisse, die während der Einnahme der Studienmedikation oder bis maximal 28 Tage nach Absetzen der Studienmedikation auftraten, wurden berücksichtigt
+ Beobachtungszeitraum in Jahren bis zum Auftreten eines Ereignisses des primären Endpunkts oder dem Ende der Beobachtung
95%-KI = 95%-Konfidenzintervall

Abb. 1. Metaanalyse von sechs Studien zur Sekundärprävention von Schlaganfällen: Vergleich der Wirksamkeit der Kombination von ASS mit Dipyridamol im Vergleich zur ASS-Monotherapie [nach The ESPRIT Study Group 2006]

Wirkungsmechanismus von Dipyridamol
Dipyridamol wirkt über verschiedene molekulare Mechanismen. Dazu zählen die Hemmung der zellulären Adenosin-Aufnahme und eine unspezifische Phosphodiesterase-Hemmung.
Durch Hemmung der Adenosin-Aufnahme wird die thrombozytäre Adenylatcyclase stimuliert und die cAMP-Spiegel in den Thrombozyten steigen. Daraus resultiert die thrombozytenfunktionshemmende Wirkung.

Arzneimitteltherapie 2007; 25(01)