Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie


Sandra Hochauf und Sebastian M. Schellong, Dresden

Die Phlebothrombose ist durch eine Gerinnselbildung im tiefen Venensystem – meist der Beine (Abb. 1) – gekennzeichnet. Das akute lebensbedrohliche Risiko ist die Entwicklung einer Lungenembolie. Die behindernde Langzeitfolge ist das postthrombotische Syndrom. Die Akutbehandlung mit parenteralen Antikoagulanzien zielt auf die Verhütung der Lungenembolie, die Erhaltungstherapie vorwiegend mit Vitamin-K-Antagonisten auf die Verhinderung des Rezidivs. Häufigkeit und Schwere des postthrombotischen Syndroms können durch eine konsequente Kompressionstherapie gesenkt werden. Während viele invasive Behandlungsverfahren (Fibrinolyse, Thrombektomie, Cavafilter) mangels Beweis ihrer Wirksamkeit weitgehend verlassen wurden, konnte die konservative Therapie in den letzten Jahren wesentlich optimiert werden.
Arzneimitteltherapie 2007;25:250–7.

Die tiefe Venenthrombose (TVT) und die Lungenembolie sind zwei Manifestationen einer Erkrankung: venöse thromboembolische Erkrankung oder venöse Thromboembolie. Es wird eine multifaktorielle Genese angenommen. Neben dem Alter existieren verschiedene temporäre und permanente Risikofaktoren. Die stärksten temporären Risikofaktoren sind das Trauma und der chirurgische Eingriff, die stärksten permanenten Risikofaktoren die Krebserkrankung und thrombophile Defekte. Etwa 30 % der Fälle venöser Thromboembolien bleiben jedoch ungeklärt und werden als idiopathische Episode bezeichnet.

Entsprechend der Pathogenese der Erkrankung beinhaltet die Therapie drei Komponenten:

  1. die Kontrolle der Progression des Thrombus während der akuten Phase der Erkrankung, um das Auftreten einer möglicherweise fatalen Lungenembolie zu vermeiden,
  2. die Kontrolle einer akuten und chronischen pulmonalen und peripheren venösen Hypertonie und
  3. die Kontrolle einer möglichen rezidivierenden Erkrankung in der Folgezeit.

Das entscheidende Maß für die erste und dritte Komponente ist die Antikoagulation. Diese kann man entsprechend der Therapiephasen in drei verschiedene Gruppen einteilen, die

  • initiale Antikoagulation (in der akuten Phase),
  • die frühe Erhaltungstherapie (im Zwischenstadium) und
  • die Langzeittherapie.

Die Empfehlungen in diesem Beitrag beziehen sich auf „The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-based Guidelines“ [1].

Behandlungsmodalitäten der akuten Phase

Mehr als 90 % der Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen werden allein mit Antikoagulation behandelt, im Falle der tiefen Venenthrombose in Kombination mit Kompressionstherapie. Alternativen oder Zusatztherapien aus dem breiten Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten werden nur bei wenigen Patienten mit spezifischen Konstellationen angewandt. Bei den meisten von ihnen bestehen Kontraindikationen gegen eine Antikoagulation, eine hämodynamische Instabilität oder die Dekompensation der Beinzirkulation.

Initiale Antikoagulation

Für die initiale Antikoagulation werden therapeutischen Dosen von Heparin eingesetzt. Fast alle verfügbaren niedermolekularen Heparine (NMH) wurden gegenüber unfraktioniertem Heparin (UFH) getestet. Verschiedene Metaanalysen haben diese Untersuchungen zusammengefasst. Es konnte gezeigt werden, dass die Therapie mit NMH ohne notwendiges Monitoring mindestens so sicher und effektiv ist, wie intravenöses UFH mit notwendiger Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) [2]. Eine Studie demonstrierte diesen Aspekt speziell für die Lungenembolie [3].

Bezüglich des Auftretens ernsthafter Blutungen zeigten einige Metaanalysen eine Überlegenheit der NMH. Alle Ergebnisse betreffen Patienten ohne fortgeschrittene Niereninsuffizienz.

NMH gelten demnach als aktueller Standard für die initiale Antikoagulation bei Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen, sowohl der TVT als auch der Lungenembolie.

Die verschiedenen Präparate mit ihrem jeweiligen Dosisregime sind in Tabelle 1 aufgelistet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder allergischer Reaktion gegen NMH sollten mit intravenösem UFH behandelt werden. Zur Verbesserung der Qualität der Verabreichung von UFH sollte die Dosisanpassung bezüglich des aPTT-Werts unter Verwendung eines Nomogramms erfolgen.

Um das Auftreten einer immunologisch vermittelten Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) Typ II zu diagnostizieren oder auszuschließen, ist es erforderlich, am ersten Tag der Behandlung mit Heparin die Thrombozytenzahl zu bestimmen. Eine erneute Laborkontrolle der Thrombozyten sollte am Tag 7 und danach in regelmäßigen Abständen erfolgen.

Neben den Heparinen wurde das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux in zwei umfangreichen Studien für die initiale Antikoagulation der Therapie bei tiefer Venenthrombose und Lungenembolie geprüft [4, 5]. Es zeigt gleichwertige Ergebnisse im Vergleich mit den niedermolekularen Heparinen bei der tiefen Venenthrombose sowie im Vergleich mit unfraktioniertem Heparin bei Lungenembolie, so dass die einmal tägliche Applikation von 7,5 mg subkutan (5 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von < 50 kg und 10 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von > 100 kg) eine Alternative zur Heparin-Behandlung darstellt.

Fondaparinux wird ausschließlich über die Nieren eliminiert, so dass es nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewendet werden kann. Kreuzreaktionen mit allergischen Reaktionen auf NMH sowie HIT treten bei Fondaparinux nicht auf.

Die initiale Antikoagulation mit Heparin oder Fondaparinux sollte über mindestens fünf Tage erfolgen, bis die volle Wirkung der überlappend begonnenen Behandlung mit oralen Antikoagulanzien (Vitamin-K-Antagonisten) zum Tragen kommt.

Nach dieser Zeit folgt die frühe Erhaltungstherapie des Zwischenstadiums. Üblicherweise wird die Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) fortgeführt. In der Regel dauert es fünf bis sieben Tage, um die therapeutische Antikoagulation durch VKA zu erreichen. Die erste Dosis kann simultan mit der initialen Antikoagulation durch Heparine oder Fondaparinux verabreicht werden, in der Regel am Tag der Diagnose. Wenn der therapeutische Zielbereich der Antikoagulation unter VKA stabil erreicht ist, kann die initiale parenterale Antikoagulation beendet werden.

Systemische Fibrinolyse

Die systemische Lyse kann zur schnellen und umfangreichen Reduktion der Thrombusmasse sowohl bei Lungenembolie als auch bei tiefer Venenthrombose eingesetzt werden. Allerdings treten signifikant mehr Blutungen (Major Haemorrhage 15 %, intrakranielle Blutungen 1,5 %, fatale Blutungen 1 %) im Vergleich zur alleinigen Antikoagulation auf [6]. Das Ziel der Fibrinolyse bei Lungenembolie ist kurzfristig. Durch die Reduktion der thrombotischen Obstruktion der Pulmonalarterien kann eine ernsthafte rechtsventrikuläre Dysfunktion vermieden werden. Davon profitieren Patienten mit bedrohter rechtsventrikulärer Funktion wie beispielsweise Patienten unter kardiopulmonaler Reanimation aufgrund der Lungenembolie oder Patienten im manifesten Schock. Eine Metaanalyse aller randomisierten Studien, in denen Fibrinolyse mit Heparin verglichen wurde, zeigt, dass nur bei hämodynamisch instabilen Patienten die Rezidivrate und die Letalität verringert werden konnte. Für alle anderen Patienten konnte kein Nutzen gefunden werden [7]. Das bevorzugte Regime ist die intravenöse Gabe von 100 mg rekombinantem Plasminogenaktivator (rtPA, Alteplase) innerhalb von zwei Stunden, beginnend mit einer Anfangsdosis von 10 bis 20 mg. Unter kardiopulmonaler Reanimation kann die Menge von 100 mg als Einzeldosis oder fraktionierte Bolusinjektion gegeben werden. Mögliche Alternativen sind Hochdosis-Urokinase oder Streptokinase.

Bei hämodynamisch stabilen Patienten gibt es keine Indikation der thrombolytischen Therapie. Es ist umstritten, ob eventuell Patienten mit rechtsventrikulärer Dysfunktion, aber (noch) stabiler systemischer Zirkulation von der Fibrinolyse profitieren. Eine kontrollierte randomisierte Studie belegt eine Verbesserung des klinischen Ergebnisses, jedoch keine Verringerung der Letalität [8]. Zusätzlich muss kritisch betrachtet werden, dass die Studienpopulation bezüglich Komorbiditäten und Blutungsrisiko stark selektiert war.

Um Patienten zu identifizieren, bei denen eine Fibrinolyse in Betracht zu ziehen ist, kann die Echokardiographie, die Bestimmung des Troponins sowie des Brain Natriuretic Peptide (BNP) hilfreich sein [9, 10].

Die Vorgehensweise bei Lungenembolie entsprechend der hämodynamischen Situation ist in Tabelle 2 dargestellt.

Das Ziel der fibrinolytischen Therapie bei TVT ist dagegen langfristig und beinhaltet die Reduktion von Häufigkeit und Schwere des postthrombotischen Syndroms (PTS). Durch die Beseitigung des Thrombus wird der venöse Abflusswiderstand gesenkt und die Venenklappen vor Vernarbung geschützt, die venöse Hämodynamik damit erhalten. Retrospektive und prospektive Studien weisen darauf hin, dass dieser Vorteil dauerhaft ist. Allerdings muss der Thrombus dafür vollständig entfernt sein. Das kann nur bei einem Drittel der Patienten erreicht werden. Außerdem sollten die potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen (s. o.) bedacht werden, die einem ernsthaften postthrombotischen Syndrom mit einer Inzidenz von nur ungefähr 10 % gegenüberstehen. Auch existieren keine kontrollierten randomisierten Studien, in denen die systemische Fibrinolyse der Standardtherapie mit Antikoagulanzien und Kompressionsstrümpfen überlegen ist [11], so dass die einzige Indikation die eher selten auftretende Phlegmasia coerulea dolens ist.

Katheter-basierte Verfahren

Einige Autoren haben überzeugend demonstriert, dass Thromben in der Pulmonalarterie mit mechanischer Thrombusfragmentierung reduziert werden können und damit das rechte Herz entlastet werden kann. Transfemorale, transjugulare oder transbrachiale Kathetersysteme mit oder ohne lokale Fibrinolyse wurden dabei verwendet [12]. Leider existieren keine Daten zu der Frage, ob dieses Vorgehen effizienter im Vergleich zur systemischen Fibrinolyse ist. In jedem Falle erfordert es mehr Logistik, Ausstattung und vor allem geschultes Personal.

Bestehen bei hämodynamisch instabilen Patienten Kontraindikationen gegen eine systemische Lyse, wie ein früher postoperativer Zeitpunkt, insbesondere nach neurochirurgischen Operationen oder post partum, könnte die mechanische Thrombusfragmentierung ein hilfreiches therapeutisches Verfahren sein.

In den letzten Jahren ist das Interesse an der Katheter-basierten Therapie der TVT gestiegen. Üblicherweise erfolgt die distale Rekanalisation der Vene über die Verabreichung von fibrinolytischen Agenzien in den Thrombus. Ist das Gerinnsel erfolgreich beseitigt, kann eine verbliebene Stenose, insbesondere im iliakalen Segment, mit einer Ballonangioplastie (PTA) mit oder ohne Stent therapiert werden [13]. Allerdings ist das eigentliche Ziel der Behandlung, nämlich Häufigkeit und Schwere des PTS zu reduzieren, nicht schlüssig dokumentiert. Bevor die Katheter-basierten Verfahren vollständig anerkannt werden, muss das Langzeitergebnis mit kontrollierten randomisierten Studien klar erkennbar sein [14].

Cava-Filter

Die Begründung für die Nutzung von Cava-Filtern ist die Verminderung des Risikos einer (rezidiven) Lungenembolie bei diagnostizierter proximaler TVT. Verschiedene Arten von Filtersystemen wurden entwickelt. Zusätzlich zu den technischen Details der Filterinsertion und -platzierung bestehen die Hauptunterschiede in der Langzeitdurchgängigkeit und den auftretenden Komplikationen, wie Filterfragmentierung, Perforation, Migration, Embolisation oder Filterthrombose [15].

Nach jahrzehntelangem häufigen Gebrauch des Cava-Filters zeigte eine kontrollierte randomisierte Studie, dass zwar durch die zusätzliche Insertion eines Cava-Filters zur Standard-Antikoagulation die Häufigkeit einer frühen Lungenembolie verringert wird, jedoch die Letalität nicht beeinflusst werden konnte. In Langzeitbeobachtungen kam es sogar zu signifikant mehr Rezidivthrombosen in der mit Cava-Filter therapierten Gruppe [16].

Aus diesem Grund ist heute die einzige Indikation der Insertion eines Cava-Filters das Auftreten einer frühen rezidivierenden Lungenembolie trotz angemessener Antikoagulation.

Wenn die Indikation zum Cava-Filter gestellt ist, sollten temporäre Filter den permanenten Filtern vorgezogen werden.

Chirurgische Therapie

Eine notfallmäßige Thrombektomie der Pulmonalarterie wird heute eher selten durchgeführt. In einer beachtenswerten prospektiven Studie konnte im Vergleich mit der systemischen Lyse kein Vorteil für die Herz-Lungen-Maschine-assistierte Thrombektomie gefunden werden [17]. Theoretisch könnte die Thrombektomie eine Option für Patienten unter kardiopulmonaler Reanimation sein, die trotz systemischer Fibrinolyse nicht stabilisiert werden können.

Im Rahmen der Therapie der TVT wird die Thrombektomie nicht empfohlen. In mehreren großen Kohortenstudien wurde eine verfahrensbedingte Letalität von 3 % [18] gezeigt sowie eine hohe Rate an frühen und späten Reokklusionen. Für das PTS konnten bisher keine Vorteile gegenüber der alleinigen Antikoagulation gezeigt werden. Wie auch die Katheter-basierten Verfahren kann die chirurgische Intervention nur dann erwogen werden, wenn es sich um eine deszendierende iliakale Thrombose in der Jugend oder ansonsten gesunde Patienten handelt.

Vorgehen bei der initialen Behandlung

Traditionell war in einigen europäischen Ländern die Bettruhe Bestandteil der Behandlung der TVT. Zwei randomisierte kontrollierte Studien ergaben jedoch, dass unter der Therapie mit Antikoagulanzien in therapeutischer Dosis die Bettruhe nicht zu einer Reduktion des embolischen Potenzials einer akuten TVT führt [19, 20]. In einer weiteren Studie konnte ein Nutzen für die sofortige Kompressionstherapie durch Rückgang der Symptome gesehen werden [21].

Die Verfügbarkeit von NMH führte zur zunehmenden ambulanten Behandlung der TVT. In zwei randomisierten kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass die Behandlung mit subkutan appliziertem NMH zu Hause genauso sicher und effektiv wie die Therapie mit intravenösem UFH im Krankenhaus ist [22, 23]. Dafür sind jedoch einige Vorkehrungen zu treffen. Die Patienten sollten ein geringes Blutungsrisiko sowie eine gute Compliance aufweisen. Außerdem muss im diagnostischen Zentrum ausreichend qualifiziertes Personal vorhanden sein, das die Fähigkeit und Zeit hat, den Patienten über die Therapie aufzuklären sowie im weiteren Procedere (Applikation der subkutanen Injektion durch den Patienten selbst) zu schulen. Weiterhin sollte das Zentrum 24 Stunden erreichbar sein und die Möglichkeit haben, eine professionelle Betreuung des Patienten zu Hause zu organisieren. Die Art der TVT und Begleiterkrankungen scheinen eine untergeordnete Rolle zu spielen [24]. Sind diese Voraussetzungen erfüllt, können 80 bis 90 % der Patienten mit akuter TVT primär zu Hause therapiert werden [25].

Erhaltungstherapie

Wenn das Risiko der akuten Lungenembolie durch die sofortige und adäquate Antikoagulation beherrscht ist, muss sich eine Erhaltungstherapie zur Verhinderung eines Rezidivereignisses anschließen. Dabei kann man zwischen einer frühen Erhaltungstherapie und Langzeittherapie unterscheiden.

Frühe Erhaltungstherapie

Da die frühen Rezidivereignisse mehr durch das Gerinnsel und seine endogene Beseitigung als durch patientenspezifische Risikofaktoren getriggert sind, sollte die Dauer der frühen Erhaltungstherapie das Ausmaß der Thrombose widerspiegeln. Es gibt Belege dafür, dass eine Therapie von sechs Wochen bei isolierten Wadenvenenthrombosen und eine Therapie von drei Monaten bei femoropoplitealer TVT ausreichend ist [26]. Für eine massive TVT mit Beteiligung der iliakalen Venen oder der Vena cava inferior erscheint eine Dauer von sechs bis neun Monaten angebracht. Die Standardtherapie erfolgt mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) mit einem Ziel-INR von 2,0 bis 3,0. Tabelle 3 gibt eine Übersicht über die wichtigsten Charakteristika der am meisten verwendeten VKA. Angesichts des hohen endogenen fibrinolytischen Potenzials der Lungenzirkulation bildet sich eine Lungenembolie innerhalb von drei Monaten der Erhaltungstherapie zurück. Somit hat das Auftreten oder Fehlen einer Lungenembolie keinen Einfluss auf die Dauer der frühen Erhaltungstherapie bei TVT.

Die oben erwähnte Dauer der Behandlung ist die minimale Therapie jedes venösen thromboembolischen Ereignisses und darf nicht reduziert werden.

Nach Beendigung dieser Phase sollte jedes Ereignis dahingehend betrachtet werden, ob eine verlängerte Therapie für eine begrenzte oder unbegrenzte Zeit angeschlossen werden sollte. Bei der Entscheidung über eine Langzeitbehandlung muss eine Risiko-Nutzen-Abwägung bezüglich der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivereignisses und dem Auftreten von Blutungen erfolgen. Für Patienten mit einer einmaligen getriggerten Episode ist die Behandlung dagegen beendet.

Blutungsrisiko bei Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten

Komponenten hämorrhagischer Komplikationen bei Patienten unter VKA-Therapie sind

  • Intensität der Antikoagulation
  • Risikofaktoren und Konstitution der Patienten
  • Dauer der Behandlung
  • Einnahme anderer Medikamente

Speziell für intrakranielle Blutungen spielt die Intensität der Antikoagulation eine große Rolle [27].

Für die Sekundärprophylaxe der venösen thromboembolischen Ereignisse unter VKA mit einem Ziel-INR von 2,0 bis 3,0 existieren zwei Quellen zur Häufigkeit von Blutungskomplikationen. Die Qualität der Daten aus randomisierten kontrollierten Studien ist dabei sehr hoch. Allerdings ist die Häufigkeit der Komplikationen aufgrund der Selektion der Patienten in den Studien wesentlich geringer als in Registern von Patienten unter Standardbedingungen [28]. In randomisierten Studien beträgt die Inzidenz von schweren Blutungen innerhalb der ersten drei Monate 1 %. Für eine längerfristige Antikoagulation wird die jährliche Häufigkeit für fatale Blutungen mit 0,2 bis 0,6 %, für schwere Blutungen mit 2 bis 3 % (1,15 % intrakranielle Blutungen pro Jahr mit Verringerung unter Langzeittherapie auf 0,65 % pro Jahr) und für leichte Blutungen mit 5 bis 15 % angegeben. In einer retrospektiven Kohortenstudie unselektierter Patienten unter der Standardtherapie mit VKA betrug die monatliche Inzidenz von ernsthaften Blutungen 0,82 % innerhalb der ersten drei Monate und fiel in den folgenden Monaten auf 0,36 % ab, was eine jährliche Inzidenz von 4,3 % ergibt. Dies spiegelt am ehesten die tatsächliche Situation wider. Im Gegensatz dazu wird von Prandoni et al. [29] die Inzidenz von schweren Blutungen in einer Kohorte von gut selektierten Patienten mit dauerhafter VKA-Behandlung bei Rezidivereignis mit 0,5 % pro Jahr angegeben.

Begleiterkrankungen haben einen großen Einfluss auf Blutungskomplikationen. Am häufigsten werden gastrointestinale Blutungen, Schlaganfall oder Herzinfarkt in der Anamnese, Niereninsuffizienz, Anämie oder Diabetes mellitus angegeben. Ein besonders hohes Risiko stellt die Krebserkrankung dar.

Aufgrund des Blutungsrisikos unter VKA ist eine wiederholte jährliche Risiko-Nutzen-Abwägung der Behandlung, insbesondere der Langzeittherapie obligat.

Dauer der Erhaltungstherapie mit VKA

Die Entscheidung über die Dauer der antikoagulanten Therapie richtet sich nach dem erwarteten Rezidivrisiko einerseits und dem Blutungsrisiko unter fortgesetzter Antikoagulation andererseits.

Die Rezidivrate der venösen thromboembolischen Ereignisse ist sehr gering (< 1 %), solange eine Therapie mit VKA (Ziel-INR 2,0–3,0) erfolgt [30]. Allerdings ist die Therapie mit VKA für einen längeren Zeitraum (> 3 Monate frühe Erhaltungstherapie) bei Vorliegen eines transienten Risikofaktors aufgrund der möglichen Blutungskomplikationen nicht gerechtfertigt. Im Gegensatz dazu ist eine dauerhafte Therapie mit VKA bei identifizierten starken permanenten Risikofaktoren generell akzeptiert und zu fordern. Dies gilt für das Antiphospholipid-Syndrom [31], die Krebserkrankung [32] oder einige angeborene Thrombophiliedefekte, wie symptomatischer Antithrombin-III-, Protein-S- oder Protein-C-Mangel bei Patienten mit venöser Thromboembolie und positiver Familienanamnese.

Sowohl für Rezidivereignisse als auch für idiopathische Episoden wurden randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt, um die optimale Dauer der Erhaltungstherapie festzustellen [33, 34]. Analysen von Untergruppen konnten beispielsweise Vorteile der verlängerten Therapie für Patienten mit Thrombophilie zeigen.

Basierend auf den Beobachtungen dieser Studien gelten für die idiopathische Thrombose folgende Empfehlungen [1]:

  • Bei Patienten mit einer ersten idiopathischen Episode eines thromboembolischen Ereignisses mit oder ohne Thrombophilie sollte eine Erhaltungstherapie für 6 bis 12 Monate erfolgen. Nach individuellen Gegebenheiten ist eine zeitlich unbegrenzte Therapie zu beachten.
  • Patienten mit wenigstens einem Rezidivereignis sollten eine dauerhafte Antikoagulation erhalten.

Intensität der Langzeittherapie

Verschiedene Studien haben die Sicherheit und Effektivität von Low-intensity VKA-Regimen mit einem Ziel-INR von 1,5 bis 2,0 im Vergleich zu Plazebo [35] oder der Standard-Intensität mit INR 2,0 bis 3,0 [36] getestet. Dabei zeigte sich eine verminderte Rezidivrate gegenüber der Plazebo-Gruppe, die jedoch noch oberhalb der Rezidivrate der Standard-Gruppe lag. Bezüglich der schweren Blutungen konnte eine geringere, aber nicht signifikante Rate von 1 % pro Jahr (2–4 % pro Jahr bei Standard-Gruppe) gezeigt werden. Deshalb sollte, solange das geschätzte Blutungsrisiko eines Patienten unter 1 % pro Jahr liegt, die Therapie mit der effektiveren Standard-Intensität (INR von 2,0–3,0) empfohlen werden.

Alternativen zu VKA in der Erhaltungstherapie

Seit 1994 wurden mehrere randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt, in denen die Sicherheit und Effektivität von NMH im Vergleich zu VKA in der frühen Erhaltungstherapie der TVT untersucht wurde. Die zuletzt publizierte Metaanalyse umfasst sieben Studien mit mehr als 1 300 Patienten [37]. Bei gleicher Effektivität konnte zur Sicherheit eine statistisch signifikante Reduktion der schweren Blutungen um 55 % für NMH gezeigt werden, ohne Auswirkung auf die Letalität. Ähnliche Ergebnisse wurden für einen Vergleich von Tinzaparin (in therapeutischer Dosis) mit VKA beobachtet [38]. Im Rahmen dieser Studien wurden verschiedene Dosisregime der NMH (prophylaktische Dosis, halbtherapeutische Dosis, therapeutische Dosis) verwendet. Die Ergebnisse belegen, dass NMH in einer prophylaktischen Dosis nicht ausreichend sind. Bei Karzinompatienten konnte in einer großen randomisierten Studie die überlegene Effektivität einer 75%igen therapeutischen Dosis gegenüber der Standardtherapie mit VKA demonstriert werden [39]. Außer bei Patienten mit Krebserkrankung bleibt jedoch die Behandlung mit VKA die Therapie der ersten Wahl. Für Patienten mit Schwierigkeiten bezüglich des Monitorings oder schlechter Compliance sind NMH eine sichere und wirksame Alternative.

Auch Patienten mit erforderlicher Langzeittherapie und der Notwendigkeit eines invasiven Eingriffs profitieren von NMH als Überbrückungstherapie [40], die in dieser Indikation sicher und wirksam zu sein scheint [41].

Postthrombotisches Syndrom

Der entscheidende Faktor in der Pathophysiologie des PTS ist die chronische venöse Hypertension. Die angemessene Therapie, dem PTS entgegenzuwirken, ist die Kompressionstherapie. Verschiedene randomisierte Studien zeigten den Effekt von elastischen Kompressionstrümpfen unterschiedlicher Klassen im Vergleich zu fehlender Kompressionstherapie. Bei konsequenter Anwendung nach positiver Diagnostik der TVT reduziert die Kompressionsbehandlung die Inzidenz des PTS aller Ausprägungen um 50 % [42, 43]. Bei den meisten Patienten sind Wadenkompressionsstrümpfe ausreichend, wobei der Andruck an der Fessel zwischen 30 bis 40 mm Hg (Kompressionsklasse-II-Strümpfe) betragen sollte. Die Kompressionstherapie muss allen Patienten in der Initialphase der Behandlung empfohlen werden und sollte für etwa zwei Jahre fortgeführt werden. Danach ist eine erneute Untersuchung des Patienten durchzuführen. Zeigen sich trotz der Anwendung der Strümpfe Zeichen oder Symptome eines PTS, so sollte der Patient die Kompressionstherapie dauerhaft fortführen. Ist dies nicht der Fall, so kann er die Kompressionstherapie beenden.

Chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie

Praktisch alle Patienten mit chronischer pulmonaler Hypertonie haben eine Monate bis Jahre andauernde Periode von klinisch stummen rezidivierenden Lungenembolien bei nicht erkannter TVT hinter sich. Nur wenige Patienten entwickeln eine chronische pulmonale Hypertonie aufgrund einer einzigen Episode von Lungenembolie. Um diese Fälle nicht zu übersehen, sollten alle Patienten mit Lungenembolie und rechtsventrikulärer Dysfunktion während der akuten Phase ein Jahr nach dem Ereignis echokardiographisch untersucht werden. Liegt eine pulmonale Hypertonie vor, so sind Kontrolluntersuchungen in regelmäßigen Intervallen erforderlich. Die Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie sollte eine sofortige Reevaluierung für TVT nach sich ziehen und könnte eine Indikation der lebenslangen Antikoagulation darstellen.

Kommt es zum klinischen Fortschreiten der pulmonalen Hypertonie (NYHA III oder IV) oder stellt sich der Patient erst in diesem Stadium zur Diagnostik vor, so ist die Möglichkeit der pulmonalen Thrombendarterektomie (PTEA) in Betracht zu ziehen. Da die perioperative Letalität bei diesem Verfahren jedoch zwischen 5 bis 25 % liegt, sollte dieser Eingriff nur an spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Nach Durchführung einer PTEA ist die permanente Antikoagulation erforderlich. Häufig ist die Insertion eines permanenten Cava-Filters Bestandteil dieses Eingriffs.

Andere Manifestationen venöser Thromboembolie

Minimale thromboembolische Erkrankung

Alle bisher aufgeführten therapeutischen Empfehlungen beziehen sich auf die proximale TVT und die Lungenembolie. Leider existieren nur wenige Daten bezüglich der Therapie der minimalen thromboembolischen Erkrankung, wie der segmentalen Thrombose der tiefen Venen des Unterschenkels oder der isolierten Muskelvenenthrombose. Die Empfehlungen zur Therapie gehen hierbei weit auseinander. Einerseits wird einer Erhaltungstherapie mit Antikoagulanzien von maximal drei Monaten angeraten, andere Autoren sehen noch nicht einmal die Notwendigkeit zur Diagnostik. Allerdings besteht zu einem gewissen Prozentsatz die Gefahr der Progression einer minimalen thromboembolischen Erkrankung zu einer proximalen TVT und Lungenembolie [44]. Genauere Daten sind erforderlich, um eine Aussage über das Potenzial der Progression sowie über angemessene Therapieoptionen treffen zu können. In der Zwischenzeit ist ein Kompromiss in der Behandlung der minimalen thromboembolischen Erkrankung akzeptabel, der eine Behandlung mit Antikoagulanzien, wie beispielsweise NMH für eine limitierte Periode (1 bis 4 Wochen) bei gleichzeitiger Kompressionstherapie für drei Monate beinhaltet. Die isolierte Muskelvenenthrombose ohne fortbestehende Risikofaktoren braucht wahrscheinlich keine spezifische Behandlung [45].

Thrombophlebitis

Unter dem Begriff der Thrombophlebitis werden die Varikophlebitis und aszendierende Saphena-Phlebitis zusammengefasst, deren Abgrenzung voneinander jedoch für die Diagnose und Therapie von Bedeutung ist. Solange die Thrombophlebitis auf varikös erweiterte Venensegmente beschränkt ist, ist das Risiko der Progression mit Anschluss an das tiefe Venensystem gering. Ein Mitbefall tiefer Venen über die Vv. perforantes im Rahmen des entzündlichen Geschehens tritt in 10 bis 20 % der Fälle auf, scheint aber kein großes Risiko einer TVT oder Lungenembolie für den Patienten zu haben [46]. Meist sind lokale Maßnahmen wie perkutane Inzisionsthrombektomie, Kühlen und Kompressionstherapie in Verbindung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ausreichend, um eine Kontrolle der aktuellen Episode zu erreichen. Im Intervall sollte mit dem Patient über die Möglichkeit der Varikosektomie gesprochen werden.

Im Gegensatz dazu birgt die aszendierende Saphena-Phlebitis ein erhöhtes Risiko der Thrombusprogression in die V. poplitea oder die V. femoralis mit der Gefahr der konsekutiven Lungenembolie. Deshalb sollte jede mündungsnahe Saphena-Phlebitis für etwa 10 bis 20 Tage therapeutisch antikoaguliert werden, bevorzugt mit NMH. Zusätzlich ist eine Kompressionstherapie zu empfehlen. Ob eine Erhaltungstherapie angebracht ist, um einem Rezidivereignis vorzubeugen, ist nicht abschließend geklärt [47].

Tiefe Venenthrombose der oberen Extremitäten

Da die tiefe Venenthrombose der oberen Extremitäten ebenfalls das Potenzial einer Lungenembolie in sich birgt sowie ernsthafte Einschränkungen des täglichen Lebens nach sich ziehen kann, sind die selben therapeutischen Maßnahmen wie bei der TVT der Beine einzuleiten. Leider existieren keine randomisierten kontrollierten Studien zur Behandlung der TVT der oberen Extremitäten [48]. Es sollte auch bei diesem Krankheitsbild eine initiale Antikoagulation mit NMH begonnen werden sowie die überlappende Einstellung auf VKA mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0 erfolgen. Die meisten Autoren empfehlen eine Therapiedauer von drei Monaten. Auch ist eine Katheter-basierte Fibrinolyse mit geringer Komplikationsrate möglich, allerdings ist der Effekt auf den Langzeitverlauf nicht gut dokumentiert. Da die TVT der oberen Extremitäten zu einem hohen Prozentsatz mit temporären Risikofaktoren verbunden ist, spielt die Langzeittherapie eine eher untergeordnete Rolle. In den wenigen Fällen des „thoracic inlet syndrome“ kann eine chirurgische Dekompression indiziert sein.

Analog zur Kompressionstherapie an den Beinen wird zur Beschwerdelinderung die Kompressionstherapie mit Kompressionsärmeln empfohlen.

Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)

Die HIT ist eine mögliche Komplikation der Therapie mit Heparin und gleichzeitig eine Ursache für venöse und arterielle Thromboembolien. Alle Aspekte der Pathophysiologie, klinischen Erscheinung, Diagnostik und Therapie wurden in den letzten Jahren umfassend analysiert und sind leicht zugänglich [49].

Die Diagnostik und Therapie der HIT sind simultane Prozesse. Der klinische Verdacht muss gestellt werden, wenn im Rahmen der erforderlichen Laboruntersuchungen eine Thrombozytopenie von mehr als 50 % zum Ausgangswert vorliegt. Der absolute Wert der Thrombozyten spielt eine untergeordnete Rolle. Die Thrombozytopenie kann mit oder ohne thromboembolische Ereignisse auftreten. Eine Heparin-Therapie muss für mindestens fünf bis sieben Tage vorangegangen sein. Bei Verdacht auf HIT ist die Heparin-Therapie sofort zu beenden und durch Alternativen der Antikoagulation zu ersetzen. Die in Europa, den USA und Japan zugelassenen Präparate sind das Heparinoid Danaparoid, das rekombinante Hirudinanalogon Lepirudin und der direkte Thrombininhibitor Argatroban (Tab. 4) Die Dosis muss dabei der vorherigen Heparin-Dosis (Prophylaxe versus Therapie) angepasst sein. Sobald ein thromboembolisches Ereignis eintritt, ist die therapeutische Dosis zu verwenden. Nach Sicherstellung der alternativen Antikoagulation sollte die Diagnose durch verschiedene Testverfahren definitiv bestätigt oder verworfen werden. Kann das Vorliegen einer HIT nicht bestätigt werden, so ist ein Weiterführen der Therapie mit Heparin möglich. Wird die Diagnose bestätigt, so ist eine fortführende Anwendung der alternativen Antikoagulanzien notwendig. Um die Diagnose zu bestätigen, muss die Zahl der Thrombozyten innerhalb von 4 bis 14 Tagen nach Absetzen des Heparins wieder steigen. Persistiert die Thrombozytopenie, so sind andere Ursachen wahrscheinlicher. Liegt eine HIT beim Patienten vor, so muss die Gabe von UFH und NMH in Zukunft vermieden werden. Alternativen sind dann Danaparoid oder Fondaparinux.

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Sandra Hochauf, Prof. Dr. Sebastian M. Schellong, Universitätsklinik Dresden „Carl Gustav Carus“, Medizinische Klinik III, Arbeitsbereich Angiologie, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, E-Mail: sandra.hochauf@uniklinikum-dresden.de

Abb. 1. Thrombose der V. poplitea

Tab. 1. Parenterale Medikamente zur initialen Antikoagulation bei venöser Thromboembolie

INN

Handelspräparat®

Hersteller

Dosis

Regime

Certoparin

MonoEmbolex

Novartis

8 000 aXa E

2x täglich

Dalteparin#

Fragmin

Pfizer

100 aXa E/ kg KG

2x täglich

Enoxaparin*

Clexane

Sanofi-Aventis

1,0 mg/kg KG

2x täglich

Nadroparin

Fraxiparin

GlaxoSmithKline

85 aXa E/kg KG

2x täglich

Nadroparin

Fraxodi

GlaxoSmithKline

171 aXa E/kg KG

1x täglich

Tinzaparin*§

Innohep

Leo

175 aXa E/kg KG

1x täglich

Fondaparinux

Arixtra

GlaxoSmithKline

7,5 mg (5 mg < 50 kg KG; 10 mg > 100 kg KG)

1x täglich

aXa E = anti-Faktor Xa Einheiten; KG = Körpergewicht; * zugelassen für die Therapie der TVT mit und ohne Lungenembolie; § zugelassen zur Therapie thromboembolischer Erkrankungen einschließlich TVT und Lungenembolie; # nicht zugelassen für die Therapie der TVT mit und ohne Lungenembolie

Tab. 2. Behandlungskonzept der Lungenembolie in Bezug auf die vorliegende hämodynamische Situation

Hämodynamische Situation

Behandlungsmodalitäten

1. Herz-Kreislauf-Versagen

– Kardiopulmonale Reanimation

– Intubation, Beatmung

– Sofortige systemische Fibrinolyse ohne Berücksichtigung des Blutungsrisikos

2. Hämodynamisch instabil

– Therapeutische Antikoagulation (UFH)

– Catecholamine

– Intubation, Beatmung wenn nötig

– Frühe systemische Fibrinolyse (2 h) unter Berücksichtigung lebensbedrohlicher Blutungskomplikationen

3. Hämodynamisch stabil mit rechtsventrikulärer Dysfunktion in der Echokardiographie, positives Troponin

– Therapeutische Antikoagulation (NMH, Fondaparinux), bei Niereninsuffizienz UFH

– Eventuell elektive systemische Fibrinolyse (2 h) bei Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko

4. Hämodynamisch stabil ohne rechtsventrikuläre Dysfunktion in der Echokardiographie

– Therapeutische Antikoagulation (NMH, Fondaparinux), bei Niereninsuffizienz UFH

Tab. 3. Vitamin-K-Antagonisten (nach Rote Liste 2007)

INN

Handelspräparat®

Halbwertszeit

Durchschnittliche Erhaltungsdosis

Acenocoumarol

Sintrom (CH)

1–12 h

4 mg

Warfarin

Coumadin

25–47 h

5 mg

Phenprocoumon

Marcumar/Falithrom

125–160 h

3 mg

Tab. 4. Alternative Antikoagulanzien bei HIT

INN (Handelspräparat®)

Medikamentengruppe

Applikation

HWZ

Prophylaktische
Dosis

Therapeutische
Dosis

Monitoring

Danaparoid

(Orgaran)

Heparinoid

i. v.; s. c.

25 h

750 aXa E 2x oder 3x täglich

2 250 aXa E Bolus; Infusion von 400–150 aXa E/h mit Dosisanpassung

aXa-Aktivität therapeutischer Level 0,5–0,8 aXa E/ml

Lepirudin

(Refludan)

Rekombinantes Hirudinanalogon

i. v.; s. c.

1,3 h

15 mg 2x täglich

0,40 mg/kg Bolus; Infusion von 0,15 mg/kg pro h mit Dosisanpassung

aPTT 1,5–2,5fach

Argatroban

(Argatra)

Synthetischer direkter Thrombininhibitor

i. v.

40–50 min

Nicht getestet

Kein Bolus; Infusion von 2 µg/kg pro min mit Dosisanpassung

aPTT 1,5–3fach (< 100 s)

aXa E = anti-Faktor Xa Einheiten; i. v. = intravenös; s. c. = subkutan; HWZ = Halbwertszeit

Therapy of venous thromboembolism

Venous thrombosis results from the presence of a clot in the venous circulation. Pulmonary embolism is a life-threatening and not rare complication in patients with deep vein thrombosis. A chronic sequelae of venous thromboembolism is the post-thrombotic syndrome. For most patients anticoagulation is the only acute treatment modality. Low-molecular-weight heparins represent the current standard of care. Haemodynamic instability in pulmonary embolism requires systemic thrombolysis according to the risk of fatal right heart failure. Vitamin K antagonists remain the standard treatment for maintenance therapy, the duration of which has to be balanced between the risk of recurrence and the potential for major bleeding. The post-thrombotic syndrome can be effectively prevented by compression therapy.

Keywords: VTE, therapy of VTE, deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism, anticoagulation

Arzneimitteltherapie 2007; 25(07)