Medikamentöse Glaukom-Therapie


Jens F. Jordan, Thomas S. Dietlein und Günter K. Krieglstein, Köln

Das Glaukom ist eine multifaktorielle Erkrankung, die unbehandelt zur Atrophie des Sehnerven und somit zur Erblindung des Patienten führt. Als der wichtigste Risikofaktor für eine Krankheitsprogression konnte in groß angelegten, klinischen Studien der intraokulare Druck (IOD) definiert werden. Eine medikamentöse Glaukom-Therapie soll den für den Patienten individuell festgelegten Ziel-IOD sicher erreichen und möglichst ohne Druck-Schwankungen gewährleisten. Aktuell gebräuchliche Medikamente aus den Substanzklassen der Betablocker, Prostaglandinderivate, Alpha-Agonisten, Parasympathomimetika (Miotika), Carboanhydrasehemmer, Hyperosmotika, sowie Medikamente, die die okuläre Durchblutung verbessern, werden dargestellt und diskutiert.
Arzneimitteltherapie 2007;25:54–62.

Das Glaukom

Das primäre Offenwinkelglaukom, die häufigste Glaukom-Form, ist eine multifaktorielle Erkrankung des Sehnerven. Sie ist gekennzeichnet durch den Verlust retinaler Ganglienzellen, der einem krankheitstypischen Muster folgt. Das graduelle Fortschreiten dieses Ganglienzellverlusts führt letztendlich zur Atrophie des Nervus opticus.

Neben dem primären Offenwinkelglaukom werden Glaukome des Weiteren in dysgenetische Glaukome, Glaukome mit engem Kammerwinkel und Sekundärglaukome eingeteilt. Der interessierte Leser sei hier auf die weiterführende Literatur verwiesen [1].

Man spricht von einem (Hochdruck-)Glaukom, wenn der intraokulare Druck (IOD) über den statistischen Normbereich (10–21 mm Hg) hinaus erhöht ist und eine progressive, glaukomatöse Optikusläsion vorliegt. Bei erhöhten IOD-Werten, jedoch normalem Sehnerv spricht man von okulärer Hypertension. Bei normalen IOD-Werten, jedoch nachweisbarer, glaukomatöser Optikusläsion spricht man vom Normaldruckglaukom.

Nach heutigem Kenntnisstand gilt der IOD bei allen Formen des Glaukoms als der wichtigste und am besten zu beeinflussende Risikoparameter. Zu den ätiologisch verschiedenen Risikofaktoren einer glaukomatösen Optikusläsion zählen des Weiteren eine vaskuläre Dysregulation im Bereich des Sehnerven, hohe Refraktionsanomalien, eine dunkle Hautfarbe, die Einnahme von Glucocorticoiden, ein hohes Lebensalter sowie eine genetische Prädisposition [1].

Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom beklagen häufig lange keine Symptome: Der IOD ist bei dieser chronischen Erkrankung meist nur mittelgradig erhöht, verursacht also keine Schmerzen oder Sehstörungen. Die beginnenden Gesichtsfelddefekte als funktionelles Korrelat der beginnenden Optikusschädigung werden lange durch ein intaktes Gesichtsfeld des Partnerauges kompensiert, so dass eine subjektive Beeinträchtigung erst bei schon fortgeschrittenen Skotomen (= umschriebenen Gesichtsfeldausfällen) auftritt. Durch den Nervenfaserbündelausfall des bevorzugt unteren oder oberen Papillenpols bleibt die zentrale Sehschärfe lange erhalten. Unbehandelt schreitet der Gesichtsfeldverfall konzentrisch fort bis zum charakteristischen Tunnelblick. Das Endstadium ist die vollständige Atrophie des Sehnervs, die den Patienten erblinden lässt.

Epidemiologie

Eine Analyse weltweiter epidemiologischer Daten zum Glaukom gibt die Prävalenz der Erkrankung im Jahr 2000 mit 1,3 bis 1,55 % der über 40-jährigen weißen sowie mit 4,3 bis 4,6 % der über 40-jährigen schwarzen Bevölkerung an. Dies bedeutet, dass weltweit 66,8 Millionen Menschen am Glaukom leiden, von denen bereits schätzungsweise 6,7 Millionen, also etwa 10 %, an dieser Erkrankung erblindet sind. Die Inzidenz liegt bei 1,1/100 000 pro Jahr in der weißen, bei 3,9/100 000 pro Jahr in der schwarzen Bevölkerung [2, 3]. Ein steigendes Lebensalter geht signifikant mit einer höheren Prävalenz einher. Je nach Studie steigt diese von der 5. bis zur 9. Lebensdekade von etwa 1 % bis auf 2 bis 5 % in der weißen sowie bis auf etwa 11 % in der schwarzen Bevölkerung [4]. In nahezu allen erwähnten epidemiologischen Untersuchungen liegt der Anteil von Patienten mit Normaldruckglaukom bei 25 bis 40 %. Die Prävalenz der okulären Hypertension wird mit 3,7 % angegeben [5].

In der Olmsted County Study, einer retrospektiven Längsschnittanalyse, wurde die Wahrscheinlichkeit untersucht, mit der Patienten mit neu diagnostiziertem Glaukom erblinden. Nach einer Beobachtungszeit von 34 Jahren waren 19,3 % der 290 eingeschlossenen Patienten auf zumindest einem Auge erblindet [6]. Das Risiko der Erblindung korrelierte eng mit dem bestehenden Schaden bei Erstdiagnose. Für die Progressions-Geschwindigkeit, Therapie-Effizienz und das IOD-Schädigungsniveau zeigte sich eine äußerst große interindividuelle Variabilität.

Des Weiteren wurde in der Olmsted County Study für Glaukom-Patienten eine kumulative Wahrscheinlichkeit von 23 % und 12 % errechnet, innerhalb von 20 Jahren Augeninnendruck-senkend an einem Auge oder an beiden Augen operiert zu werden [7]. Dies unterstreicht anschaulich die Bedeutung der medikamentösen Glaukom-Therapie.

Augeninnendruck: Statistischer Normbereich und tageszeitliche Schwankungen

In groß angelegten Reihenuntersuchungen wurde in der Vergangenheit festgelegt, dass der mittlere Augeninnendruck in der gesunden Normalbevölkerung bei 15,5 mm Hg liegt. Eine Gauß-Verteilung (Mittelwert ± zwei Standardabweichungen) definierte somit den statistischen IOD-Normbereich von 10 mm Hg bis 21 mm Hg.

Ein einmalig erhöht gemessener IOD definiert jedoch kein Glaukom. Die tageszeitlichen und belastungsabhängigen Schwankungen des IOD liegen beim Gesunden zwischen 2 und 6 mm Hg. Beim Glaukom-Patienten lassen sich charakteristischerweise größere Amplituden von 10 mm Hg und mehr im Tagesverlauf nachweisen [8]. Während die meisten Menschen in den frühen Morgenstunden die tageszeitlich höchsten Augeninnendruck-Werte aufweisen, liegen diese Tageshöchstwerte bei anderen Individuen in den Nachmittags- oder Abendstunden. Es ist folglich erforderlich, den IOD mehrmals und zu mehreren Tageszeiten zu messen, bevor aufgrund der Augeninnendruck-Werte ein Glaukom-Verdacht geäußert wird.

Ätiologie des erhöhten Augeninnendrucks beim Offenwinkelglaukom

Pro Minute werden im nichtpigmentierten Ziliarkörperepithel 2 bis 2,5 µl Kammerwasser produziert. Es gelangt durch die Pupille in die vordere Augenkammer und fließt zu 80 bis 90 % über das Trabekelmaschenwerk in den Schlemm-Kanal. Von dort wird es über den episkleralen Venenplexus resorbiert. Der verbleibende Kammerwasserabfluss erfolgt über den Augeninnendruck-unabhängigen uveoskleralen Abflussweg. Nach neueren Untersuchungen fließen hierüber beim jungen Menschen bis zu 50 % des Kammerwassers ab, mit zunehmendem Alter reduziert sich dessen Kapazität jedoch auf 10 bis 20 %. Der größte Abflusswiderstand liegt im Bereich des Trabekelmaschenwerks. Dessen Permeabilität ist beim primären Offenwinkelglaukom verringert durch den Verlust von Trabekelwerkzellen mit konsekutiver Zell-Hypertrophie, gefolgt vom Verlust intra- und interzellulärer Poren und Anhäufung extrazellulären Materials [9].

Die Logik der Augeninnendruck-Senkung

Der intraokulare Druck (IOD) gilt als wichtigster Risikofaktor für eine Progression der Glaukom-Erkrankung. Die Notwendigkeit der Drucksenkung wurde in groß angelegten Studien der letzten Jahre eindeutig belegt. Im Folgenden sollen die wichtigsten die modernen Therapiekonzepte begründenden Studien erläutert werden.

Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CIGTS)

In dieser prospektiven, randomisierten, nicht kontrollierten Studie sollte ein medikamentöser mit einem operativen Behandlungsarm verglichen werden. Eingeschlossen wurden 607 erstdiagnostizierte Glaukom-Patienten, die Studie dauerte fünf Jahre.

Die mittlere IOD-Senkung beider Arme betrug 45 %. Als Zieldruck-Niveau konnten mit der medikamentösen Therapie 17 bis 18 mm Hg erreicht werden, nach operativer Intervention 14 bis 15 mm Hg. Somit war der operative Behandlungsarm effektiver drucksenkend. Jedoch zeigten die Gesichtsfeldbefunde am Ende der Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen, so dass hier die aggressive medikamentöse Therapie der operativen Therapie nicht unterlegen war [10].

Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT)

In dieser prospektiven, randomisierten, nicht kontrollierten Therapiestudie wurden 255 erstdiagnostizierte Glaukom-Patienten, bei denen sich die Erkrankung in einem Frühstadium befand und der IOD unter 30 mm Hg lag, in einen Behandlungsarm und in eine untherapierte Kontrollgruppe aufgeteilt. Der mittlere IOD zu Studienbeginn lag bei 20 mm Hg (50 % der erstdiagnostizierten Patienten zeigten ein Druckniveau unter 21 mm Hg). Therapiert wurde mit Betaxolol und Argon-Lasertrabekuloplastik. Die Studiendauer war auf sechs Jahre festgelegt.

Die mittlere erreichte IOD-Senkung betrug in der Therapiegruppe 25 %. Es zeigte sich eine Glaukom-Progression in der Behandlungsgruppe von 45 %, in der Kontrollgruppe ohne Therapie von 62 %.

Hieraus folgt, dass das Risiko einer Krankheitsprogression durch Behandlung um 50 % gesenkt wurde, die Glaukom-Progression je mm Hg IOD-Senkung unter das Ausgangsniveau um 9 % gesenkt wurde. Der protektive Effekt der IOD-Senkung zeigte sich unabhängig von der Höhe des IOD und dem Erkrankungsstadium bei Studienbeginn. Jedoch wurde eine große interindividuelle Variabilität von Therapieeffekt und Progression beobachtet, so dass nicht jeder Patient notwendigerweise eine maximale Augeninnendruck-Senkung zu benötigen scheint [11, 12].

Collaborative Normal Tension Glaucoma Study (CNTGS)

In diese prospektive, nicht maskierte Studie wurden 145 Patienten mit progredientem Normaldruckglaukom eingeschlossen und in einen Behandlungsarm sowie in eine Kontrollgruppe ohne Therapie randomisiert. Im Behandlungsarm wurde eine IOD-Senkung von mindestens 30 % (medikamentös oder operativ) gefordert.

In der therapierten Patientengruppe zeigten nach fünf Jahren 12 % der Patienten eine Progression der Gesichtsfeldbefunde, die in der Kontrollgruppe bei 35 % nachzuweisen war [13, 14].

Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS)

Schätzungen der Literatur gingen bislang von einer Konversionsrate der okulären Hypertension zum manifesten Glaukom von 1 % pro Jahr aus. Hieraus ergaben sich Diskussionen, inwieweit die präventive Behandlung von Patienten mit okulärer Hypertension gerechtfertigt sei, dies nicht zuletzt unter ökonomischen Gesichtspunkten.

In der OHTS wurde der mögliche Progressions-Unterschied von unbehandelter versus behandelter okulärer Hypertension untersucht. Die OHTS war eine multizentrische, prospektive, kontrollierte Studie, in die 1 636 Patienten mit okulärer Hypertension eingeschlossen wurden. Der IOD lag bei diesen Patienten zwischen 24 und 32 mm Hg. Diese wurden in einen Behandlungsarm und eine Kontrollgruppe randomisiert. Die mittlere medikamentöse Drucksenkung im Behandlungsarm betrug 18,4 %.

Bei Studienabbruch nach fünf Jahren zeigte sich eine Konversionsrate von 9,5 % in der Kontrollgruppe und von nur 4,4 % im Behandlungsarm. Die IOD-Senkung entsprach hier einer Risikoreduktion um 50 %. Das Glaukom-Risiko, unterteilt nach Subgruppen, betrug 24 bis 36 %, was deutlich über der bislang angenommenen Konversionsrate liegt. Folgende Risikoparameter konnten identifiziert werden:

  • Höhe des initialen Druckniveaus
  • Größe der Papillenexkavation
  • Rasse
  • Hornhautdicke

Die Bedeutung der zentralen Hornhautdicke (Normbereich um 520–550 µm) wurde in der OHTS erstmals als bedeutsamer Risikofaktor benannt. Das Glaukom-Konversionsrisiko in der OHTS betrug bei Patienten mit dünner Hornhaut unterteilt nach Subgruppen 24 bis 36 %, bei Patienten mit einer dicken Hornhaut nur 13 bis 16 % [15, 16].

Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS)

In dieser prospektiven, nicht maskierten Studie wurden 789 Augen mit fortgeschrittenen Gesichtsfeldausfällen in zwei operative Behandlungsarme mit jeweils unterschiedlicher Reihenfolge der Interventionen randomisiert. Es zeigte sich nach einer Studiendauer von fünf Jahren, dass das Progressionsrisiko mit der IOD-Senkung korrelierte. Nur die Patientengruppe, die während aller Nachkontrollen über sechs Jahre hinweg stets einen IOD unter 18 mm Hg aufwies, zeigte keine Progression des Gesichtsfeldschadens. Der mittlere Augeninnendruck lag in dieser Gruppe bei 12,3 mm Hg. Die AGIS-Studie begründet eine aggressive IOD-Senkung in fortgeschrittenen Glaukom-Stadien ab einem IOD von über 17,5 mm Hg [17].

Medikamentöse Therapie zur Senkung des Augeninnendrucks

Individuelle Zieldruck-Kalkulation

Allgemein fordert die European Glaucoma Society (EGS) [1] in ihren 2003 publizierten Richtlinien zur Glaukom-Behandlung eine Augeninnendruck-Senkung um mindestens 30 % unter den Ausgangswert sowie dauerhafte IOD-Werte unter 18 mm Hg. Aus den oben angeführten Studien geht jedoch hervor, dass ein mittlerer Augeninnendruck von 15 mm Hg für einige Patienten ein noch zu hohes Druckniveau darstellt, für andere Patienten jedoch keine Notwendigkeit besteht, den individuellen IOD bis auf dieses Niveau zu senken. Hieraus folgernd hat die EGS die individuelle Zieldruck-Kalkulation in den Vordergrund der Therapieplanung gestellt, die Höhe des individuellen Zieldrucks hängt ab von:

  • der Lebenserwartung des Patienten
  • der bereits bestehenden glaukomatösen Optikusschädigung
  • der bislang beobachteten Progessions-Geschwindigkeit
  • dem Vorhandensein weiterer Risikofaktoren (s. oben)

Medikamentengruppen

Die Augeninnendruck-Senkung ist die einzige therapeutische Option, die nachweislich die Schädigung des Sehnerven und somit die Krankheitsprogression zu verlangsamen, zum Teil gar aufzuhalten vermag. In dem von der EGS empfohlenen Therapie-Stufenplan steht die medikamentöse Augeninnendruck-Senkung vor der Laserchirurgie des Trabekelwerks, und diese vor der (filtrierenden) Glaukom-Chirurgie.

Der Großteil der Patienten ist über den gesamten Krankheitsverlauf hinreichend medikamentös einzustellen. Auch wenn die Kosten der Tropftherapie die einer chirurgischen Therapie über die Jahre gesehen übersteigen, bedeutet sie dennoch ein primär geringeres Risiko für den Patienten.

Im Hinblick auf die lokale Verträglichkeit und somit die Patientencompliance sollte bei allen Substanzen, soweit erhältlich, einer konservierungsmittelfreien Darreichungsform der Vorrang gegeben werden. Dies auch vor dem Hintergrund, dass die Applikation über Jahre erfolgen muss und Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, sowohl zu lokalen Allergien führen als auch eine subklinische, chronische Entzündungsreaktion der Bindehaut unterhalten.

Klinische Anforderungen an ein topisches Glaukom-Medikament sind:

  • Potenzial des Präparats, die geforderte Drucksenkung zu erreichen, dies nach Möglichkeit in der Monotherapie
  • Potenzial, für den Sehnerven besonders gefährliche tageszeitliche Schwankungen des Augeninnendrucks abzufangen und einzuebnen
  • Ein Wirksamkeitsminimum vor der nächsten Tropfenapplikation darf nicht erreicht werden
  • Gleichgewicht zwischen Effizienz und Verträglichkeit
  • Möglichst additive Effekte bei Kombinationspräparaten
  • Patientenfreundlichkeit und realistische Anwendbarkeit der Therapie

Es bestehen zwei Therapieansätze, den Augeninnendruck medikamentös zu senken:

  • Verminderung der Kammerwasserproduktion: Betablocker (Hemmung der Beta-Rezeptor-vermittelten Stimulation der Na-K-ATPase), Carboanhydrasehemmer, Sympathomimetika (Aktivierung der Alpha-Rezeptor-vermittelten Hemmung der Na-K-ATPase)
  • Verbesserung der Abflussfazilität: Parasympathomimetika (Trabekelmaschenwerk), Sympathomimetika (uveoskleraler Abfluss), Prostaglandinderivate (uveoskleraler Abfluss)

Die Vorteile der Verbesserung des Abflusses sind:

  • Korrektur des Abflussdefizits, das eine IOD-Erhöhung primär verursacht
  • Besserer Schutz gegen IOD-Schwankungen und somit gegen gefährliche IOD-Spitzen
  • Erhalt der physiologischen Kammerwasserproduktion und somit der Funktionen des Kammerwassers (z. B. Ernährung von Linse und Cornea, Abtransport von Stoffwechselprodukten)

Nach den Richtlinien der EGS sind Prostaglandinderivate, Betablocker, Alpha2-Agonisten und topische Carboanhydrasehemmer Präparate der ersten Wahl. Bei Ineffizienz oder Unverträglichkeit einer Monotherapie sollte diese zunächst auf ein anderes Präparat oder eine andere Substanz der ersten Wahl umgestellt werden. Erst danach sollte ein Präparat der zweiten Wahl (Parasympathomimetika, nicht selektive Sympathomimetika) oder ein Kombinationspräparat ordiniert werden [1].

Betablocker

Topische Betablocker sind indiziert bei Patienten mit Glaukom und okulärer Hypertension. Timolol war Ende der 1970er Jahre der erste Betablocker, der zur Senkung des Augeninnendrucks eingesetzt wurde. Die durchschnittliche Netto-IOD-Senkung beträgt 20 bis 30 % vom Ausgangswert. Es verlangsamt nachweislich den Gesichtsfeldverfall und dementsprechend die glaukomatöse Optikusschädigung signifikant. Timolol gilt als der Goldstandard der medikamentösen Glaukom-Therapie, das drucksenkende Potenzial anderer oder neuer Substanzen wird hieran gemessen. Es ist in vielen konservierten und auch unkonservierten Darreichungsformen auf dem Markt.

Weitere derzeit gebräuchliche Substanzen dieser Stoffgruppe sind Betaxolol, Carteolol, Levobunolol und Metipranolol. Alle Betablocker werden zweimal täglich appliziert, die Konzentration sollte nach Bedarf von 0,25 % auf 0,5 % gesteigert werden.

Betaxolol 0,25 bis 0,5 % (Betoptima®) ist ein kardioselektiver Betablocker. Er hat, verglichen mit Timolol, eine geringere drucksenkende Wirkung, zeigte jedoch in Studien einen günstigen Effekt auf das Gesichtsfeld im Therapieverlauf [18]. Dies wird einer Calciumkanal-blockierenden Wirkung, und somit der Durchblutungsverbesserung zugeschrieben.

Carteolol 1 bis 2 % weist die geringste intrinsische sympathomimetische Aktivität auf, die drucksenkende Wirkung ist der von Timolol vergleichbar. Carteolol (Arteoptic®) ist konservierungsmittelfrei erhältlich.

Levobunolol 0,5 % (Vistagan®, unkonserviert Vistagan OK®) bindet stärker als die anderen topischen Betablocker an das Melanin der Iris, wird zu Dihydrobunolol, einem ebenfalls Augeninnendruck-senkenden Metaboliten abgebaut, und zeigt somit einen prolongierten drucksenkenden Effekt über bis zu 24 Stunden.

Metipranolol (Betamann®, auch unkonserviert als EDO erhältlich) hat das gleiche drucksenkende Potenzial wie Timolol, wird wie Levobunolol über Augeninnendruck-senkende Metaboliten abgebaut, und zeigt folglich ebenfalls einen prolongiert drucksenkenden Effekt. Ein bekanntes Kombinationspräparat mit Pilocarpin ist Normoglaucon®.

Die lokalen und systemischen Nebenwirkungen der Betablocker sowie internistische Kontraindikationen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Hierzu ist Folgendes anzumerken: 50 µl, also ungefähr 1 Tropfen, beinhalten 200 µg aktive Substanz bei einer 0,5%-Lösung. Diese wird zu nahezu 80 % über die Nasenschleimhaut resorbiert, was durch Umgehen des First-Pass-Effekts der Leber wie eine i. v. Gabe anzusehen ist. Das einmalige Tropfen eines Auges senkt über den systemischen Weg ebenfalls den Augeninnendruck des nicht getropften Partnerauges signifikant! Zum Minimieren der systemischen Resorption sollte folglich nach der Instillation des Augentropfens der Tränenweg manuell oder durch Lidschluss komprimiert werden. Hieraus ergibt sich auch, dass die Indikation bei Kindern und Jugendlichen äußerst streng zu stellen ist.

Ebenso muss gerade bei Patienten mit Normaldruckglaukom, bei denen eine vasospastisch-ischämische Optikusschädigung diskutiert wird, bedacht werden, dass Betablocker nicht gefäßneutral sind. Ein Überwiegen der Wirkung von Alpha-Rezeptoren und somit das Verstärken einer Vasokonstriktion retinaler und ziliarer Gefäße ist sicher von klinischer Relevanz. Die Nonresponder-Rate bei topischen Betablockern liegt bei 20 %. Aufgrund einer Tachyphylaxie (short-term-escape und long-term-drift) benötigen bis zu 50 % der Patienten mittel- oder längerfristig eine additive oder alternative Therapie [19].

Prostaglandinderivate

Die Prostaglandinderivate sind erst seit Mitte der 1990er Jahre auf dem Markt und gehören zu den effektivsten drucksenkenden Medikamenten, dies mit einer durchschnittlichen Netto-IOD-Senkung von 25 bis 35 %, vermittelt über den Rezeptorsubtyp PGF2α. Der maximale Therapieeffekt wird erst nach drei bis fünf Wochen erreicht. Latanoprost 0,005 % und Travoprost 0,004 % sind zugelassen zur First-Line-Behandlung des Glaukoms und der okulären Hypertension.

Prostaglandinderivate besitzen gegenüber Betablockern folgende erhebliche Vorteile:

  • Applikation nur einmal täglich, dies zumeist abends
  • Drucksenkung über Abflussverbesserung (uveoskleral)
  • Signifikantes Eliminieren von gefährlichen tageszeitlichen Druckschwankungen, prolongierter drucksenkender Effekt von bis zu 48 Stunden
  • Aufgrund der äußerst kurzen Halbwertszeit (systemisch etwa 17 Minuten) nur sehr geringe systemische Nebenwirkungsrate

Die lokalen und systemischen Nebenwirkungen der Prostaglandinderivate, sowie Kontraindikationen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Besorgnis erregte initial die Beobachtung, dass sich bei Patienten mit heller und besonders gemischtfarbiger Iris diese in bis zu 50 % dunkel verfärbte. Es konnte jedoch histologisch eindeutig nachgewiesen werden, dass es sich hierbei um eine reine Hyperpigmentierung mit Melaningranula handelt. Maligne Transformationen oder gar Anzeichen eines Irismelanoms konnten bislang in keinem untersuchten Fall entdeckt werden [20–23]. Jedoch ist eine solche Iris-Hyperpigmentierung irreversibel. Ebenso sollten die Patienten auf das Risiko vermehrten Wimpernwachstums hingewiesen werden [24]. Die topische Allergisierungsrate ist für Latanoprost am geringsten (Tab. 2).

Prostaglandinderivate werden nach Applikation durch Esterasen in der Hornhaut in die aktive Form gespalten. Die drucksenkenden Wirkungen von Latanoprost (Xalatan®) und Travoprost (Travatan®) sind als ungefähr gleich einzustufen [25, 26].

Bimatoprost 0,03 % (Lumigan®) gehört zu der Untergruppe der Prostamide, dies durch eine Amidgruppe anstelle einer Isopropylestergruppe. Ein separater Wirkungsmechanismus ist bislang nicht charakterisiert, jedoch zeigte in einigen Fällen Bimatoprost noch drucksenkende Wirkung, auch wenn die Prostaglandinderivate sich als nicht effizient erwiesen. Das drucksenkende Potenzial entspricht dem von Latanoprost und Travoprost [27].

Die nur einmal tägliche Applikation der Prostaglandinderivate ist ein klarer Compliance-Vorteil. Patienten, die mit Betablockern, Carboanhydrasehemmern oder Brimonidin eingestellt waren, zeigten eine 24 %, 122 % und 141 % höhere Wahrscheinlichkeit im Vergleich zu Latanoprost-Patienten, die Therapie zu wechseln oder gar abzubrechen [28].

Xalacom® ist ein Kombinationspräparat aus Latanoprost 0,005 % und Timolol 0,5 %, Duotrav® aus Travoprost 0,004 % und Timolol 0,5 %. Beide Präparate werden einmal morgens appliziert, um eine nächtliche Kreislaufdepression durch den Betablocker zu vermeiden und um zusätzlich die morgendlich verstärkte Kammerwasserproduktion über den Betablocker effektiver abzufangen.

Alpha-Agonisten

Nach neueren Erkenntnissen senken Alpha-Agonisten sowohl durch eine Verminderung der Kammerwasserproduktion als auch über einen verstärkten uveoskleralen Abfluss den Augeninnendruck. Sie hemmen die Na-K-ATPase, bewirken über eine Vasokonstriktion eine verringerte Ultrafiltration und steigern über erhöhte cAMP-Spiegel im Kammerwasser den uveoskleralen Abfluss [29]. Alpha-Agonisten sind wegen möglicher zentraler, sedativer Nebenwirkungen bei Kindern bis zum 8. Lebensjahr kontraindiziert (Tab. 3)!

Nichtselektive Sympathomimetika wie Dipivefrin 0,1 % (D-Epifrin®) sind aufgrund systemischer und lokaler Nebenwirkungen, vor allem einer massiven reaktiven Hyperämie nach lokaler Anwendung, heute Reservemedikamente.

Zu den Alpha2-Agonisten zählen Clonidin, Apraclonidin und Brimonidin.

Apraclonidin 0,5 bis 1,0 % (Iopidine®) wird hauptsächlich zum Abfangen von IOD-Spitzen nach Laserchirurgie (z. B. Nd:YAG-Iridotomie oder Kapsulotomie, Argon-Laser-Trabekuloplastik) eingesetzt [30], oder aber als Additivum zu einer nicht ausreichenden Kombinationstherapie. Es zeigt eine ausgeprägte Tachyphylaxie über den Zeitraum eines Monats. Akut kann eine Netto-IOD-Senkung von bis zu 40 % erreicht werden.

Brimonidin 0,2 % (Alphagan®) ist als Additivum für eine Langzeittherapie des Glaukoms und der okulären Hypertension geeignet. Es erreicht eine Netto-IOD-Senkung von bis zu 27 %. Obwohl ein Sympathomimetikum, zeigt es durch die Alpha2-Selektivität nahezu keinen mydriatischen Effekt und eine deutlich reduzierte vasokonstriktive Wirkung [31, 32]. Aufgrund oxidativer Labilität liegt jedoch die topische Allergisierungsrate bei über 25 %, die in einer niedrigeren Konzentration von 0,15 % und einer Purite-Formulierung vom Hersteller gesenkt zu werden versucht wird. Combigan® ist ein Kombinationspräparat aus Brimonidin 0,2 % und Timolol 0,5 %. Nach Herstellerangaben wird hierdurch eine Drucksenkung von bis zu 33 % erreicht. Klinische Langzeitergebnisse stehen jedoch noch aus [33]. Die Nebenwirkungen von Brimonidin sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Clonidin 0,125 % (Isoglaucon®) besitzt die höchste Lipophilie und somit die ausgeprägteste ZNS-Gängigkeit. Dementsprechend zeigt Clonidin das höchste systemische Nebenwirkungsprofil. Es wird heutzutage nur noch als additives Reservemedikament angewandt, ein Vorteil ist die unkonservierte Darreichungsform (Clonid-Ophthal sine®).

Parasympathomimetika, Miotika

Pilocarpin ist seit 1870 als Augeninnendruck-senkendes Medikament bekannt, erhältlich in den Konzentrationen 0,5 bis 6 %. Es zeigt eine IOD-Senkung von etwa 20 %. Miotika werden heute meist nicht mehr als Medikamente der ersten oder zweiten Wahl eingesetzt, jedoch begründet sich ihr Einsatz aus der Pathophysiologie mancher Glaukom-Formen. So werden sie beim Engwinkelglaukom oder dem Plateau-Iris-Syndrom zum Offenhalten des Trabekelmaschenwerks eingesetzt. Beim Pigmentdispersionsglaukom und dem Pseudoexfoliationsglaukom werden sie zur Ruhigstellung der Iris verwandt, um die Pigmentfreisetzung und die Abschilferung von Pseudoexfoliationsmaterial zu verringern, ebenso wie den Kammerwasserabfluss über das Trabekelmaschenwerk zu verbessern. Jedoch kann die induzierte Miosis Schmerzen durch Ziliarkörperspasmen verursachen. Des Weiteren kann durch die Kontraktion des Ziliarmuskels eine Myopie von bis zu –8 Dioptrien induziert werden und die Miosis selbst kann zusätzlich zu erheblichen visuellen Einbußen führen, dies vor allem bei Dämmerung und bei bestehender Katarakt. Weitere Nebenwirkungen sind in Tabelle 5 aufgelistet.

Ein weiterer Vertreter dieser Gruppe ist Carbachol (0,75–3 %). Dies ist synthetisiert aus Acetylcholin und Physostigmin und gilt somit als kombiniert direktes und indirektes Parasympathomimetikum. Es zeigt im Vergleich zu Pilocarpin eine höhere lokale Nebenwirkungsrate, vor allem bezüglich Kopfschmerzen und Ziliarspasmen.

Miotika sind als Kombinationspräparate meist in Verbindung mit Betablockern in vielen Variationen erhältlich. Ein unkonserviertes und klinisch gut verträgliches Präparat ist zum Beispiel Fotil sine® EDO aus Pilocarpin 2 % und Timolol 0,5 %.

Carboanhydrasehemmer

Topische Carboanhydrasehemmer zur Behandlung des Glaukoms und der okulären Hypertension sind Brinzolamid 1 % (Azopt®) und Dorzolamid 2 % (Trusopt®), deren Netto-IOD-Senkung jeweils 20 bis 25 % beträgt. Topische Carboanhydrasehemmer reduzieren die Kammerwasserproduktion über die Hemmung der Carboanhydrase des nichtpigmentierten Ziliarkörperepithels. Zusätzlich wird gemäß der bekannten chemischen Gleichgewichtsreaktion deren Gewicht in Richtung des freien CO2 verschoben. Es soll somit die retinale Perfusion verbessert und die Sauerstoffspannung retinaler Gefäße erhöht werden. Die Studienergebnisse hierzu sind jedoch kontrovers [34, 35].

Brinzolamid ist lipophiler als Dorzolamid, des Weiteren ist die Darreichungsform pH-neutral. Dies resultiert in einer guten lokalen Verträglichkeit und Patientenakzeptanz von Brinzolamid. Dorzolamid zeigt eine deutlich höhere Rate von Allergien, Brennen und bitterem Geschmack. Seit kurzem ist Trusopt-S® als unkonservierte Form von Dorzolamid im Handel.

Topische Carboanhydrasehemmer hemmen auch die Carboanhydrase der kornealen Endothelzellen. Diese jedoch ist essenziell für den Erhalt der physiologischen Funktionen der Hornhaut. Bei vorbestehender Endothelerkrankung oder nach perforierender Keratoplastik sollte die Indikation für Dorzolamid dementsprechend streng gestellt werden [36, 37]. Für weitere Nebenwirkungen sei auf Tabelle 6 verwiesen.

Cosopt® (unkonserviert Cosopt-S®) ist ein Kombinationspräparat aus Dorzolamid 2 % und Timolol 0,5 % (Hemmung der Carboanhydrase und der Na-K-ATPase). Timolol besitzt einen additiven drucksenkenden Effekt von 15 % zu Dorzolamid, so dass hierdurch eine Netto-IOD-Senkung von etwa 30 % bei zweimaliger täglicher Applikation erreicht wird. Cosopt®/Cosopt-S® wird als gefäßneutral propagiert, was ein Vorteil gegenüber den Prostaglandinderivaten sein soll, dies bei zweimal täglicher Applikation und nahezu gleicher IOD-Senkung [35].

Die systemische Gabe des Carboanhydrasehemmers Acetazolamid (Diamox®, Glaupax®) kann intravenös oder oral erfolgen. Die intravenöse Gabe ist der Therapie des akut dekompensierten Augeninnendrucks vorbehalten, beispielsweise im Glaukom-Anfall. Eine 500-mg-Ampulle senkt den Augeninnendruck nach maximal 30 Minuten um bis zu 30 %. Die orale Therapie (bis zu maximal 1 000 mg/Tag) wird meist eingesetzt, wenn topische Medikamente nicht (mehr) vertragen werden und die Zeit bis zur Glaukom-Chirurgie überbrückt werden muss. Dosierung und Anwendungsdauer sind limitiert durch zum Teil schwere Nebenwirkungen wie Entgleisen des Elektrolythaushalts (Kaliumionen werden mit der forcierten Diurese ausgeschieden und müssen entsprechend oral substituiert werden, cave bei Niereninsuffizienz!), Parästhesien, Konfusion, Müdigkeit, Bildung von Nierensteinen, Kreislaufprobleme, Übelkeit, Diarrhö und bitterer Geschmack. Acetazolamid ist ein Sulfonamid und darf dementsprechend bei bestehender Allergie nicht eingenommen werden!

Topische Carboanhydrasehemmer haben keinen additiven Effekt zu systemischen Carboanhydrasehemmern, eine simultane Verabreichung ist daher nicht sinnvoll!

Hyperosmotika

Hyperosmotika sind reserviert für den kurzzeitigen Notfalleinsatz, wie beispielsweise beim akuten Glaukom-Anfall mit extrem hohen Augeninnendruck-Werten. In ausgewählten Fällen werden sie präoperativ zur osmotischen Verminderung des Glaskörpervolumens eingesetzt.

Mannitol wird intravenös verabreicht und senkt den Augeninnendruck nach etwa 30 Minuten für bis zu sechs Stunden. Glycerol wird oral eingenommen, der drucksenkende Effekt kann bereits nach etwa zehn Minuten einsetzen. Beide Substanzen entziehen über einen osmotischen Gradienten dem Glaskörper Flüssigkeit und reduzieren so das intraokulare Volumen. Beide Substanzen werden mit 1,0 bis 1,5 g/kg Körpergewicht (KG) dosiert.

Mannitol ist bei Nierenversagen kontraindiziert. Die nach intravasal gezogene Flüssigkeit kann nicht ausgeschieden werden, es resultieren teils lebensgefährliche Verschiebungen im Elektrolythaushalt. Auf Mannitol sind schwere allergische Reaktionen beobachtet worden. Glycerol wird zu Glucose verstoffwechselt und sollte folglich bei Diabetikern nach Möglichkeit nicht angewandt werden. Für weitere Nebenwirkungen siehe Tabelle 7.

Besonderheiten beim Normaldruckglaukom

Beim Normaldruckglaukom sollten potenziell vasoaktive Substanzen nach Möglichkeit vermieden werden, insbesondere Sympathomimetika/Alpha-Agonisten und Betablocker.

Neben der Augeninnendruck-Senkung steht beim Normaldruckglaukom die Verbesserung der okulären Durchblutung im Vordergrund. Hierzu können niedrig dosierte Calciumkanalblocker eingesetzt werden, beispielsweise Nilvadipin 2 mg/Tag [38]. Die betont niedrige Dosierung soll den vasodilatativen Effekt nutzen, ihn jedoch von der negativen Inotropie dissoziieren, welche erst ab höherer Dosierung auftritt. Magnesiumsalze haben ebenfalls eine Calciumkanal-blockierende Wirkung und können in einer Dosierung von 5 mmol einmal täglich bis zu 10 mmol zweimal täglich eingenommen werden. Des Weiteren wird das Mineralocorticoid Fludrocortison eingesetzt, um nächtlichen, hämodynamisch relevanten Blutdruck-Senkungen („dips“) und, als zusätzlicher Effekt, einer vasospastischen Komponente entgegenzusteuern. Es wird ebenfalls mit einer niedrigen, nebenwirkungsarmen Dosierung von 0,1 mg zweimal wöchentlich begonnen, bis zum Erreichen eines therapeutischen Effekts sind mehrere Wochen notwendig [39].

Die Verordnung aller durchblutungsfördernder Medikamente sollte generell nur in enger Absprache mit dem behandelnden Hausarzt oder Internisten erfolgen.

Glaukom-Medikation in der Schwangerschaft

Es ist wichtig, vor Initiieren oder Weiterführen einer Therapie mit der Schwangeren das Prozedere gemeinsam festzulegen und den Zieldruck anhand bestehender Befunde zu definieren. In der Regel hat die Schwangerschaft für sich keinen drucksteigernden Effekt und Glaukom-Patientinnen können bei Kinderwunsch dahingehend beruhigt werden. Ein vorübergehendes Absetzen der Glaukom-Medikation im 1. Trimenon bei guter Papille und nicht extrem erhöhten Augendruck-Werten ist ebenfalls zu erwägen.

Betablocker, Epinephrin, Apraclonidin, Carboanhydrasehemmer, Parasympathomimetika und Prostaglandinderivate werden nach offizieller Richtlinie wie folgt eingestuft:

  • Sicherheit in der Schwangerschaft ungewiss;
  • Studienerkenntnisse beim Menschen liegen nicht vor.

Allein Brimonidin wird wie folgt eingestuft: vermutlich sicher, dies basierend auf Tierversuchen.

Besondere Vorsicht sollte besonders im 1. Trimenon gelten, da alle topischen Ophthalmika plazentagängig sind. Betablocker können intrauterin Arrhythmien und Bradykardie verursachen und gehen beim Stillen in die Muttermilch über. Für Metipranolol ist Fetotoxizität im 2. und 3. Trimenon belegt. Prostaglandinderivate können intrauterin Reifungsprozesse beschleunigen und zu Frühgeburten führen. Brimonidin sollte vor der Geburt abgesetzt werden, da es beim Neugeborenen Hypotension, Sedierung bis hin zur lebensbedrohlichen Apnoe bedingen kann. Carboanhydrasehemmer, besonders wenn systemisch eingenommen, können zu schweren Elektrolytverschiebungen beim Föten führen, sie sind im ersten Trimenon möglicherweise teratogen [40]. 

Literatur

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40. Coleman AL, Mosaed S, Kamal D. Medical therapy in pregnancy. J Glaucoma 2005;14:414–6.


Dr. med. Jens F. Jordan, Zentrum für Augenheilkunde, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50924 Köln, E-Mail: jens.jordan@uk-koeln.de
Thomas S. Dietlein, Prof. Dr. Günter K. Krieglstein, Zentrum für Augenheilkunde, Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50924 Köln

Tab. 1. Nebenwirkungen und Kontraindikationen topischer Betablocker

Okuläre Nebenwirkungen

Vasokonstriktion

Keratopathie

Lokalanästhetischer Effekt

Brennen/Rötung

Sicca-Symptomatik

Verschwommensehen

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Arrhythmien

AV-Block

Hypotension (besonders nächtliches Dipping)

Bradykardie

Herzinsuffizienz

Synkopen

Bronchiale Nebenwirkungen

Bronchospasmen

Dyspnoe

Hustenreiz

Luftnot

Zentralnervöse Nebenwirkungen

Konfusion

Kopfschmerzen

Depression

Schlaflosigkeit/Schläfrigkeit

Schwindel

Albträume

Kontraindikationen

Sinusbradykardie

Asthma bronchiale

AV-Block II/III

COPD

Herzinsuffizienz

Tab. 2. Okuläre und systemische Nebenwirkungen topischer Prostaglandinderivate im Vergleich [nach Tsai und Forbes, Medical Management of Glaucoma, PCIBooks 2004]

Nebenwirkungen [%]

Latanoprost

Travo-prost

Bimatoprost

Verschwommensehen

5–15

1–4

3–10

Fremdkörpergefühl

5–15

5–10

3–10

Katarakt

1–4

3–10

Konjunktivitis

< 1

1–4

1–3

Zystoides Makulaödem

<< 1

<< 1

<< 1

Sicca-Symptomatik

1–4

1–4

3–10

Hyperämie der Bindehaut

5–15

35–50

15–45

Allergische Reaktionen (systemisch)

1–2

Brustschmerzen

1–2

1–5

Kopfschmerzen

1–5

1–5

Muskel-Gelenk-Rückenschmerzen

1–2

1–5

Grippale Symptome

4

1–5

10

Tab. 3. Kontraindikationen topischer Alpha-Agonisten

Kontraindikationen

Gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern

Kinder wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen (Sedierung, Apnoe)

Tab. 4. Nebenwirkungen von Brimonidin 0,2 %, einem topischen Alpha2-Agonisten [nach Tsai und Forbes, Medical Management of Glaucoma, PCIBooks 2004]

Nebenwirkungen

Häufigkeit [%]

Allergische Konjunktivitis

10–30

Verschwommensehen

10–30

Blepharitis

3–9

Fremdkörpergefühl

10–30

Follikuläre Bindehautreaktion

10–30

Hornhaut-Epitheldefekte

3–9

Sicca-Symptomatik

3–9

Liderythem

3–9

Lidödem

3–9

Photophobie

3–9

Tränen

3–9

Geschmackssensationen

< 3

Trockener Mund

10–30

Arrhythmien

< 3

Schwindel

3–9

Schläfrigkeit

10–30

Kopfschmerzen

10–30

Hypertonie

< 3

Tab. 5. Okuläre und systemische Nebenwirkungen topischer Parasympathomimetika (Miotika)

Okuläre Nebenwirkungen

Fremdkörpergefühl

Kataraktbildung

Ziliarspasmen/Schmerzen

Netzhautablösung

Schlechtes Dämmerungssehen

Oberflächenkeratitis

Induzierte Myopie

Tränen

Extreme Miosis

Systemische Nebenwirkungen

Kopfschmerzen

Vermehrter Speichelfluss

Gastrointestinale Überaktivität

Blutdruckabfall/Synkope

Erbrechen

Luftnot/Asthma bronchiale

Vermehrtes Schwitzen

Arrhythmien

Tab. 6. Okuläre und systemische Nebenwirkungen der topischen Carboanhydrasehemmer Brinzolamid und Dorzolamid im Vergleich [nach Tsai und Forbes, Medical Management of Glaucoma, PCIBooks 2004]

Nebenwirkungen

Häufigkeit [%]

Brinzolamid 1 %

Dorzolamid 2 %

Allergische Konjunktivitis

< 1

10

Verschwommensehen

5–10

1–5

Blepharitis

1–5

1–5

Fremdkörpergefühl

1–5

33

Konjunktivale Hyperämie

1–5

1–5

Keratitis

1–5

10–15

Sicca-Symptomatik

1–5

1–5

Photophobie

1–5

Pruritus (lokal)

1–5

< 1

Allergische Reaktion (systemisch)

< 1

< 1

Geschmackssensationen

5–10

25

Brustschmerzen

< 1

Dermatitis

1–5

< 1

Schwindel

< 1

< 1

Dyspnoe

< 1

< 1

Kopfschmerzen

1–5

< 1

Übelkeit

< 1

< 1

Urolithiasis

< 1

Urtikaria

< 1

< 1

Tab. 7. Nebenwirkungen systemisch verabreichter Hyperosmotika

Rückenschmerzen

Konfusion

Kopfschmerzen

Schwindel

Niereninsuffizienz

Intrakraniale Blutungen

Kardiovaskuläre Dekompensation

Übelkeit/Erbrechen

Lungenödem

Diarrhö

Medical glaucoma therapy

Glaucoma is a multifactorial disease resulting in optic nerve atrophy if not treated properly. Large clinical trials (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, Early Manifest Glaucoma Trial, Collaborative Normal Tension Glaucoma Study, Ocular Hypertension Treatment Study, Advanced Glaucoma Intervention Study) have identified intraocular pressure as the main risk factor for disease progression. The aim of modern medical glaucoma therapy is to reach reliably the patient’s individual target pressure, furthermore to avoid significant diurnal fluctuations. Current medications from betablockers, prostaglandin-analogues, alpha-agonists, parasympathomimetics (miotics), carboanhydrase-inhibitors, hyperosmotics, as well as medications improving ocular blood flow, are listed and discussed.

Keywords: Glaucoma, medical therapy

Arzneimitteltherapie 2007; 25(02)