Deferasirox


Orale Therapie bei transfusionsbedingter Eisenüberladung

Norbert Gattermann, Düsseldorf, und Annemarie Musch, Stuttgart

Patienten, die einer regelmäßigen Bluttransfusion bedürfen, sind durch eine chronische Eisenüberladung des Körpers gefährdet. Daher sollten sie eine Therapie mit Eisenchelatbildnern erhalten. Diese bestand bisher in einer subkutanen Dauerinfusion von Deferoxamin. Seit dem 28. August 2006 steht Deferasirox (Exjade®) zur Verfügung, das oral gegeben wird.
Arzneimitteltherapie 2007;25:240–7.

Eisenstoffwechsel und Eisenüberladung

Wiederholte, regelmäßige Bluttransfusionen, wie sie zur Behandlung von myelodysplastischen Syndromen, Sichelzellanämie und Thalassämie (siehe Kasten) erforderlich sind, also nicht zur kurzfristigen Behandlung von Blutverlusten, können zu einer Störung der Eisenbilanz des Körpers führen, zur so genannten erworbenen, sekundären Eisenüberladung.

Eisen ist ein lebenswichtiges Spurenelement. Der Gesamteisengehalt des Körpers beträgt bei gesunden Erwachsenen 3 bis 5 g. Eisen kommt im Körper überwiegend in Verbindung mit Proteinen vor: Mehr als die Hälfte des Gesamteisens ist als Zentralatom eingebaut in Hämoglobin. Aber auch in Myoglobin und lebenswichtigen Enzymen, wie Cytochrom-P450-Enzymen, kommt es als so genanntes Funktionseisen vor. Die intrazelluläre Speicherung erfolgt gebunden an das lösliche Protein Ferritin in der Darmmukosa sowie in Leber, Milz und Knochenmark. Ein kleiner Ferritin-Anteil ist im Serum zu finden. Im Serum wird Eisen gebunden an Apotransferrin (= Transferrin) transportiert und aus dieser Transportform an die eisenverwertenden Zellen (z. B. zur Hämoglobin-Synthese in den Zellen der erythroblastischen Reihe) abgegeben (Abb. 1). Die Bindungskapazität von Apotransferrin ist begrenzt. Bei Überlastung dieses Transportproteins wird Eisen an kleinere Moleküle gebunden (= nicht-transferrin-gebundenes Eisen). Dieses kann von Makrophagen aufgenommen werden; es gelangt entweder über Transferrin an eisenverwertende Zellen oder akkumuliert bei einem Eisenüberangebot in Geweben (insbesondere der Leber) und wird als unlösliches, nicht mehr verwertbares Hämosiderin abgelagert. Nicht-Transferrin-gebundenes und freies Eisen ist prooxidativ, fördert die Formierung/Bildung hoch reaktiver Hydroxylradikale, die mit zelleigenen Proteinen, Lipiden und der DNS reagieren, und wirkt so toxisch auf Körperzellen (Abb. 2), insbesondere Herzmuskelzellen. Lebensbedrohliche Folgeerkrankungen der Eisenüberladung sind, neben Herzversagen, Leberversagen und Störungen des Hormonhaushalts.

Der tägliche Eisenbedarf liegt entsprechend den täglichen Eisenverlusten (Abschilferung epithelialer Zellen, Blutverlust) bei etwa 1 bis 2 mg täglich, er ist in der Wachstumsphase und in der Schwangerschaft erhöht. Die Eisenaufnahme erfolgt mit der Nahrung aus dem Dünndarm. Der menschliche Körper verfügt über keinen physiologischen Mechanismus, über den überschüssiges Eisen ausgeschieden werden kann.

Erhält also beispielsweise ein splenektomierter Thalassämie-Patient zur Aufrechterhaltung eines Hämoglobin-Werts von 12 g/dl etwa 300 ml Blut pro kg Körpergewicht (KG) im Jahr, entspricht dies einer täglichen Eisenaufnahme von etwa 24 mg, womit die normale tägliche Eisenaufnahme um mehr als das 10fache überschritten wird. Dies überfordert die physiologischen Eisenstoffwechselwege, es kommt zur Eisenablagerung im Gewebe.

Therapie

Die Therapie der Wahl bei Patienten mit chronischer Eisenüberladung ist die Gabe von Eisenchelatbildnern. Diese binden Eisen, die gebildeten Komplexe können über die Nieren und die Fäzes ausgeschieden werden. Die Spiegel freien Eisens und nicht-transferrin-gebundenen Eisens ebenso wie von Ferritineisen und Hämosiderin werden reduziert, so dass darauf geachtet werden muss, dass der physiologische Eisenhaushalt nicht gestört wird.

Die Therapie der Patienten bestand bislang standardmäßig in einer langsamen, subkutanen Pumpeninfusion von Deferoxamin (Desferal®) über 8 bis 12 Stunden an 5 bis 7 Tagen in der Woche. Am 28. August 2006 erhielt der orale Eisenchelatbildner Deferasirox (ICL670, Handelsname Exjade®), der in den USA bereits Ende Juni 2005 zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung zugelassen wurde, auch in Europa eine entsprechende Zulassung.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Deferasirox ist ein dreizähniger Eisenchelator (Abb. 3), der mit hoher Affinität und Selektivität dreiwertiges Eisen bindet. Zur Bildung des hexakoordinierten Komplexes bedarf es jeweils zweier Moleküle des Liganden Deferasirox. Die entstandenen Eisenchelatkomplexe werden überwiegend über die Galle und die Fäzes ausgeschieden. In einer Studie mit 24 erwachsenen Patienten mit Thalassämie, die an einer Eisenüberladung litten, betrug die tägliche Eisennettoausscheidung (definiert als Eisengehalt in den Fäzes der Patienten abzüglich des Eisengehalts in der aufgenommenen Nahrung) 0,119, 0,329 und 0,445 mg/kg KG bei einer täglichen Deferasirox-Dosis von 10, 20 und 40 mg/kg KG [1].

Pharmakokinetik

Nach der Einnahme von Deferasirox wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 1,5 bis 4 Stunden erreicht (= tmax). Im Steady State zeigt der Eisenchelator eine annähernd dosisabhängige Zunahme von Cmax und AUC0–24h. Nach Mehrfachdosierung steigt die Exposition um den Kumulationsfaktor 1,3 bis 2,3. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt 70 %; sie steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme, insbesondere bei der Aufnahme fettreicher Nahrung, um 50 % und mehr. Bei der empfohlenen Einnahme 30 Minuten vor einer Mahlzeit (normaler bis hoher Fettgehalt) ist die Bioverfügbarkeit um 13 bis 25 % erhöht. Bei Kindern ist die Plasmakonzentration gegenüber der bei Erwachsenen erniedrigt (z. B. Kinder < 6 Jahre: etwa 50 % niedrigere Plasmakonzentration). Die wichtigen pharmakokinetischen Daten von Deferasirox sind in Tabelle 1 wiedergegeben [2].

Zur Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen, wie älteren Menschen (> 65 Jahre), Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen, liegen keine Daten vor.

Klinische Ergebnisse

Wirksamkeit

Die eisendepletierende Therapie mit Deferasirox wurde in Studien mit Erwachsenen und Kindern untersucht. Diese Patienten litten an unterschiedlichen Erkrankungen, wie Beta-Thalassämie, Sichelzellanämie und anderen angeborenen oder erworbenen Anämien (z. B. myelodysplastischen Syndromen), und hatten eine Eisenüberladung infolge der Transfusionsbehandlung. Im Folgenden werden die Ergebnisse aus Phase-II- und -III-Studien mit Patienten mit Beta-Thalassämie vorgestellt.

Phase II: Erwachsene mit Beta-Thalassämie und transfusionsbedingter Eisenüberladung

In einer offenen Phase-II-Studie wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie mit Deferasirox und Deferoxamin verglichen [3]. Eingeschlossen waren 71 Patienten (> 18 Jahre; 45 Frauen, 26 Männer) mit Beta-Thalassaemia major und einer Eisenüberladung aufgrund der notwendigen Transfusionsbehandlung. Sie mussten über mindestens 4 Wochen bereits eine Deferoxamin-Therapie (mittlere Dosis: ≥ 30 mg/kg KG an 5 Tagen pro Woche) erhalten haben. Weiterhin musste in den letzten 12 Monaten vor dem Screening bei mindestens 2 Untersuchungen ein Ferritin-Serumwert von 2 000 bis 8 000 ng/ml oder bei einer Bestimmung der Eisenkonzentration in der Leber ein Wert von 5 bis 15 mg Fe/g Trockengewicht gemessen worden sein. In der Wash-out-Phase musste die Lebereisenkonzentration ebenfalls in diesem Bereich liegen. Weiterhin musste der Hämoglobin-Wert der Patienten seit einem Jahr zwischen 10,5 und 13,5 g/dl betragen.

Patienten mit erhöhten Leberwerten (AST- und ALT-Werte > 250 U/l) und erniedrigter Creatininclearance (< 80 ml/min) wurden ausgeschlossen.

Nach der fünftägigen Wash-out-Phase erhielten die Patienten randomisiert für 48 Wochen

  • 10 mg/kg KG Deferasirox täglich,
  • 20 mg/kg KG Deferasirox täglich oder
  • 40 mg/kg KG Deferoxamin jeweils an 5 aufeinander folgenden Tagen in der Woche.

Eine Dosisanpassung war in einem vorgegebenen Rahmen möglich. Während der Therapie wurden die Eisenkonzentration in der Leber alle 12 Wochen und die Ferritin-Serumwerte alle 2 Wochen bestimmt. Primärer Endpunkt waren Wirksamkeit und Verträglichkeit der Deferasirox-Therapie im Vergleich zur Gabe von Deferoxamin in einer Standarddosis. Sekundäre Endpunkte waren die Effekte auf die Eisenkonzentration in der Leber (als anerkanntes Maß für die Gesamteisenkonzentration im Körper), den Ferritin- und den Eisenserumwert sowie auf Transferrin und die Transferrinsättigung.

Alle Patienten erhielten im Studienzeitraum täglich eine vergleichbare Menge Blut transfundiert (im Mittel 0,34 ml Erythrozyten/kg KG) und nahmen vergleichbar viel Eisen pro Tag auf (durchschnittlich 0,37 mg/kg KG). Eine Dosisanpassung wurde am häufigsten in der 10-mg-Deferasirox-Gruppe vorgenommen (die mittlere Dosis lag zum Studienende bei 11,7 ± 2,12 mg/kg KG täglich), in der Deferoxamin-Gruppe war dies am seltensten erforderlich.

Jeweils 2 Patienten in der 20-mg-Deferasirox- und der Deferoxamin-Gruppe brachen die Studie ab. Die Gründe hierfür waren bei 3 Patienten unerwünschte Ereignisse, bei einem dieser Patienten scheint ein Zusammenhang mit der Gabe von Deferoxamin zu bestehen. Der vierte Patient brach die Therapie aufgrund von Unwirksamkeit ab.

Es wurden keine deutlichen Unterschiede in der Verträglichkeit der beiden Therapien festgestellt.

Die Eisenkonzentration in der Leber wurde durch die Gabe von 20 mg/kg KG Deferasirox täglich vergleichbar reduziert wie bei der Gabe von Deferoxamin (–2,1 und –2,0 mg Fe/g Trockengewicht). Der Anteil der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, d. h., eine Reduktion der Eisenkonzentration in der Leber von > 10 % gegenüber dem Ausgangswert zeigten, war ebenfalls vergleichbar (72,7 und 76,2 %). Dahingegen wurde in der 10-mg-Deferasirox-Gruppe nur eine minimale Reduktion (–0,4 mg Fe/g Trockengewicht) festgestellt, 45,8 % der Patienten sprachen auf die Therapie an.

Der durchschnittliche Ferritin-Serumwert blieb in der 20-mg-Deferasirox- und der Deferoxamin-Gruppe unverändert, in der 10-mg-Deferasirox-Gruppe zeichnete sich ein Trend zu einem moderaten Anstieg ab. Auch bei den anderen Parametern des Eisenstoffwechsels konnten keine eindeutigen Veränderungen ausgemacht werden.

Deferasirox wurde in dieser Studie in beiden Dosierungen gut vertragen. Die Wirksamkeit, gemessen an der Reduktion der Eisenkonzentration in der Leber, war in der 20-mg-Deferasirox-Gruppe mit der von Deferoxamin in Standarddosis vergleichbar.

Phase II: Kinder mit Beta-Thalassämie

Die Verträglichkeit, aber auch die Wirksamkeit der eisendepletierenden Therapie mit Deferasirox bei Kindern wurde in einer offenen Studie über 48 Wochen untersucht [4]. In dieser Studie wurden 20 Kinder (2 bis < 12 Jahre) und 20 Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit transfusionsbedürftiger Beta-Thalassaemia major eingeschlossen. Die Einschlusskriterien waren:

  • Behandlung mit Deferoxamin zuvor über mindestens 4 Wochen (mittlere Dosis: 20–60 mg/kg KG pro Tag)
  • Ferritin-Serumwert ≥ 1 000 ng/ml bei mindestens 2 Untersuchungen in den letzten 12 Monaten vor dem Screening
  • Eisenkonzentration in der Leber ≥ 2,5 mg Fe/g Trockengewicht bei einer Bestimmung im letzten Jahr vor dem Screening

Kinder mit Leberwerten, die 5fach erhöht waren gegenüber der oberen Normgrenze, und/oder einem Creatinin-Serumwert, der über der oberen Normgrenze lag, konnten nicht an der Studie teilnehmen.

Nach einer fünftägigen Wash-out-Phase erhielten die Kinder Deferasirox in einer täglichen Dosis von zunächst 10 mg/kg KG. Dosisanpassungen konnten individuell nach 12 Wochen vorgenommen werden. Während der Studienlaufzeit wurden unter anderem die Eisenkonzentration in der Leber und der Ferritin-Serumwert bestimmt.

18 Patienten erhielten über den gesamten Studienzeitraum Deferasirox in der initialen Dosis, bei 21 Patienten wurde die Dosis aufgrund von unzureichender Wirksamkeit gesteigert:

  • 14 Kinder erhielten 15 mg/kg KG Deferasirox täglich
  • 4 Kinder und 7 Jugendliche erhielten 20 mg/kg KG Deferasirox täglich
  • 1 Kind erhielt 30 mg/kg KG Deferasirox täglich

Die durchschnittliche Deferasirox-Dosis lag zum Studienende bei 11,3 mg/kg KG Deferasirox täglich. Ein Kind brach die Therapie aufgrund von mäßig ausgeprägtem Juckreiz ab.

Leichte Übelkeit bei 2 Jugendlichen und moderater Juckreiz bei 2 Kindern waren die einzigen unerwünschten Ereignisse, die mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht wurden.

Die Eisenkonzentration in der Leber blieb in den ersten 12 Wochen annähernd gleich. Sie lag zu Studienbeginn überwiegend in einem Bereich von 2 bis < 7 mg Fe/g Trockengewicht, bei einem Drittel der Patienten lag sie im Bereich von 7 bis < 10 mg Fe/g Trockengewicht und bei 2 Patienten betrug sie ≥ 10 mg Fe/g Trockengewicht.

Im weiteren Studienverlauf zeigte sich eine leichte Zunahme der Eisenkonzentration in der Leber. Diese war von der transfusionsbedingten Eisenaufnahme abhängig und war dementsprechend bei größerer Eisenaufnahme größer. Auch der Ferritin-Serumwert stieg mit der Zeit leicht. Insgesamt schienen Jugendliche und Patienten, die eine Eisenkonzentration in der Leber von 2 bis < 7 mg Fe/g Trockengewicht zu Studienbeginn aufwiesen, am meisten zu profitieren.

In dieser Studie konnte die Verträglichkeit der Deferasirox-Therapie bei Kindern und Jugendlichen gezeigt werden. Die Dosierung des Eisenchelators war aber zu niedrig gewählt, um eine negative Nettoeisenbilanz aufrecht zu erhalten oder zu erreichen (vergleiche die eingesetzten Dosierungen in den anderen Studien).

Phase III: Patienten mit Beta-Thalassämie und transfusionsbedingter Eisenüberladung

In einer offenen Studie sollte die Nichtunterlegenheit der Therapie mit Deferasirox gegenüber der Standardtherapie mit Deferoxamin in der Behandlung der chronischen Eisenüberladung, definiert als eine Eisenkonzentration in der Leber von ≥ 2 mg Fe/g Trockengewicht, gezeigt werden [5]. Eingeschlossen wurden Patienten mit Beta-Thalassämie im Alter ab 2 Jahren, die regelmäßig Bluttransfusionen (mindestens 8 pro Jahr) erhielten. Sie wurden für den Zeitraum von einem Jahr randomisiert entweder mit Deferasirox (n = 296) oder Deferoxamin (n = 290) in individueller Dosierung entsprechend der Eisenkonzentration in der Leber zu Studienbeginn behandelt (Tab. 2).

Ausschlusskriterien waren unter anderen ein ALT-Wert von > 250 U/l im letzten Jahr vor dem Studienbeginn und ein Creatinin-Serumwert, der über der oberen Normgrenze lag.

Die meisten Patienten (97,4 %) hatten bereits zuvor eine eisendepletierende Therapie erhalten.

Primäres Wirksamkeitskriterium war die Reduktion der Eisenkonzentration in der Leber nach 12 Monaten Therapie (Tab. 3).

In beiden Behandlungsgruppen brachen vergleichbar viele Patienten die Therapie ab: 17 Patienten in der Deferasirox- und 12 in der Deferoxamin-Gruppe.

Bei 553 Patienten konnte die Eisenkonzentration in der Leber sowohl zu Studienbeginn als auch nach 52 Wochen Therapie bestimmt werden, sie konnten somit in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen werden.

Der primäre Endpunkt wurde bei der Berücksichtigung aller Dosisgruppen nicht erreicht (Tab. 4).

Die Nichtunterlegenheit der Therapie mit Deferasirox gegenüber der mit Deferoxamin konnte bei Patienten gezeigt werden, die zu Studienbeginn eine Eisenkonzentration von ≥ 7 mg Fe/g Trockengewicht aufwiesen und eine Deferasirox-Dosis von 20 oder 30 mg/kg KG bzw. ≥ 35 mg/kg KG Deferoxamin erhielten (Dosis-Verhältnis zwischen beiden Behandlungen: 1 : 2). Diese Patienten machten den Großteil (69 %) der Patienten aus, die in diese Analyse einbezogen werden konnten.

In den beiden Niedrigdosis-Deferasirox-Gruppen (5 bzw. 10 mg/kg KG; Eisenkonzentration in der Leber ≤ 7 mg Fe/g Trockengewicht) konnte die Nichtunterlegenheit gegenüber der Gabe von Deferoxamin nicht gezeigt werden. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass diese Patienten eine im Vergleich zur Dosierung von Deferoxamin niedrigere Deferasirox-Dosis erhielten (Patienten durften bei Randomisierung in die Deferoxamin-Gruppe, wenn sie bereits zuvor Deferoxamin erhielten, weiter mit ihrer bisherigen Dosis behandelt werden).

Verträglichkeit

In der Phase-III-Studie (siehe oben) traten am häufigsten Juckreiz, gastrointestinale Störungen und ein leichter, nicht fortschreitender Anstieg des Creatinin-Serumwerts auf.

Dies spiegelt sich auch in den in der Fachinformation enthaltenen Angaben zur Verträglichkeit der Therapie mit Deferasirox wider.

Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen, traten bei der Therapie mit Deferasirox am häufigsten auf (bei 26 % der Behandelten), gefolgt von Hautausschlag bei etwa 7 % der Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden. Diese Nebenwirkungen waren meist leicht bis mittel schwer ausgeprägt und gingen bei weiterer Behandlung zurück.

Zu berücksichtigen sind die bei der Therapie beobachteten Veränderungen von Nierenfunktionsparametern: So wurde bei etwa 36 % der in Studien behandelten Patienten ein Anstieg des Creatinin-Serumspiegels um > 33 % gegenüber dem Ausgangswert (teilweise lagen die Werte über dem oberen Normalwert) bei mehr als zwei aufeinander folgenden Untersuchungen festgestellt. Dieser war dosisabhängig und fiel bei etwa zwei Drittel dieser Patienten ohne eine Dosisanpassung unter die 33-%-Schwelle. Bei einem Teil der Patienten sank der Spiegel auch nach Dosisreduktion oder Therapieabbruch nicht, es konnte teilweise nur eine Stabilisierung der Werte erreicht werden.

Bei 2 % der Behandelten wurde ein nicht dosisabhängiger Anstieg der Leberwerte beobachtet. Selten trat eine Leberwerterhöhung um mehr als das 10fache des oberen Normalwerts auf.

Gallensteine und damit verbundene Gallenerkrankungen wurden bei etwa 2 % der Patienten beobachtet.

Vereinzelt wurden ein Hörverlust im hohen Frequenzbereich und eine Linsentrübung berichtet.

Wechselwirkungen

Deferasirox sollte nicht zusammen mit aluminiumhaltigen Antazida eingenommen werden, da eine Wirkungsabschwächung durch die Bindung von Aluminium nicht ausgeschlossen werden kann. Daten hierzu gibt es nicht.

Da Deferasirox glukuronidiert wird, kann es bei gleichzeitiger Gabe von Induktoren der Glucuronyltransferasen (Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen, UGT), wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin, zu einem Abfall der Plasmakonzentration kommen. Daher sollte der Ferritin-Serumspiegel während und nach der gleichzeitigen Therapie kontrolliert werden.

Eine Wechselwirkung mit CYP2C8-Substraten (z. B. Paclitaxel, Repaglinid) kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Gabe von Deferasirox zusammen mit anderen Chelatbildnern kann aufgrund fehlender Daten noch nicht empfohlen werden.

Indikation

Die von der EMEA zugelassene Indikation für die Therapie mit Deferasirox ist die chronische Eisenüberladung bei folgenden Patientengruppen

  • Patienten (> 6 Jahre) mit Beta-Thalassaemia major, die häufig Transfusionen erhalten (≥ 7 ml/kg Erythrozytenkonzentrat pro Monat)
  • Patienten, bei denen eine Therapie mit Deferoxamin kontraindiziert oder unangemessen ist (Patienten mit anderen Anämien, wie Sichelzellanämie oder myelodysplastischen Syndromen, Patienten im Alter zwischen 2 und 5 Jahren und Patienten mit Beta-Thalassaemia major, die nur selten Bluttransfusionen erhalten [< 7 ml/kg Erythrozytenkonzentrat pro Monat])

Das Ziel der Therapie mit dem Eisenchelatbildner ist es, die transfundierte Eisenmenge wieder zu eliminieren, damit die Eisenbalance im Körper aufrechtzuerhalten, und/oder eine Eisenüberladung zu reduzieren.

Die Notwendigkeit einer intensiven Eisenchelation ist bei chronisch transfusionsbedürftigen Thalassämie-Patienten völlig unstrittig. Wenn solch eine solche Behandlung nicht durchgeführt wird, versterben die Patienten mit Thalassaemia major meist im dritten Lebensjahrzehnt an schwerer Herzinsuffizienz, verursacht durch Eisenablagerungen im Myokard.

In Deutschland und anderen mittel- und nordeuropäischen Ländern sind Thalassämien selten. Deshalb wird es sich hier bei chronisch transfusionsbedürftigen Patienten vor allem um ältere Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) handeln. Diese klonalen Knochenmarkserkrankungen, die hauptsächlich nach dem 60. Lebensjahr auftreten, werden im Zuge der absehbaren demographischen Entwicklung in Zukunft häufiger anzutreffen sein. Die aktuelle Inzidenz beträgt über alle Altersgruppen 5/100 000 pro Jahr, bei über 70-Jährigen 20 bis 40/100 000 pro Jahr.

Bei myelodysplastischen Syndromen muss die Indikation für eine Eisenchelation differenziert betrachtet werden. Patienten mit „fortgeschrittenem myelodysplastischem Syndrom“, d. h. mit erhöhtem Blastenanteil im Knochenmark oder Blut (RAEB-I und RAEB-II gemäß WHO-Klassifikation; RAEB = refraktäre Anämie mit Blastenexzess) haben eine schlechte Prognose. Mit oder ohne leukämische Transformation versterben viele dieser Patienten wegen ausgeprägter hämatopoetischer Insuffizienz an Infektionen und Blutungen. Die meisten Patienten mit RAEB-I und RAEB-II werden deshalb, auch wenn sie regelmäßig transfusionsbedürftig sind, die klinischen Manifestationen der Eisenüberladung nicht erleben. Daher sollte hier die Indikation zur Eisenchelation sehr zurückhaltend gestellt werden.

Eine andere Situation liegt bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS vor, die in erster Linie an der Ineffizienz ihrer Erythropoese leiden. Gemäß WHO-Klassifikation handelt es sich um Patienten mit refraktärer Anämie (RA), refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) oder 5q– Syndrom. Diese Patienten haben eine recht gute Prognose und werden oft jahrelang mit Erythrozytenkonzentraten versorgt. Wegen der Gefahr einer transfusionsbedingten Hämosiderose ist die Indikation zur Eisenchelation hier großzügiger zu stellen. Wenn die Ferritinwerte über 1000 ng/ml steigen, sollte die Problematik der Eisenüberladung mit den Patienten besprochen werden. Je höher der Transfusionsbedarf ist, desto früher sollte dann mit der Behandlung begonnen werden.

Schwierig ist die Therapieentscheidung bei Patienten mit mittlerer Prognose, also bei Patienten mit refraktärer Anämie und multilineärer Dysplasie, mit oder ohne Ringsideroblasten (RCMD und RCMD-RS gemäß WHO-Klassifikation). Hier sollte man zur Risikoabschätzung das International Prognostic Scoring System (IPSS) heranziehen. Etwa ein Drittel der Patienten mit RCMD±RS gehören in die Niedrigrisiko-Gruppe (IPSS Low) und etwa die Hälfte in die Riskogruppe „intermediär-1“ (IPSS Int-1). Die Prognose dieser beiden Untergruppen, nämlich etwa 5 Jahre bei IPSS Low und etwa 3 Jahre bei IPSS Int-1, ist gut genug, um die Indikation für eine Eisenchelator-Behandlung stellen zu können.

Da bei myelodysplastischen Syndromen nicht genau bekannt ist, welchen Anteil die transfusionsbedingte Eisenüberladung an der Morbidität und Sterblichkeit der Patienten hat, müssen sich die Empfehlungen zur Eisenchelation weitgehend auf Expertenmeinungen stützen. Diese sind in zwei Veröffentlichungen zusammengefasst, deren Aussagen weitgehend übereinstimmen [7, 8]. Tabelle 5 beschreibt das klinische Profil von MDS-Patienten, denen die Eisenchelation zu empfehlen ist.

Dosierung, Einsatz und Handhabung

Deferasirox steht in Form von Tabletten zur Verfügung, die in einem Glas Wasser oder Orangensaft dispergiert werden müssen; diese Suspension wird von den Patienten getrunken. Die Einnahme erfolgt einmal täglich, nüchtern, mindestens 30 Minuten vor dem Essen. Die Einnahme sollte nach Möglichkeit jeweils zur gleichen Tageszeit (beispielsweise morgens) erfolgen.

Nach der Transfusion von etwa 20 Einheiten Erythrozytenkonzentrat (etwa 100 ml/kg) und wenn ein klinischer Hinweis auf eine chronische Eisenüberladung (z. B. Ferritin-Serumwert > 1 000 µg/l) vorliegt, sollte überlegt werden, ob eine eisendepletierende Therapie begonnen wird.

Die Dosierung (mg/kg) muss patientenindividuell berechnet und anschließend auf die nächste verfügbare Tablettenstärke gerundet werden. Deferasirox ist in drei verschiedenen Tablettenstärken erhältlich: Tabletten zu 125, 250 und 500 mg.

Empfohlen wird eine initiale Dosis von 20 mg/kg KG Deferasirox. Eine höhere initiale Dosis (30 mg/kg KG) kann erforderlich sein, wenn die Reduktion einer erhöhten Eisenkonzentration im Körper bei Patienten, die zudem mehr als 14 ml/kg Erythrozytenkonzentrat monatlich (etwa > 4 Einheiten monatlich) erhalten, erforderlich ist. Eine niedrigere initiale Dosis von 10 mg/kg KG ist dagegen möglich, wenn bei den Patienten keine Reduktion der Eisenkonzentration im Körper erforderlich ist und sie weniger als 7 ml/kg Erythrozytenkonzentrat monatlich (etwa < 2 Einheiten monatlich) erhalten. Das Ansprechen der Patienten auf die Therapie sollte überwacht und die Dosis entsprechend angeglichen werden.

Wurden Patienten bereits auf die Therapie mit dem Eisenchelatbildner Deferoxamin eingestellt, sollte bei der Umstellung auf die Gabe von Deferasirox eine initiale Dosis gewählt werden, die numerisch der Hälfte der Deferoxamin-Dosis entspricht (z. B. 20 mg/kg KG Deferasirox täglich entsprächen so einer Deferoxamin-Therapie mit 40 mg/kg KG pro Tag). Auch hier ist das Ansprechen der Patienten auf die Therapie wieder insbesondere dann zu überwachen, wenn eine initiale Dosis von < 20 mg/kg KG Deferasirox täglich gegeben wird.

Die Erhaltungstherapie sollte unter regelmäßiger Kontrolle des Ferritin-Serumspiegels alle 3 bis 6 Monate erfolgen. Die Dosisanpassung kann in Schritten von 5 bis 10 mg/kg KG vorgenommen werden. Sie sollte sich nach dem Trend der Ferritin-Serumwerte, dem Ansprechen der Patienten auf die Therapie und dem jeweiligen Therapieziel, der Aufrechterhaltung oder der Reduktion des Eisenspiegels im Körper, richten.

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) und Kindern (2 bis 17 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kinder im Alter zwischen 2 und 5 Jahren haben zwar eine geringere Deferasirox-Aufnahme, jedoch wird auch hier zunächst die gleiche initiale Dosis wie bei Erwachsenen empfohlen, gefolgt von der individuellen Dosisanpassung.

Daten zur Therapie von Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor. Die Gabe von Deferasirox ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Creatininclearance von < 60 ml/min. Weiterhin wird empfohlen den Creatinin-Serumspiegel vor der Therapie zweifach zu bestimmen, im ersten Monat nach Therapiebeginn oder nach einer Änderung der Therapie sollte eine wöchentliche, anschließend eine monatliche Kontrolle der Spiegel erfolgen. Die Dosis muss um 10 mg/kg KG reduziert werden, wenn – ohne andere mögliche Ursachen – bei zwei aufeinander folgenden Messungen ein Anstieg des Creatinin-Serumspiegels von > 33 % gegenüber dem Ausgangswert und ein Abfall der Creatininclearance unter den unteren Normalwert (< 90 ml/min) festgestellt wurde. Bei Kindern ist eine entsprechende Dosisreduktion vorzunehmen, wenn bei zwei aufeinander folgenden Messungen ein Abfall der Creatininclearance unter den unteren Normalwert (< 90 ml/min) und ein Anstieg des Creatinin-Serumspiegels über den altersentsprechenden Normalwert festgestellt wurde. Führt die Dosisreduktion zu keiner Veränderung von Creatinin-Serumspiegel und Creatininclearance, sollte die Therapie abgebrochen werden. Ein erneuter Beginn der Therapie muss patientenindividuell abgewogen werden.

Alle Patienten sollten monatlich auf Proteinurie untersucht werden.

Nach der Markteinführung von Deferasirox traten einige Fälle von akutem Nierenversagen und Zytopenie auf [9]. Einige dieser Patienten starben (die meisten befanden sich in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium und wiesen zahlreiche Begleiterkrankungen auf). Aus diesem Anlass wurde unlängst in einem „Dear-Doctor-Letter“ in den USA auf die Notwendigkeit von Nierenfunktionskontrollen hingewiesen, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund vorbestehender Nierenerkrankungen, höherem Lebensalter, Begleiterkrankungen oder Einnahme von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion hemmen. Bei ungeklärter Zytopenie sollte ein Therapieabbruch erwogen werden; ist die Ursache der Zytopenie geklärt, kann die Therapie mit Deferasirox gegebenenfalls wieder begonnen werden.

Auch bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, eine Kontrolle der Leberwerte vor Behandlungsbeginn sowie monatlich während der Therapie wird empfohlen. Bei einem anhaltenden fortschreitenden Anstieg der Leberwerte, der nicht auf andere Ursachen zurückgeführt werden kann, sollte die Therapie unterbrochen werden. Normalisieren sich die Werte, kann patientenindividuell eine erneute Therapie versucht werden. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten nicht behandelt werden.

Vor Therapiebeginn sollten weiterhin ein Hör- und Sehtest durchgeführt und in Abständen von 12 Monaten wiederholt werden, da bei der Therapie Hör- und Sehvermögen beeinträchtigt werden könnten. Bei Kindern sollten Wachstum und körperliche Entwicklung überprüft werden.

Weiterhin wird empfohlen, die kardiale Funktion bei den Patienten zu untersuchen, da die chronische Eisenüberladung zu kardialer Dysfunktion führen kann.

Kosten der Therapie

Bei Verwendung einer „Standard-Dosierung“ von 20 mg/kg pro Tag und Zugrundelegung des Abgabepreises über eine öffentliche Apotheke betragen die Tagestherapiekosten für Deferasirox etwa 64 Euro bei einem 50 kg schweren Patienten und knapp 100 Euro bei einem Patienten, der 75 kg wiegt.

Bei einer äquivalenten Dosierung von Deferoxamin (40 mg/kg pro Tag) betragen die reinen Medikamentenkosten bei den beispielhaft gewählten Patienten etwa 51 und 76 Euro. Bei der Deferoxamin-Behandlung ist jedoch zu berücksichtigen, dass hier weitere Kosten für eine (elektronische) Pumpe, Verbrauchsmaterial und die Zubereitung durch den Apotheker entstehen.

Zusammengefasst kann man sagen, dass eine Behandlung mit dem neuen oralen Eisenchelator Deferasirox keine Kosten einspart, aber auch nicht wesentlich teurer ist als die parenterale Behandlung mit Deferoxamin.

Bewertung

Es steht außer Frage, dass der orale Eisenchelator Deferasirox ein Durchbruch in der Behandlung der transfusionsbedingten Eisenüberladung ist. Vor allem Thalassämie-Patienten, die seit Jahren oder Jahrzehnten mit der unbequemen parenteralen Deferoxamin-Behandlung zurechtkommen mussten, haben ein Medikament wie Deferasirox sehnsüchtig erwartet. Es handelt sich also nicht um irgendein Nachahmer-Präparat, dessen Daseinsberechtigung schwer zu begründen ist, sondern um einen echten Fortschritt.

Es gibt zwar schon seit längerer Zeit den oralen Eisenchelator Deferipron (Ferriprox®), der jedoch den Nachteil hat, dass er schwere Agranulozytosen auslösen kann. Im vergangenen Jahr ist die Ärzteschaft über mehrere Fälle schwerer, zum Teil tödlicher, Septikämien informiert worden, die bei der Behandlung mit Deferipron auftraten. Bei den betroffenen Patienten war die vorgeschriebene engmaschige (wöchentliche) Blutbildkontrolle nicht durchgeführt worden.

Es hat lange gedauert, einen Eisenchelator zu finden, der ausreichend wirksam und gleichzeitig gut verträglich ist. Die Firma Novartis hat in einem intensiven Forschungs- und Entwicklungsprogramm über 700 verschiedene Substanzen getestet, Deferasirox (ICL670) war das Molekül Nr. 670. Der Erfolg des neuen Medikaments bedeutet nicht, dass jetzt bei allen Patienten die Behandlung von Deferoxamin auf Deferasirox umgestellt werden muss. Beide Medikamente sind in der Eisenausscheidung ähnlich effektiv, wenn sie äquivalent dosiert werden: 20 mg/kg Deferasirox täglich entsprechen in etwa 40 mg/kg Deferoxamin täglich. Patienten, die sich an ihre Deferoxamin-Behandlung gewöhnt haben und eine gute Compliance zeigen, brauchen nichts zu ändern, falls die Therapie nachweislich effektiv ist. Die meisten Patienten werden jedoch froh sein, die 8- bis 12-stündigen, über eine elektrische Pumpe gesteuerten, möglichst an 5 bis 7 Tagen pro Woche durchzuführenden subkutanen Infusionen, oder die morgens und abends zu applizierenden subkutanen Bolusinjektionen (im allgemeinen jeweils 10 ml Volumen) dadurch zu ersetzen, dass sie einmal täglich Deferasirox-Tabletten in Wasser oder Orangensaft auflösen und die Suspension trinken.

Literatur

1. Nisbet-Brown E, Olivieri NF, Giardina PJ, Grady RW, Neufeld EJ, Sechaud R, Krebs-Brown AJ, Anderson JR, Alberti D, Sizer KC, Nathan DG. Effectiveness and safety of ICL670 in iron-loaded patients with thalassaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet 2003;361:1597–602.

2. Fachinformation EXJADE®: Stand August 2006.

3. Piga A, Galanello R, Forni GL, Cappellini MD, Origa R, Zappu A, Donato G, Bordone E, Lavagetto A, Zanaboni L, Sechaud R, Hewson N, Ford JM, Opitz H, Alberti D. Randomized phase II trial of deferasirox (Exjade, ICL670), a once-daily, orally-administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload. Haematologica 2006;91:873–80.

4. Galanello R, Piga A, Forni GL, Bertrand Y, Foschini ML, Bordone E, Leoni G, Lavagetto A, Zappu A, Longo F, Maseruka H, Hewson N, Sechaud R, Belleli R, Alberti D. Phase II clinical evaluation of deferasirox, a once-daily oral chelating agent, in pediatric patients with beta-thalassemia major. Haematologica 2006;91:1343–51.

5. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, Perrotta S, Agaoglu L, Aydinok Y, Kattamis A, Kilinc Y, Porter J, Capra M, Galanello R, Fattoum S, Drelichman G, Magnano C, Verissimo M, Athanassiou-Metaxa M, Giardina P, Kourakli-Symeonidis A, Janka-Schaub G, Coates T, Vermylen C, Olivieri N, Thuret I, Opitz H, Ressayre-Djaffer C, Marks P, Alberti D. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood 2006;107:3455–62.

6. Porter J. Pathophysiology of iron overload. Hematol Oncol Clin N Am 2005;19(Suppl 1):8-12.

7. Gattermann N, Porter JB, Lopes LF, Seymour J. Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes. Hematology/Oncology Clinics of North America 2005;19 (suppl 1):18-25.

8. NCCN. Practice Guidelines in Oncology. V3.2006. Myelodysplastic Syndromes.

9. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#Exjade

Prof. Dr. med. Norbert Gattermann, Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf, E-Mail: Gattermann@med.uni-duesseldorf.de
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgart

Abb. 1. Eisenstoffwechsel – dargestellt sind die physiologischen Haupt-Stoffwechselwege des Eisentransfers im menschlichen Körper (blaue Pfeile, durchgezogene Linien/Pfeile) sowie der Eisentransfer bei wiederholten Bluttransfusionen, die zur Eisenüberladung führen (rote Pfeile, gestrichelte Linien/Pfeile) [nach Porter J 2005]

Abb. 2. Toxisches Potenzial erhöhter Spiegel freien Eisens im Körper [nach Porter J 2005]

Abb. 3. Der dreizähnige Eisenchelator Deferasirox

Myelodysplastische Syndrome

Potenziell maligne Veränderung der Blutbildung; es kann zu morphologischen Veränderungen von sowohl Erythrozyten, Leukozyten als auch Thrombozyten, insbesondere jedoch ihrer Vorläuferzellen im Knochenmark, kommen. Der häufigste klinische Befund ist eine Anämie, die in etwa 90 % der Fälle im weiteren Verlauf transfusionsbedürftig wird. Die Erkrankung wird vermutlich durch medizinische (z. B. Chemotherapie, Bestrahlung), umweltbedingte (z. B. toxische Chemikalien) und erbliche Faktoren (genetische Prädisposition) begünstigt. Die Therapie ist individuell verschieden auszurichten, meist ist jedoch eine Transfusionstherapie mit Blut und Erythrozytenkonzentrat erforderlich.

Sichelzellanämie

Autosomal rezessiv vererbte Störung der Hämoglobinbildung (Hämoglobinopathie); die durch eine Punktmutation im Globingen charakterisiert ist. Dies führt zu einem Aminosäurenaustausch in der Beta-Kette des roten Blutfarbstoffs, es wird das so genannte Hämoglobin S (HbS) gebildet. Heterozygote Merkmalsträger bleiben meist symptomlos. Bei homozygoten Merkmalsträgern kann die sichelförmige Verformung der Erythrozyten (Sichelzellen) zu erhöhter Blutviskosität und Stase des Bluts in kleinen Gefäßen und so zu Gewebe- und Organschäden führen. Gleichzeitig zerfallen die Erythrozyten schneller und es kommt trotz vermehrter Bildung im Knochenmark zur Anämie (chronische hämolytische Anämie). Die kurative Therapie besteht in der allogenen Stammzelltransplantation. Zu den symptomatischen Maßnahmen zählt die Transfusion von Blut oder Erythrozytenkonzentrat.

Thalassämie

Autosomal rezessiv vererbte Erkrankung; bei heterozygoten Merkmalsträgern ist sie nur leicht ausgeprägt, bei homozygoten nimmt sie einen schweren Verlauf (Thalassaemia major). Der Erkrankung liegt eine Mutation im Globingen und damit eine Störung der Globinsynthese zugrunde, meist wird die Beta-Kette des Proteins in nicht ausreichender Menge synthetisiert (so genannte Beta-Thalassämie) und es besteht ein Überschuss an Alpha-Globinketten (quantitative Hämoglobinopathie). Das Hauptsymptom ist die hypochrome Anämie. Der kurative Ansatz zur Behandlung homozygoter Merkmalsträger besteht in der möglichst frühen Knochenmarktransplantation (allogene Stammzelltransplantation). Die symptomatische Therapie (Bluttransfusion und Eisenelimination) muss lebenslang durchgeführt werden: Die Patienten erhalten alle 3 bis 4 Wochen Bluttransfusionen zum Ausgleich der Anämie und damit der Unterbindung der eigenen ineffektiven Erythropoese. Die Eisenelimination erfolgt mit Eisenchelatbildnern, die überschüssiges Eisen binden und zur Ausscheidung bringen.

Tab. 1. Pharmakokinetische Daten zu Deferasirox [nach 2]

Bioverfügbarkeit

Etwa 70 % (steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme)

Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels nach oraler Gabe (tmax)

Durchschnittlich 1,5–4 Stunden

Verteilungsvolumen

Etwa 14 Liter

Plasmaproteinbindung

99 %

Metabolismus

Hauptsächlich Glukuronidierung (vor allem UGT1A1, aber auch UGT1A3)
In geringem Ausmaß oxidativer Metabolismus über das Cytochrom-P450(CYP)-Enzymsystem (etwa 8 %)

Plasmahalbwertszeit

8–16 Stunden

Elimination

Überwiegend über die Galle/die Fäzes (Deferasirox und Metaboliten; 84 % der Dosis; wahrscheinlich enterohepatischer Kreislauf)
Beteiligung der Transportproteine MRP2 und MXR (BCRP) an der biliären Ausscheidung
In geringem Ausmaß Ausscheidung über den Urin (8 % der Dosis)

Tab. 2. Dosierung von Deferasirox und Deferoxamin entsprechend der Eisenkonzentration in der Leber zu Beginn der Phase-III-Studie [nach 5]

≤ 3 mg Fe/g Trockengewicht

> 3–7 mg Fe/g Trockengewicht

> 7–14 mg Fe/g Trockengewicht

> 14 mg Fe/g Trockengewicht

Deferasirox

Patienten [n]

15

78

84

119

Dosis nach Protokoll [mg/kg KG pro Tag]

5

10

20

30

Eisenkonzentration in der Leber zu Studienbeginn
[mg Fe/g Trockengewicht] (MW ± SD)

2,5 ± 0,21

4,9 ± 1,08

10,6 ± 2,08

24,2 ± 7,82

Mittlere Tagesdosis [mg/kg KG] (MW ± SD)§

6,2 ± 1,6

10,2 ± 1,2

19,4 ± 1,7

28,2 ± 3,5

Deferoxamin

Patienten [n]

14

79

91

106

Dosis nach Protokoll [mg/kg KG pro Tag]+

20–30

25–35

35–50

≥ 50

Eisenkonzentration in der Leber zu Studienbeginn
[mg Fe/g Trockengewicht] (MW ± SD)

2,7 ± 0,28

5,2 ± 1,22

10,6 ± 2,03

23,9 ± 8,06

Mittlere Tagesdosis [mg/kg KG] (MW ± SD)§*

33,9 ± 9,9

36,7 ± 9,2

42,4 ± 6,6

51,6 ± 5,8

Verhältnis der mittleren Dosis von Deferasirox zu der von Deferoxamin

1 : 5,5

1 : 3,6

1 : 2,2

1 : 1,8

§ Die angegebene Dosis wurde über den Zeitraum von einem Jahr ermittelt
+ Patienten der ersten beiden Gruppen (≤ 3 oder > 3–7 mg Fe/g Trockengewicht), die in die Deferoxamin-Gruppe randomisiert wurden, konnten ihre bisherige Deferoxamin-Dosis beibehalten, sofern sie bereits damit behandelt wurden
*Die angegebene Dosierung ist umgerechnet entsprechend der im üblichen 5-Tages-Regime gegebenen
MW ± SD = Mittelwert ± Standardabweichung

Tab. 3. Kriterien für das Ansprechen auf die Therapie, gemessen über die Reduktion der Eisenkonzentration in der Leber [nach 5]

Eisenkonzentration in der Leber zu Studienbeginn [mg Fe/g Trockengewicht]

Ansprechen
Eisenkonzentration in der Leber nach 1 Jahr
[mg Fe/g Trockengewicht]

Versagen
Eisenkonzentration in der Leber nach 1 Jahr
[mg Fe/g Trockengewicht]

2 bis < 7

1 bis < 7

< 1 oder ≥ 7

7 bis < 10

1 bis < 7

< 1 oder ≥ 7

≥ 10

Reduktion um ≥ 3

Reduktion < 3

Tab. 4. Wirksamkeitsanalyse: Ansprechen auf die Therapie mit Deferasirox [nach 5]

Deferasirox

Deferoxamin

Insgesamt

Patienten [n]

276

277

Ansprechen [%]*

52,9 (n = 146)

66,4 (n = 184)

95%-KI

47,0; 58,8

60,9; 72,0

Patienten mit einer Eisenkonzentration < 7 mg Fe/g Trockengewicht

Patienten [n]

85

87

Ansprechen [%]+

40,0 (n = 34)

82,8 (n = 72)

95%-KI

29,6; 50,4

74,8; 90,7

Patienten mit einer Eisenkonzentration ≥ 7 g Fe/g Trockengewicht

Patienten [n]

191

190

Ansprechen [%]§

58,6 (n = 112)

58,9 (n = 112)

95%-KI

51,7; 65,6

52,0; 65,9

95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
*Differenz: –13,5 (95%-KI: –21,6; –5,4)
+ Differenz: –42,8 (95%-KI: –55,9; –29,7)
§ Differenz: –0,3 (95%-KI: –10,2; 9,6)
Definition der Nichtunterlegenheit: Der untere Grenzwert des 95%-Konfidenzintervalls (zweiseitig) für die Differenz musste oberhalb von –15 % liegen.

Tab. 5. Profil von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom, die wahrscheinlich von einer Eisenchelation profitieren [7]

Regelmäßiger Transfusionsbedarf

Niedrigrisiko-MDS (low- und intermediate-1 gemäß IPSS)

MDS-Typen RA, RARS und 5q- gemäß WHO-Klassifikation

Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation (Vermeidung erhöhter transplantationsassoziierter Morbidität infolge Eisenüberladung)

Längerfristig stabiler Krankheitsverlauf (unabhängig vom MDS-Typ)

Ferritinwerte > 1 000–2 000 ng/ml oder sonstiger Nachweis signifikanter Eisenüberladung

Keine schwere Beeinträchtigung der Prognose durch Begleiterkrankungen

Arzneimitteltherapie 2007; 25(07)