Arzneimittel in der klinischen Entwicklung

Therapie des Lupus erythematodes


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Im Folgenden werden viel versprechende neue Ansätze zur Therapie des Lupus erythematodes aufgeführt, die sich durch einen neuen Wirkungsmechanismus auszeichnen und sich in einem bereits fortgeschrittenen Entwicklungsstadium befinden.

Abetimus

Stoffgruppe

Abetimus (LJP-394; La Jolla Pharmaceuticals; geplanter Handelsname: Riquent®) ist eine immunmodulatorisch wirkende Substanz, die zur Behandlung der Lupusnephritis bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) eingesetzt werden soll [1].

Wirkungsmechanismus

Abetimus ist ein synthetisches Tolerogen (= vom Immunsystem geduldetes Antigen), das aus vier Oligonucleotiden besteht. Die doppelsträngigen DNS-Fragmente binden zirkulierende Anti-dsDNS-Antikörper (gegen doppelsträngige DNS gerichtete Antikörper) und scheinen darüber hinaus eine B-Zell-Toleranz gegenüber doppelsträngiger DNS zu induzieren [1, 2].

Anti-dsDNS-Antikörper ebenso wie andere antinukleäre, d. h. gegen Zellkernbestandteile gerichtete, Autoantikörper sind charakteristisch für die Erkankung; die Produktion dieser Autoantikörper gilt als ein entscheidender Faktor in der Pathophysiologie von SLE. Weitgehend unklare Noxen führen bei SLE-Patienten zur Apoptose, wobei Zellkernbestandteile freigesetzt werden. Immunkomplexe aus diesen nukleären Autoantigenen und Autoantikörpern lagern sich an Gefäßwänden ab, dies kann zur Aktivierung von Komplementsystem und Thrombozyten führen: Organschäden sind als Folge von Gefäßentzündung/
-verschluss möglich. Zudem werden Zellkernbestandteile auch auf verschiedenen Zellen präsentiert, was zu B-Zell-Aktivierung, weiterer Produktion von Autoantikörpern und Zellzerstörung führen kann.

Pharmakokinetik

Abetimus muss i. v. verabreicht werden. Nach bisherigen Daten wird es einmal wöchentlich appliziert [1, 2].

Studien

  • Phase III läuft [3]; erste Ergebnisse liegen bereits vor.

Besonderheiten, Kurzbewertung

Zur Wirksamkeit von Abetimus bei Patienten mit Lupusnephritis liegen erste Zwischenergebnisse einer Phase-III-Studie vor. Es zeigte sich eine gegenüber Plazebo deutliche Reduktion der Anti-dsDNS-Antikörper-Spiegel durch die Behandlung mit Abetimus. Hohe Antikörper-Spiegel scheinen mit einem erhöhten Risiko für Schübe mit verstärkten Zeichen der Nierenerkrankung assoziiert zu sein. Durch eine Reduktion des Antikörper-Spiegels um 10 % scheint das Schub-Risiko um den Faktor sechs reduziert zu werden. Nach den Daten der laufenden Phase-III-Studie erreichte mehr als ein Drittel der Patienten eine Reduktion der Antikörper-Spiegel um mindestens 50 %.

Auch in vorausgegangenen Untersuchungen der Phase II/III konnte eine Reduktion der Schubrate gezeigt werden. Insbesondere scheinen Patienten zu profitieren, bei denen eine hohe Bindungsaffinität ziwschen Abetimus und Anti-dsDNS-Antikörpern gezeigt werden konnte.

Denkbar wäre der Einsatz von Abetimus anstelle der derzeit etablierten Gabe von beispielsweise hoch dosierten Glucocorticoide und Immunsuppressiva oder aber die Kombination mit diesen Arzneistoffen, um u. a. die Verträglichkeit zu verbessern.

Abetimus besitzt sowohl in den USA als auch in Europa Orphan-Drug-Status.

Der bereits bei der EMEA gestellte Zulassungsantrag wurde im Oktober 2006 zurückgezogen, da von der Zulassungsbehörde weitere klinische Daten gefordert wurden. In den USA wurden 2004 von der FDA zusätzliche Daten zur Sicherheit gefordert.

Belimumab

Stoffgruppe

Belimumab (Human Genome Sciences und GlaxoSmithKline; geplanter Handelsname: Lymphostat-B®) ist ein B-Zell-depletierender Ansatz zur Behandlung von Patienten mit aktivem SLE [4].

Wirkungsmechanismus

Belimumab ist ein humaner Antikörper, der gegen B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS), einen Wachstums- und Überlebensfaktor für B-Zellen, gerichtet ist (Abb. 1). BLyS ist für die Entwicklung reifer Plasmazellen aus B-Lymphozyten erforderlich. Bei SLE-Patienten wurden erhöhte BLyS-Plasmaspiegel nachgewiesen; dies führt zu vermehrter B-Zell-Aktivierung, Apoptosehemmung und könnte mit der Produktion von Autoantikörpern in Verbindung stehen.

Pharmakokinetik

Belimumab wird i. v. appliziert (Phase-II-Studie: zunächst alle zwei Wochen, dann alle vier Wochen).

Nebenwirkungen

Bislang in Studien gut verträglich [6]

Studien

  • Phase III läuft [5] (es soll die Überlegenheit der Kombination von Belimumab und Standardtherapie gegenüber der Standardtherapie gezeigt werden; primärer kombinierter Endpunkt: Reduktion bzw. definierte Veränderungen der Krankheitsaktivität im SELENA SLEDAI bzw. nach BILAG-Kriterien [SELENA = Safety of estrogens in lupus erythematosus national assessment; SLEDAI = Systemic lupus erythematosus disease activity index; BILAG = British isles lupus assessment group], keine Verschlechterung nach ärztlicher Einschätzung [Physician‘s global assessment])

Besonderheiten, Kurzbewertung

Aus Phase-II-Daten ging hervor, dass insbesondere eine Gruppe von Patienten in dieser Studie, Patienten mit serologisch aktiver Erkrankung (= Patienten, bei denen antinukleäre Antikörper nachgewiesen werden konnten), von der Therapie profitierten [6]: Es wurde z. B. eine Reduktion der Krankheitsaktivität erreicht und die Lebensqualität verbessert. Es konnte eine anhaltende Wirkung auch nach bis zu 76 Wochen Behandlung gezeigt werden. In Phase-III-Studien werden daher ausschließlich diese Patienten behandelt. Die Entwicklung wird weiter verfolgt, obwohl in Phase II der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde (Reduktion im SLEDAI nach 24 Wochen, weniger Schübe nach Behandlungszeit von 52 Wochen).

Infektionen traten in den Studien nicht deutlich häufiger auf als bei Gabe von Plazebo.

Literatur

 1. http://www.ljpc.com/product_research_lupus.html

2. Mosca M, et al. LJP-394 (abetimus sodium) in the treatment of systemic lupus erythematosus. Expert Opin Pharmacother 2007;8:873–9.

3. http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00089804?order=3

4. http://www.hgsi.com/products/LSB.html

5. http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00410384?order=1

6. Changhai Ding, Graeme Jones. Belimumab. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:464–72.

Abb. 1. Belimumab bindet den Wachstumsfaktor B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS): Die durch BLyS stimulierte Entwicklung von B-Lymphozyten wird gehemmt, weiterhin ist Apoptose wieder möglich.
In präklinischen und klinischen Untersuchungen konnte bei der Gabe von Belimumab eine Reduktion der Autoantikörper-Spiegel und der Krankheitsaktivität gezeigt werden.

Arzneimitteltherapie 2007; 25(07)