Chronische Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion

Neues Nucleosidanalogon Telbivudin


am

Zur Therapie der chronischen Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion steht seit Mai 2007 in Deutschland ein neues Nucleosidanalogon zur Verfügung: Telbivudin (Sebivo®). Die aktuelle Datenlage zur Therapie mit Telbivudin wurde bei einer von den Firmen Novartis Pharma und Idenix Germany veranstalteten Einführungspressekonferenz im Mai 2007 zusammengefasst.

Bei der Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion wird primär die maximale und dauerhafte Reduktion der Virusmenge im Blut, die Normalisierung der Transaminasen und bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer HBV-Infektion (siehe Kasten) die Serokonversion angestrebt. Die Prognose der Patienten, die ein erhöhtes Risiko für eine Leberzirrhose und die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms haben, kann durch die langfristige, maximale Suppression der Virusvermehrung verbessert werden.

In Deutschland handelt es sich bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion – die Tendenz ist steigend – zu einem Großteil um Patienten mit HBeAg-negativer chronischer HBV-Infektion. Bei diesen werden, insbesondere wenn sie eine hohe Virusmenge haben, eher antivirale Arzneistoffe (Nucleosid-/Nucleotidanaloga) eingesetzt, die die HBV-DNS-Replikation und damit die Virusvermehrung hemmen, als immunmodulatorisch wirkendes Interferon. In Deutschland sind derzeit Lamivudin (Zeffix®), Adefovir (Hepsera®) und Entecavir (Baraclude®) zugelassen. Problematisch ist gerade auch bei der nach derzeitigem Wissensstand meist erforderlichen Langzeit- oder gar Dauerbehandlung der Patienten die Resistenzentwicklung bei der Therapie, die durch eine inkomplette Unterdrückung der Virusvermehrung gefördert wird.

Der Resistenzentwicklung kann durch eine möglichst rasche maximale Reduktion der Virusmenge im Blut entgegengewirkt werden. Dies wurde in einer Subanalyse der GLOBE-Studie bestätigt (GLOBE = Global leadership & organizational behaviour effectiveness). Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie aus dem klinischen Entwicklungsprogramm des neuen Nucleosidanalogons Telbivudin (Abb. 1). Das l-Enantiomer des natürlich vorkommenden Thymidins wurde am 24. April 2007 in Europa zur Therapie chronischer HBV-Infektionen bei Erwachsenen zugelassen. Telbivudin hemmt die HBV-DNS-Polymerase spezifisch und besitzt keine Aktivität gegenüber beispielsweise dem humanen Immundefizienz- und Hepatitis-C-Virus. Es weist keine Kreuzresistenz mit Adefovir und Entecavir auf.

GLOBE-Studie

In die GLOBE-Studie wurden 1 367 Patienten mit chronischer HBV-Infektion (921 HBeAg-positiv, 446 HBeAg-negativ) eingeschlossen. Die Einschlusskriterien sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Patienten erhielten randomisiert täglich entweder 600 mg Telbivudin (n = 680) oder 100 mg Lamivudin (n = 687) über einen Zeitraum von 104 Wochen. Primärer Endpunkt war therapeutisches Ansprechen nach 2 Jahren Therapie, definiert als eine Virusmenge von ≤ 105 Kopien/ml und gleichzeitig Normalisierung der Transaminasen oder HBeAg-Verlust.

Die Patienten, die Telbivudin einnahmen, erreichten den primären Endpunkt signifikant häufiger als die Patienten der Lamivudin-Gruppe (Tab. 2). Dies gilt sowohl für Patienten mit HBeAg-positiver als auch HBeAg-negativer chronischer HBV-Infektion.

Bei der Behandlung mit Telbivudin traten verglichen mit der Gabe von Lamivudin im Studienzeitraum signifikant seltener Resistenzen auf; die kumulative Resistenzrate betrug

  • 17,8 % vs. 30,1 % bei HBeAg-positiven Patienten (p < 0,001)
  • 7,3 % vs. 16,6 % bei HBeAg-negativen Patienten (p < 0,001)

Die Verträglichkeit von Telbivudin ist gut und mit der von Lamivudin vergleichbar. Zu den in der Studie beobachteten Veränderungen von Laborparametern (Grad 3/4) zählen ein Anstieg der ALT- und der Creatinkinase-Werte; Letzterer war meist asymptomatisch oder ging mit unspezifischen Symptomen einher, 3 Fälle mit leichter vorübergehender Myopathie wurden beschrieben.

In der bereits erwähnten Subanalyse dieser Studie wurde für die Behandlung von Patienten mit chronischer HBV-Infektion gezeigt, dass die Aussichten für einen langanhaltenden Nutzen der Therapie mit einer möglichst raschen und deutlichen Reduktion der Virusmenge steigen. Das Therapieergebnis nach Woche 24 war entscheidend für den weiteren Therapieerfolg: Patienten, die zu diesem Zeitpunkt eine Virusmenge im Blut von < 300 Kopien/ml aufwiesen, deren Virusmenge also unter der Nachweisgrenze lag (PCR-Negativität), hatten eine günstige Prognose, sie zeigten:

  • Häufiger PCR-Negativität auch nach 2 Jahren
  • Häufiger HBeAg-Serokonversion nach 2 Jahren
  • Geringere Resistenzrate nach 2 Jahren (Abb. 2)

Weitere Studiendaten

In einer weiteren Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit von Telbivudin und Adefovir verglichen. Gleichzeitig wurde der Effekt der Umstellung von Adefovir auf Telbivudin untersucht. HBeAg-positive Patienten, die ähnlichen Einschlusskriterien wie denen in der GLOBE-Studie entsprachen, erhielten randomisiert, offen Telbivudin (600 mg/d; n = 45) oder Adefovir (10 mg/d; n = 44) über einen Zeitraum von 52 Wochen oder zunächst für 24 Wochen Adefovir gefolgt von Telbivudin bis Woche 52 (n = 46).

Die Patienten der Telbivudin-Gruppe schnitten im primären Endpunkt, der Reduktion der Virusmenge im Blut nach 24 Wochen Therapie, deutlich besser ab als die Patienten der Adefovir-Gruppe (durchschnittlich –6,3 vs. –4,9 Logstufen; p < 0,001). Nach 52 Wochen war die Virusmenge in der Telbivudin-Gruppe weiterhin signifikant niedriger als bei Patienten, die Adefovir erhielten. Wurde aber nach Woche 24 auf die Therapie mit Telbivudin umgestellt, erreichten die Patienten, die zunächst Adefovir erhalten hatten, vergleichbare Werte wie die Patienten, die direkt mit Telbivudin behandelt wurden (Abb. 3).

Fazit und Kommentar

Mit Telbivudin steht ein weiterer, hoch potenter Wirkstoff für die Therapie chronischer HBV-Infektionen zur Verfügung, der auch bereits in der Erstlinientherapie, beispielsweise bei HBeAg-negativen Patienten mit hoher Virusmenge eingesetzt werden kann. Denn das Ziel der Behandlung ist die möglichst rasche Reduktion der Virusmenge im Blut unter die Nachweisgrenze. In der im Januar 2007 im Rahmen der Jahrestagung der German Association for the Study of the Liver (GASL) erarbeiteten Aktualisierung der nationalen Behandlungsempfehlungen wird so beispielsweise zu einer Kontrolle der Wirksamkeit der Therapie nach 24 Wochen geraten. Bei virologischem Ansprechen auf die Therapie, einer Reduktion der Virusmenge im Blut unter die Nachweisgrenze, ist die Prognose für ein langanhaltendes Ansprechen unter Beibehaltung der antiviralen Therapie sehr günstig. Bei Patienten, die kein optimales Ansprechen auf die Therapie zeigen (HBV-DNS-Wert > 300 bis < 1 000 Kopien/ml), ist ein engmaschiges Monitoring unter Fortsetzung der bisherigen Monotherapie ratsam und gegebenenfalls eine individuelle Therapieoptimierung (z. B. Hinzunahme eines anderen Nucleosid-/Nucleotidanalogons, gegen das keine Kreuzresistenz besteht) durchzuführen. Bei Patienten, die bis zu diesem Zeitpunkt nicht auf die Therapie ansprachen, ist die Anpassung direkt erforderlich.

Quellen

Prof. Dr. med. Michael P. Manns, Hannover, Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem, Frankfurt, Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Berg, Berlin, Einführungspressekonferenz „Sebivo®: Virus im Fokus – Neue Perspektiven in der Therapie der Chronischen Hepatitis B“, Berlin, 14. Mai 2007, veranstaltet von Novartis Pharma GmbH und Idenix Germany GmbH.

Lai CL, et al. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine vs lamivudine. Hepatology 2006;44:222A #91.

Di Bisceglie A, et al. Telbivudine GLOBE trial: maximal early HBV suppression is predictive of optimal two-year efficacy in nucleoside-treated hepatitis B patients. Hepatology 2006;44:230A #112.

Bzowej N, et al. A randomized trial of telbivudine vs adefovir for HBeAg-positive chronic hepatitis B: final week 52 results. Hepatology 2006;44:563A.

Abb. 1. Telbivudin (β-l-2‘-Desoxythymidin)

Hepatitis-B-Viren

Hepatitis-B-Viren (HBV) sind kubische Viren mit einem Durchmesser von 42 bis 45 nm, die eine ringförmige Doppelstrang-DNS enthalten. Ihre Oberfläche wird vom Hepatitis-B-Oberflächen(surface)-Antigen (HBsAg) gebildet. Der Innenkörper (core) enthält das Kernantigen HBcAg und dessen Spaltprodukt HBeAg, außerdem eine DNS-Polymerase und eine Phosphokinase. Freies HBcAg ist nur in Leberzellkernen nachweisbar. HBeAg ist im Akutstadium der Hepatitis und bei einem Teil der chronischen Virusträger im Blut nachweisbar und gilt neben HBsAg als wichtiger Hinweis auf Infektiosität. Bei bestimmten Mutationen des Core- oder Präcore-Gens wird kein HBeAg gebildet, in diesem Fall führt die HBeAg-Bestimmung zu einer falsch negativen Beurteilung der aktiven Virusvermehrung.

Tab. 1. Einschlusskriterien der GLOBE-Studie

Kompensierte Lebererkrankung

Serum-HBV-DNS > 106 Kopien/ml

ALT-Serumwert ≥ 1,3- bis 10fach erhöht bezogen auf den oberen Normwert

Leberbiopsie mit Zeichen chronischer HBV-Infektion

ALT = Alaninaminotransferase

Tab. 2. Ergebnisse der GLOBE-Studie (Daten nach 2 Jahren Therapie mit Telbivudin oder Lamivudin) [nach Lai CL, et al.]

HBeAg-positive Patienten

HBeAg-negative Patienten

Telbivudin (n = 458)

Lamivudin (n = 463)

p-Wert

Telbivudin (n = 222)

Lamivudin (n = 224)

p-Wert

Primärer Endpunkt

64 %

48 %

< 0,05

78 %

66 %

< 0,05

Reduktion HBV-DNS [Logstufen]

–5,7

–4,4

< 0,05

–5,0

–4,2

< 0,05

HBV-DNS-Wert < 300 Kopien/ml

56 %

39 %

< 0,005

82 %

57 %

< 0,005

ALT-Normalisierung

70 %

62 %

< 0,05

78 %

70 %

> 0,05

HBeAg-Verlust

35 %

29 %

> 0,05

n. a.

n. a.

HBeAg-Serokonversion

30 %

25 %

> 0,05

n. a.

n. a.

n. a. = nicht anwendbar

Abb. 2. Resistenzentwicklung in Abhängigkeit vom virologischen Ansprechen auf die Therapie in Woche 24: Daten nach 2 Jahren Therapie mit Telbivudin oder Lamivudin [nach Di Bisceglie A, et al.]

Abb. 3. Virologisches Ansprechen auf die Therapie mit Telbivudin oder Adefovir über 52 Wochen oder zunächst Adefovir für 24 Wochen gefolgt von Telbivudin für den restlichen Behandlungszeitraum (angegeben sind Mittelwert ± Standardabweichung) [nach Bzowej N, et al.]

Arzneimitteltherapie 2007; 25(07)