Antibiotika-assoziierte hämorrhagische Kolitis

Klebsiella oxytoca als Ursache


Dr. Birgit Schindler, Freiburg

Bei Patienten, die nach Einnahme von Antibiotika eine Kolitis entwickeln und negativ auf Clostridium difficile getestet werden, liegt häufig eine Infektion mit dem Zytotoxin-bildenden Bakterium Klebsiella oxytoca vor. Eine an der Universität Graz durchgeführte Untersuchung konnte eine eindeutige Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen K. oxytoca und Antibiotika-assoziierter hämorrhagischer Kolitis nachweisen. In Zukunft könnte daher K. oxytoca als potenziell gefährliches Darmbakterium größere Beachtung finden.

Eine Antibiotika-assoziierte Kolitis wird durch Toxine von Clostridium difficile ausgelöst. Davon abzugrenzen ist eine hämorrhagische Form der Antibiotika-assoziierten Kolitis, bei der die Ursache unbekannt ist. Diese Antibiotika-assoziierte hämorrhagische Kolitis tritt gewöhnlich bei jungen, gesunden Patienten nach kurzer Therapie mit Penicillin-Derivaten auf und heilt im Gegensatz zu der durch C. difficile ausgelösten Antibiotika-assoziierten Kolitis, die überwiegend bei älteren, stationären Patienten auftritt, nach Absetzen der Antibiotika-Therapie spontan ab. Als Ursache dieser hämorrhagischen Kolitis wird zwar eine Infektion mit dem gramnegativen Bakterium K. oxytoca vermutet, die Rolle dieses Erregers ist jedoch unklar, da bisher keine eindeutige Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen K. oxytoca und Antibiotika-assoziierter hämorrhagischer Kolitis nachgewiesen wurde. Die pathogene Wirkung von K. oxytoca wurde daher in einer in Graz durchgeführten Untersuchung experimentell überprüft.

Durchführung der Untersuchung

Dazu wurden zunächst 22 Patienten mit vermuteter Antibiotika-assoziierter Kolitis und negativem Test auf C. difficile einer diagnostischen Koloskopie unterzogen. Bei sechs dieser Patienten wurde dabei eine Antibiotika-assoziierte hämorrhagische Kolitis diagnostiziert. Die Stuhlproben von fünf dieser Patienten wurden positiv auf Zytotoxin-bildende K.-oxytoca-Stämme getestet, während andere verbreitete Darmpathogene (Campylobacter, Salmonellen, Yersinien, Shigellen, Escherichia coli O157) nicht nachgewiesen wurden. Vor Beginn der Kolitis hatten alle fünf Patienten Amoxicillin erhalten, 2 Patienten zusätzlich nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR). Um die Prävalenz von K. oxytoca in der normalen Darmflora zu ermitteln, wurden Stuhlproben von 385 gesunden Erwachsenen (mittleres Alter: 24) untersucht. Bei 6 dieser Personen (1,6 %) wurde K. oxytoca nachgewiesen, ohne dass gastrointestinale Symptome vorlagen.

Zum Nachweis der pathogenen Eigenschaften der isolierten Zytotoxin-bildenden K.-oxytoca-Stämme wurden Ratten oral mit K. oxytoca aus dem Stuhl eines der 5 Patienten inokuliert. Insgesamt wurden 6 Gruppen von Ratten untersucht:

  • 11 Ratten erhielten Amoxicillin/Clavulansäure und wurden mit K. oxytoca inokuliert
  • 8 Ratten erhielten nur Amoxicillin/Clavulansäure
  • 10 Ratten wurden nur mit K. oxytoca inokuliert
  • 18 Ratten erhielten Amoxicillin/Clavulansäure, Indometacin und wurden mit K. oxytoca inokuliert
  • 11 Ratten erhielten Amoxicillin/Clavulansäure und Indometacin
  • 12 Ratten erhielten nur Indometacin

Ergebnisse

Nach 5 Tagen wurden die Tiere getötet und ihr Darm histologisch untersucht, wobei 4 histologische Veränderungen nach einer speziellen Punkteskala bewertet wurden (Abb. 1). Bei den Gruppen 1 und 4, die mit K. oxytoca inokuliert worden waren, unterschieden sich die Entzündung der Darmschleimhaut, die epitheliale Veränderung und die mukosale Blutung signifikant von den Gruppen 2, 3, 5 und 6, bei denen Stuhlproben auf K. oxytoca negativ waren (p < 0,001).

Ohne Antibiotikum kam es nach Inokulation mit K. oxytoca weder zu einer Kolonisierung des Darms noch entwickelte sich eine Kolitis. Bei Ratten, die zusätzlich Indometacin erhalten hatten, war die Kolitis schwerer als bei Ratten, die kein Indometacin erhalten hatten, und die Erosion der Darmschleimhaut war signifikant größer (p < 0,001). Die histologischen Befunde der Ratten mit Kolitis ähnelten den Befunden der Kolonbiopsie der Patienten mit Antibiotika-assoziierter hämorrhagischer Kolitis.

Zusammenfassung

Der Pathomechanismus lässt sich danach folgendermaßen deuten: Bei einer Minderheit von Personen kolonisieren Zytotoxin-bildende K.-oxytoca-Stämme zumindest zeitweise den Darm. Werden dann durch eine Therapie mit einem Penicillin-Derivat Erreger der normalen Darmflora abgetötet, kann sich das β-Lactamase-produzierende Bakterium K. oxytoca stark vermehren und es kommt durch die Toxine zu einer Schädigung der Darmschleimhaut. Selbst bei Verabreichung von Amoxicillin in Kombination mit dem β-Lactamase-Hemmstoff Clavulansäure konnte K. oxytoca persistieren, möglicherweise infolge zu geringer fäkaler Konzentrationen von Amoxicillin/Clavulansäure.

Die Beachtung von K. oxytoca als potenziell pathogenes Darmbakterium ist insbesondere deshalb von Bedeutung, da die histologischen Befunde bei Antibiotika-assoziierter hämorrhagischer Kolitis den Befunden bei ischämischer Kolitis ähneln. Zur Vermeidung von Fehldiagnosen sollte daher auf K. oxytoca getestet werden.

Quelle

Högenauer C, et al. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotica-associated hemorrhagic colitis. N Engl J Med 2006;355:2418–26.

Abb. 1. Morphologische Veränderungen im Caecum der Ratten gegenüber pathologischen Befunden der Kolonbiopsie der Patienten.
Gruppe 1: Amoxicillin/Clavulansäure und Inokulation mit K. oxytoca. Gruppe 2: Amoxicillin/Clavulansäure. ruppe 3: Inokulation mit K. oxytoca. Gruppe 4: Amoxicillin/Clavulansäure, Indometacin, Inokulation mit K. oxytoca. Gruppe 5: Amoxicillin/Clavulansäure und Indometacin. Gruppe 6: Indometacin.
(T-Balken geben Standardfehler an) [nach Högenauer C, 2006].

Arzneimitteltherapie 2007; 25(07)