Opioide – wann welche Applikationsform?


Hans Jürgen Gerbershagen, Oguzhan Dagtekin, Köln, und Rainer Sabatowski, Dresden

Opioide sind unabdingbarer Bestandteil der Behandlung von mäßig starken bis starken akuten und chronischen Schmerzen. Der unterschiedliche Einsatz der Opioide bei chronischen Tumorschmerzen und Schmerzen bei anderen Erkrankungen ist wesentlich darauf zurückzuführen, dass die Kontrolle der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen jeglicher Art bei den Tumorpatienten wesentlich engmaschiger durchgeführt wird als beispielsweise bei unspezifischen Rückenschmerzen, anderen muskuloskelettalen Schmerzzuständen und bei neuropathischen Schmerzen.
Bei chronischen nichttumorbedingten Schmerzen darf nicht vergessen werden, dass eine Monotherapie mit Opioiden selten indiziert ist. Beachtet der Verordner von Opioiden die Evidenz-basierten Empfehlungen der medizinischen Fachgesellschaften für die Gabe dieser Substanzen, dann kann er eine am Schmerzmechanismus orientierte Therapie durchführen.
Arzneimitteltherapie 2007;25:374–82.

1. Einleitung

Alle Formen von akuten und chronischen Schmerzen werden – auch in Deutschland – nach wie vor unterbehandelt. Der Sachverständigenrat im Gesundheitswesen betonte diese Situation 2001 insbesondere für Rückenschmerzen und Krebsschmerzen [1]. Auch die Situation in der postoperativen Schmerztherapie ist nach wie vor unbefriedigend [2]. Die multimodale interdisziplinäre Schmerztherapie bei chronischen Schmerzen, die für alle hoch chronifizierten Schmerzen zum Einsatz kommen müsste, wird derzeit nur für wenige Patienten bereitgestellt. Eine gewisse Verbesserung der Versorgungssituation der Schmerzpatienten hat sich durch die Verbesserung der Opioid-Galenik und damit der Optimierung von Applikationsformen ergeben.

Die Behandlung von nichttumorbedingten Schmerzen hat sich inzwischen in Deutschland mit schwachen Opioiden wie Tilidin-Naloxon oder Tramadol, insbesondere bei akuten Schmerzepisoden oder Exazerbationen von mäßig starken und starken muskuloskelettalen Schmerzen, etabliert. Diese Substanzen ermöglichen oft erst die in der Schmerztherapie geforderte Aktivierung des Patienten und die Durchführung von physiotherapeutischen Maßnahmen. Falls mit unretardierten Präparaten (Tropfen, Tabletten) begonnen wurde, sollte nach mehr als einwöchiger Gabe auf retardierte Arzneiformen umgestellt werden.

Randomisierte, kontrollierte Studien der letzten 10 bis 15 Jahre haben bestätigt, dass Morphin, Buprenorphin, transdermales Fentanyl, Hydromorphon, Methadon und Oxycodon in ihren verschiedenen Dosierungen und Darreichungsformen auch bei nichttumorbedingten nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen zufriedenstellend analgetisch wirksam sind. Obgleich die Verursachungs- und Aufrechterhaltungsfaktoren für chronische Schmerzen vielfältig sind, dürfte dennoch das Ziel der Opioid-Schmerztherapie, Schmerzen auf ein erträgliches Maß zu reduzieren, die schmerzbedingte Beeinträchtigung der körperlichen und mentalen Funktionsfähigkeit zu steigern, die körperlichen, sozialen und psychischen Rollenfunktionen zu verbessern und damit die Lebensqualität zu erhöhen, in etwa 40 % der Fälle erreicht werden. Allerdings sollte eine Opioid-Therapie in der Regel keine Monotherapie, sondern Bestandteil einer multimodalen Therapie sein. Dies gilt insbesondere für den chronischen nichttumorbedingten Schmerz mit zusätzlicher physiotherapeutischer und psychotherapeutischer Behandlung. Mögliche Kombinationen von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und Ko-Analgetika (z. B. Antikonvulsiva, Antidepressiva) können die Schmerzlinderung verbessern und durch mögliche Opioid-Reduktion die opioidtypischen Nebenwirkungen reduzieren.

2. Voraussetzungen der Langzeittherapie mit Opioiden

Prinzipiell gilt die folgende Auflistung für alle Langzeittherapien mit schwachen und starken Opioiden. Obwohl der klinische Alltag gezeigt hat, dass eine sorgfältige Therapiekontrolle bei schwach wirksamen Opioiden häufig nicht erfolgt, sollten sich die nachfolgenden Punkte nicht nur auf stark wirksame Opioide bei nichttumorbedingten Schmerzen beziehen. Eine Therapiekontrolle muss auch bei den „schwächer“ wirksamen Opioiden regelmäßig erfolgen.Gute langfristige Therapieergebnisse sowie niedrige Nebenwirkungs- und Komplikationsraten erfordern:

  1. Die Erhebung einer schmerzbezogenen Anamnese und ihre schriftliche Aufzeichnung. Schmerzfragebögen können hier zeitsparende Hilfe bieten. Es ist selbstverständlich, dass vor einer Langzeitbehandlung mit Opioiden die schmerzbezogenen medikamentösen, aktiven physiotherapeutischen und möglichst gezielten psychologischen Behandlungsverfahren in ausreichendem Maße angewandt wurden.

  2. Eine Anamnese der psychischen Begleiterkrankungen des Schmerzpatienten (z. B. Angststörungen, depressive und somatoforme Störungen, Medikamenten- und Alkoholabusus, frühere Entzugsbehandlungen). Liegen solche Erkrankungen vor, sollten Spezialisten vor der Opioid-Therapie konsultiert werden.

  3. Eine Schmerzmechanismen-bezogene (nozizeptiv, viszeral, neuropathisch, mixed-pain) körperliche Untersuchung, die die neurologischen und orthopädischen Untersuchungen einschließt. Dies ist erforderlich, da die Wirksamkeit der Opioid-Therapie von den Schmerzmechanismen abhängt [3].

  4. Eine Aufklärung des Patienten über den Therapieplan mit dem Opioid und die möglichen Nebenwirkungen und Komplikationen der Behandlung. Der Therapieplan muss alle vom Arzt geplanten nichtmedikamentösen, physiotherapeutischen, sozialen und psychologischen Maßnahmen enthalten.

  5. Zielvereinbarungen: Der Patient muss verstehen, dass das primäre Behandlungsziel nicht die Schmerzfreiheit ist, sondern dass eine Schmerzreduktion von etwa 30 bis 50 % realistisch ist; er muss verstehen, dass eine Verbesserung der Rollenfunktionen im Alltag bedeutsam ist; dass eine Veränderung der Einstellung zur Erkrankung und des Lebensstils angestrebt werden muss. Mit Hilfe der Opioid-Therapie und der ärztlichen und psychologischen Betreuung wird eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität angestrebt, das heißt eine Verbesserung der körperlichen und seelischen Leistungsfähigkeit und eine erneute Übernahme von sozialen Aufgaben. Eine Monotherapie mit starken Opioiden sollte eine begründete Ausnahme darstellen. Der Patient sollte möglichst verstehen, dass Opioide nicht als Ersatz für Tranquilizer und andere Psychopharmaka oder gar der Psychotherapie zu benutzen sind.

  6. Vereinbarungen mit dem Patienten, dass eine regelmäßige Vorstellung beim verordnenden Arzt erfolgt (z. B. im ersten Monat wöchentlich, dann langsame Intervallverlängerung); dass etwa vierteljährlich erneut körperliche Untersuchungen erforderlich sind; dass der Schmerzverlauf und aufgetretene Nebenwirkungen der Therapie vom Patienten schriftlich protokolliert werden (Schmerztagebücher oder andere Formulare); dass keine eigenständigen Änderungen des Dosierungsschemas erfolgen dürfen; dass BtMVV-Medikamente nur bei diesem Arzt angefordert werden.

Prädiktoren des Therapieergebnisses bei chronischen nichttumorbedingten Schmerzen

Als Prädiktoren eines positiven Langzeittherapieergebnisses mit Opioiden gelten [mod. nach 4]:

  • Dauerschmerzen mit hoher Schmerzintensität;
  • eine nachvollziehbare, klare Schmerzdiagnose;
  • keine Diagnose ausgeprägter affektiver Störungen;
  • keine Diagnose einer somatoformen Störung;
  • Spontanschmerzen;
  • eine limitierte Behandlungsperiode;
  • ausgeprägte Schmerzlinderung in der intravenösen Titrationsphase oder in einer wenige Tage dauernden peroralen Titrationsphase;
  • jüngeres Alter des Patienten;
  • Annahme der Behandlungsziele durch den Patienten;
  • regelmäßiges Führen eines Schmerztagebuchs durch den Patienten;
  • Aufrechterhaltung der körperlichen Aktivität durch den Patienten;
  • stabiles psychosoziales Umfeld.

Prädiktoren eines negativen Behandlungsergebnis sind:

  • Schmerzen, die in der Titrationsphase nicht auf das Opioid oder mehrere Opioide ausreichend ansprechen und bei denen dennoch eine Langzeittherapie begonnen wurde;
  • stark bewegungsabhängige Schmerzen;
  • Medikamentenfehl(miss)gebrauchsanamnese, Alkoholmissbrauchsanamnese;
  • andere Abususanamnese;
  • Patienten, die eine körperliche Aktivierung nicht für sinnvoll erachten;
  • Patienten mit deutlichen familiären und Arbeitsplatzproblemen.

3. Applikationsformen der Opioide

Für stark wirksame Opioid-Analgetika lassen sich keine Höchstdosen angeben, da sich die Dosierung vorwiegend nach der Schmerzintensität richtet. Nebenwirkungen limitieren häufig weitere Dosissteigerungen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Sedierung, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Übelkeit und Erbrechen sind meist innerhalb von 7 bis 10 Tagen deutlich rückläufig oder sistieren. Treten Übelkeit oder Erbrechen auf, so sollten diese Nebenwirkungen adäquat behandelt werden. Eine Toleranzentwicklung gegen die opioidbedingte Obstipation existiert nicht, entsprechend ist eine begleitende Laxanzien-Therapie obligat. Seltener sind Konzentrationsstörungen, Schwindel, Schwitzen, Pruritus oder Harnverhalt.

Pharmakologisch bewirken alle Opioide ihre analgetische Wirkung überwiegend durch Bindung an den µ-Rezeptor. Die individuelle Ansprechbarkeit auf die verschiedenen Opioide kann jedoch erheblich differieren. Ein Wechsel auf ein anderes Opioid kann zu besserer Schmerzlinderung und weniger Nebenwirkungen führen, wofür genetische Variationen ursächlich sein können. Tramadol wird erst durch CYP2D6 in seinen am µ-Rezeptor aktiven Metaboliten O-Demethyltramadol umgewandelt [5]. Bei 10 % der weißen Bevölkerung führen genetische Variationen des Enzyms zu reduzierter Analgesie durch Tramadol, während andererseits 5 % dieser Patienten aufgrund eines gesteigerten Metabolismus mit schnell steigenden Wirkspiegeln zu opioidinduzierten Nebenwirkungen neigen. Mutationen des Opioid-Rezeptors oder der Catechol-O-Transferase können zu erheblichen Unterschieden von Opioid-Wirkungen und Nebenwirkungen führen, jedoch liegen größere Studien zu diesen Mutationen nicht vor [5].

3.1 Nichtretardierte Opioide

Nichtretardierte Opioide wendet man bei akuten Schmerzen, Durchbruchsschmerzen und zur Titration der Dosisfindung für eine Opioid-Langzeittherapie an. Kurz wirksame Opioide sollen generell nicht zur Basisanalgesie bei chronischen Schmerzen eingesetzt werden, während lang wirksame Opioide nur bei chronischen Schmerzerkrankungen verordnet werden sollen. Die Wirkungszeit der nichtretardierten Opioide liegt zwischen zwei bis vier Stunden. Zu beachten ist, dass unretardierte Opioid-Tabletten geteilt werden dürfen, während retardierte Tabletten ihre Langzeitfunktion bei Teilung oft verlieren.

Opioide, die in Retard- und Nichtretardform vorliegen, sind

  • Tramadol
  • Tilidin
  • Morphin
  • Buprenorphin
  • Hydromorphon
  • Fentanyl

Unretardiertes Oxycodon ist derzeit in Deutschland nicht verfügbar. Die schwach wirksamen Opioide Tramadol und Tilidin-Naloxon werden meist als Tropfen oder intravenös angewendet. Tramadol-Brausetabletten und -Suppositorien haben in der klinischen Anwendung eine geringe Bedeutung.

Mit Morphin steht mittlerweile eine Vielzahl unretardierter Applikationsformen zur Verfügung. Wenn keine Kontraindikationen bestehen, kann dem Patienten freigestellt werden, ob er eine flüssige Form (Tropfen, Brausetablette, Lösung) oder Tabletten bevorzugt. Suppositorien stehen zwar prinzipiell für Morphin zur Verfügung, ihr Stellenwert in der Schmerztherapie ist aber aufgrund schwankender Resorptionsraten eher zu vernachlässigen. Tumoren im Mund-, Hals- und Gastrointestinalbereich führen häufig zu Schluckbeschwerden oder Resorptionsstörungen. Bei diesen Patienten kann die flüssige Form meist problemlos angewendet werden. Auch bei Patienten mit PEG-Sonden sind flüssige Darreichungsformen zu bevorzugen.

Buprenorphin existiert als intravenöse und sublinguale Form (Wirkungsdauer bis zu 6 Stunden). Es ist ein partieller Agonist mit hoher Affinität zum µ-Rezeptor. Aufgrund eines hohen First-Pass-Effektes bei enteraler Aufnahme werden die Tabletten sublingual verabreicht.

Die stark wirksamen Opioide werden bis auf Buprenorphin vornehmlich mit dem Urin ausgeschieden und müssen bei Niereninsuffizienz niedriger dosiert werden. Da Buprenorphin zu 70 % mit der Galle eliminiert wird, ist eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht nötig. Eine Überdosierung muss aufgrund der starken Affinität zum Rezeptor mit hohen Dosen Naloxon antagonisiert werden.

Fentanyl kann intravenös oder oral-transmukosal in Form eines „Sticks“ verabreicht werden. Durch Reiben dieses „Fentanyl-Lutschers“ wird der Wirkstoff schnell über die Mundschleimhaut resorbiert, sodass bereits innerhalb von fünf Minuten die schmerzlindernde Wirkung eintritt [6]. Nichtretardiertes Hydromorphon kann als Hartkapsel oder intravenös verabreicht werden (Tab. 1).

3.2 Retardierte Opioide3.2.1 Orale Opioide

Die orale Anwendung von Opioiden ist die häufigste Applikationsform zur Behandlung chronischer Schmerzen. Nach dem WHO-Stufenschema sind schwachwirksame Opioide (Tramadol, Tilidin-Naloxon) der Stufe II zugeordnet. Wenn diese keine ausreichende analgetische Wirkung mehr zeigen, wird auf stark wirksame Opioide umgestellt. Die maximale Dosierung von Tramadol und Tilidin-Naloxon beträgt jeweils 600 mg pro Tag. Bei Umstellung auf WHO-Stufe III muss die jeweilige Äquipotenz des starken Opioids berechnet werden (Beispiel: 3-mal 200 mg/Tag Tramadol oral entsprechen 3-mal 20 mg/Tag Morphin oral).

Tramadol entwickelt neben seiner schwachen µ-Rezeptoraffinität eine zusätzliche analgetische Wirkung durch zentrale Freisetzung von Serotonin und Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin. Aufgrund häufiger Übelkeit und Erbrechen bei parenteraler Bolusgabe sind Kurzinfusion oder kontinuierliche Gaben zu bevorzugen. Bei Niereninsuffizienz muss Tramadol vorsichtig dosiert werden, da 50 % des Wirkstoffs unverändert renal ausgeschieden werden.

Tilidin-Präparate sind mit 4 mg Naloxon pro 50 mg kombiniert, um intravenösen Missbrauch zu vermeiden. Nach oraler Einnahme wird Naloxon durch den First-Pass-Effekt fast vollständig eliminiert, sodass keine antagonistischen Wirkstoffkonzentrationen die Schmerzrezeptoren blockieren. Das an den intestinalen Opioid-Rezeptoren wirkende Naloxon bewirkt ein geringes Auftreten von Obstipation. Tilidin ist ein Prodrug, es wird in der Leber zum aktiven Metaboliten Nortilidin verstoffwechselt. Da Nortilidin nur zu 3 % renal ausgeschieden wird, besteht keine Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz.

Morphin wird in der Leber zu einem sehr lang wirksamen, aktiven Metaboliten glucuronidiert. Nach oraler Aufnahme ist die Bioverfügbarkeit dieses Morphin-6-glucuronids 9-mal größer als die von Morphin. Wie Morphin wird es renal ausgeschieden. Ein weiterer Metabolit, das Morphin-3-glucuronid, entwickelt keine analgetische Wirkung. Orales Morphin hat aufgrund eines hohen First-Pass-Effektes eine geringere Bioverfügbarkeit als intravenös appliziertes Morphin und muss zum Erreichen gleicher Wirkspiegel 2- bis 3-mal höher dosiert werden.

Das in Deutschland verfügbare Oxycodon hat eine biphasische Galenik mit einem schnellen Wirkungsbeginn nach einer Stunde und einer verzögerten Wirkstofffreisetzung über 12 Stunden. Es ist ein µ- und k-Rezeptoragonist, der keine aktiven Metaboliten bildet, aber wie die meisten Opioide bei Niereninsuffizienz kumuliert. Zwei randomisierte, doppelblinde Studien zeigen bei Oxycodon im Vergleich zu retardiertem Morphin eine geringere Inzidenz von Übelkeit, Halluzinationen und Pruritus, jedoch etwas häufiger auftretende Obstipation [7].

3.2.2 Orale Opioide mit 24-Stunden-Wirkungsdauer

Neben den retardierten Morphin-Präparaten mit 8- bis 12-stündiger Wirksamkeit stehen Morphin-Kapseln zur Verfügung, die nur 1-mal pro Tag eingenommen werden müssen [8].

Seit kurzem ist eine Slow-Release-Variante von Hydromorphon in Form eines oralen osmotischen Systems [9] erhältlich. Die Kapsel enthält in der einen Hälfte den Wirkstoff Hydromorphon und in der anderen eine Quellsubstanz. Die Hülle der Kapsel ist eine semipermeable Membran, durch die im Gastrointestinaltrakt kontrolliert Wasser ins Innere des Systems eindringt. Durch ein kleines Loch in der Hülle wird das Opioid herausgedrückt. Dieser Prozess ist auf 24 Stunden justiert, so dass nahezu der gesamte Wirkstoff vom Quellkörper herausgepumpt und die inerte Hülle mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Die Wirksamkeit konnte bei Schmerzen des Bewegungsapparats, bei neuropathischen Schmerzen und Tumorschmerzen gezeigt werden [9].

3.2.3 Orales Naloxon bei opioidinduzierter Obstipation

Der µ-Rezeptorantagonist Naloxon kann bei oraler Aufnahme die obstipierende Wirkung von Opioiden aufheben. Da Naloxon nach enteraler Resorption fast vollständig in der Leber metabolisiert wird, hat es keinen zentralen analgetisch antagonisierenden Effekt. Somit kann orales Naloxon zur Prophylaxe und Therapie der opioidinduzierten Obstipation eingesetzt werden. Seit Oktober 2006 kann ein fixes Kombinationspräparat von Oxycodon (10 und 20 mg) mit Naloxon (5 bzw. 10 mg) verordnet werden. Wenn 20 mg des Kombinationspräparats nicht ausreichend analgetisch wirksam sind, soll die Dosissteigerung mit „normalen“ Oxycodon-Tabletten weitergeführt werden [10].

3.2.4 Morphin-Granulat

Eine alternative Applikationsform von retardiertem Morphin bei Schluckstörungen und/oder liegender Magensonde oder PEG ist die Gabe von Morphin-Granulat. Der Inhalt der Beutel kann mit Wasser suspendiert werden (20–60 mg Granulat mit 20 ml Wasser bzw. 100 mg mit 40 ml Wasser) und mit einer Spritze via Katheter/Sonde appliziert werden. Die Zufuhr ist bis zu einem Katheterlumen von 8 Ch möglich. Wenn keine Schluckstörungen bestehen, kann diese Suspension getrunken oder das Granulat mit weicher Nahrung (z. B. Joghurt) vermischt werden.

3.2.5 Transdermales Fentanyl

Das erste entwickelte transdermale Opioid-System enthielt Fentanyl und wurde 1995 in Deutschland zugelassen. In einer Metaanalyse von acht Studien, die transdermales Fentanyl (TDF) mit retardiertem Morphin bei Tumor- und Nichttumorschmerz verglichen, wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens eine vierwöchige Therapie erhielten. In dieser Studie sollten im Therapieverlauf als Effektivitätsmaß die Veränderungen der durchschnittlichen und der momentanen Schmerzintensität erfasst werden. Bei den 2 500 untersuchten Patienten war die Gesamtzahl aller aufgetretenen Nebenwirkungen signifikant geringer bei TDF (72 % vs. 87 %), ebenso wie die Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten (16 % vs. 23 %) [11]. Bei einer großen deutschen Multicenterstudie mit 1 005 Tumorschmerzpatienten führten Nebenwirkungen lediglich in 5 % der Fälle zum Absetzen von TDF [12]. Obstipation und Somnolenz sind die häufigsten Nebenwirkungen unter Langzeittherapie mit Opioiden. Obstipation trat sowohl bei Tumor- (16 % vs. 37 %) als auch Nichttumorschmerzpatienten (17 % vs. 48 %) signifikant seltener mit TDF auf [11]. In tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine geringere Rate von Obstipation unter Fentanyl im Vergleich zu Morphin beobachtet. Somit wird vermutet, dass beim Menschen nicht nur der Applikationsweg, sondern die Substanz Fentanyl selbst Ursache einer geringeren Obstipationsrate sein könnte [13]. Nausea, die im Gegensatz zur Obstipation meist innerhalb der ersten zehn Tage sistiert oder deutlich rückläufig ist, trat in den ersten vier Wochen mit einer Häufigkeit von 31 % vs. 38 % signifikant seltener unter TDF-Applikation auf. Unterschiede in der Häufigkeit der Emesis zwischen TDF und oralem Morphin wurden in den meisten Studien nicht beobachtet [14, 15]. Bei weiteren unerwünschten Wirkungen wie Harnverhalt, Schwitzen, Verwirrtheit und Mundtrockenheit konnten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede erkannt werden [16, 17].

Von vielen Patienten wird eine geringere Einnahme- und Anwendungsfrequenz der Medikamente als positiv bewertet, weswegen signifikant mehr Patienten TDF als eine geringere Beeinträchtigung des Alltagslebens empfanden [18]. Eine Einstellung von opioidnaiven Patienten auf TDF erwies sich als genauso sicher und effektiv wie eine Umstellung von Opioiden der WHO-Stufe III [12]. Die Europäische Palliativ-Gesellschaft empfiehlt aus diesen Gründen TDF als Alternative zu oralem Morphin bei Patienten mit stabilem Opioid-Bedarf [19].

Transdermale Opioide haben unabhängig vom Patientenkomfort und den Nebenwirkungen spezielle Indikationen bei Problemen mit der enteralen Resorption und bei Dysphagie. Insbesondere bei Patienten mit Tumoren im Gesichts- und Halsbereich sowie des Gastrointestinaltrakts kann die orale Einnahme von Medikamenten erschwert oder unmöglich sein. Bei diesen Patienten ist die transdermale Applikation eine einfache Möglichkeit, eine Opioid-Therapie durchzuführen. Dysphagie, Nausea, Emesis oder enterale Malabsorption beeinflussen die transdermale Resorption nicht. Invasive Applikationen von Opioiden können bei diesen Patienten vermieden werden, sodass sie unabhängig von stationären oder zusätzlichen ambulanten Schmerzbehandlungen bleiben können.

Wenn aus medizinischen Gründen (Nebenwirkungen, Resorption) im individuellen Fall keine Applikationsform zu favorisieren ist, kann der Patient mitentscheiden, welche Art er bevorzugt. In vielen Studien ist die Patientenzufriedenheit mit TDF höher. Trotz der statistischen Vorteile des transdermalen Opioids darf nicht außer Acht gelassen werden, dass in einer Studie von Ahmedzai immerhin 36 % von 202 Patienten eine orale Morphin-Einnahme bevorzugten, wohingegen 54 % dem transdermalen System den Vorzug gaben [15].

3.2.6 Transdermales Buprenorphin

Buprenorphin ist, wie oben erwähnt, ein partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor und ein Antagonist am κ-Opioidrezeptor. Seit 2001 ist Buprenorphin in Deutschland als transdermale Applikation erhältlich (TDB). Es liegen Pflaster mit sechs Buprenorphin-Dosierungen vor: 5 µg/h, 10 µg/h, 20 µg/h, 35 µg/h, 52,5 µg/h und 70 µg/h. Die Systeme geben eine Tagesdosis von 0,1 mg bis 1,6 mg ab. Das Pflaster (35–70 µg/h) soll alle 3,5 Tage ausgetauscht werden, wodurch sich zwei feste Wochentage zum Wechsel ergeben. Pflaster in der Stärke 5 µg/h bis 20 µg/h werden alle 7 Tage ausgetauscht. Die Effektivität bei malignen und nichtmalignen Schmerzen konnte durch randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studien demonstriert werden [20, 21].

Bei einer Anwendungsbeobachtungsstudie von Tumor- und Nichttumorpatienten gaben 84 % von 3 690 Patienten eine gute oder sehr gute Schmerzlinderung nach durchschnittlich 40 Tagen an [22]. Bei der Bewertung dieser Studie ist zu beachten, dass bei unkontrollierten Beobachtungsstudien schon aufgrund des Plazebo-Effekts meist hohe Zufriedenheitswerte erreicht werden und dass etwa 50 % der Patienten zusätzliche Analgetika (NSAR sowie Opioide) erhielten [22]. Im Vergleich dazu war die Zufriedenheit mit der analgetischen Wirkung bei einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie niedriger. Wenn nicht mehr als 0,2 mg sublinguales Buprenorphin pro Tag zusätzlich eingenommen wurden, waren je nach Buprenorphin-Dosis 37 % bei 35 µg/h, 48 % bei 52,5 µg/h und 33 % bei 70 µg/h der Patienten zufrieden [20]. Die häufigsten systemischen Nebenwirkungen nach ein bis zwei Wochen, die sich bei 323 Patienten aus den randomisierten, kontrollierten Studien ergaben, waren Übelkeit (16,7 %), Schwindel (6,8 %), Müdigkeit und Obstipation (5,3 %) [12]. Durch das Pflaster bedingte lokale Nebenwirkungen waren Erytheme (10,5 %) und Pruritus (0,7 %) in Langzeitbeobachtungsstudien [23].

Im Tierexperiment wurde für Buprenorphin ein Ceiling-Effekt beschrieben. Dies bedeutet eine ab einer bestimmten Dosis stagnierende Analgesie, trotz Dosissteigerung [24]. Untersuchungen bei Probanden [25] und bei Tumorpatienten [26] lassen einen Ceiling-Effekt bei klinisch sinnvollen Dosierungen allerdings fraglich erscheinen. Nach Angaben des Herstellers sollen jedoch nie mehr als zwei Pflaster gleichzeitig geklebt werden. Daraus resultiert eine maximale Dosierung von zweimal 70 µg/h (entspricht etwa 240 mg Morphin nach Äquipotenzangaben des Herstellers). Deswegen muss vor allem bei Tumorpatienten, die schon hohe Dosen an Opioiden erhalten, bedacht werden, dass Buprenorphin für diese Patientengruppe nicht geeignet erscheint, da Exazerbationen der Grunderkrankung zu weiteren Dosissteigerungen führen können.

Da Buprenorphin in der Leber metabolisiert wird und nur ein geringer Anteil des sehr schwach wirksamen Metaboliten Norbuprenorphin über die Nieren ausgeschieden wird, muss bei Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erfolgen. Eine transdermale Buprenorphin-Therapie führte auch bei terminaler Niereninsuffizienz nicht zu erhöhten Plasmakonzentrationen. Eine intermittierende Hämodialyse beeinflusst die Serumwirkspiegel nicht [27]. Bei erhöhter Körpertemperatur (Fieber, Sauna) und konsekutiv erhöhter Hautperfusion kann sowohl Fentanyl als auch Buprenorphin vom transdermalen System vermehrt abgegeben werden und somit zu Überdosierungen führen.

Eine Titration mit kurz wirksamen oralen oder parenteralen Opioiden wird allgemein vor Beginn der transdermalen Opioid-Therapie empfohlen, um eine schnelle Aufdosierung mit möglichst wenigen Nebenwirkungen zu erzielen. Die initiale Dosisfindung mit einem transdermalem Opioid führt zu verlängerten Titrationsphasen, wodurch die optimale Schmerzlinderung herausgezögert wird [28]. Beachtet werden muss, dass bei den transdermalen Systemen zum Erreichen klinisch relevanter Serumspiegel 12 bis 18 Stunden benötigt werden. Damit in dieser Zeit keine erneuten Schmerzen oder Entzugssymptome bei der Umstellung von anderen Opioiden auftreten, müssen bis zum Wirkungsbeginn alle drei bis vier Stunden 10 bis 15 % der kalkulierten Tagesdosis als kurz wirksames Opioid eingenommen werden [29]. Eine Aufdosierung mit dem gleichen Wirkstoff, der als unretardiertes Substanz angewendet werden soll, ermöglicht eine einfachere Dosisfindung, da das Umrechnen der Äquipotenz entfällt (Tab. 2).

3.2.7 Intrathekale Opioid-Anwendungen

Die Indikation zur intrathekalen Applikation von Opioiden muss bei chronischen Schmerzen aufgrund möglicher schwerer Komplikationen sehr eng gestellt werden. Kontrollierte Studien liegen nicht vor. Die Mehrzahl der Publikationen zu diesen Verfahren belegen nicht, dass zuvor die zu fordernde interdisziplinäre Diagnostik und multimodale Therapie durchgeführt wurden. Die über Tage durchgeführte Testung der intrathekalen Opioid-Wirksamkeit – falls eine solche erfolgte – besagt bei ungenauen Schmerzdiagnosen wie „Failed-back-surgery“-Syndrom, chronifiziertem, therapieresistentem Wirbelsäulenschmerzsyndrom oder ausgedehntem neuropathischem Schmerzsyndrom wenig aus. Bei diesem Verfahren muss eine sehr enge Therapiekontrolle erfolgen und die Therapie abgebrochen werden, sobald die Schmerzlinderung über einige Wochen nicht zufriedenstellend ist oder der Bedarf an zusätzlichem Opioid steigt.

3. Akuter Schmerz

Opioide werden seit Jahrzehnten mit guten Resultaten in der Akutschmerztherapie nach Operationen und anderen Traumen eingesetzt. Hierbei werden nichtretardierte Opioide mit raschem Wirkungsbeginn und kurzer Wirkungszeit zur besseren Steuerbarkeit der Therapie eingesetzt.

Unmittelbar postoperativ ist die intravenöse Injektion, Infusion oder die Gabe des Analgetikums mit einer PCA-Pumpe („Patient-controlled analgesia“) die Applikationsform der Wahl. Umfassende Empfehlungen zur Akutschmerztherapie in der perioperativen Phase wurden in Form von S3-Leitlinien im Mai 2007 für Deutschland publiziert [30]. Aufgrund ihrer schnellen Wirksamkeit und ihrer Unabhängigkeit von der enteralen Resorption sollen auch in Notfallsituationen (z. B. Myokardinfarkt) die Opioide intravenös nach schmerzlindernder Wirksamkeit titriert werden.

Bei nichttumorbedingten Schmerzen, wie akuten Exazerbationen von Rückenschmerzen oder Arthralgien, sind nichtretardierte schwache Opioide gut wirksam. Klingen die Beschwerden nicht innerhalb weniger Tage ab, sind retardierte Präparate indiziert. Für die Schmerzbehandlung im internistischen Bereich (z. B. beim Myokardinfarkt) liegen Leitlinien vor (http://www.uni-duesseldorf.de/awmf/ll-na/019-002.htm).

4. Chronischer Tumorschmerz

Der WHO-Stufenplan kann zur Auswahl der Analgetika und der entsprechenden Kombinationen angewendet werden („by the ladder“). Des Weiteren sollen Analgetika nach einem festen Zeitschema eingenommen werden. („by the clock“). Das Applikationsintervall muss bei unzureichender Dauer der analgetischen Wirkung individuell angepasst werden, wie beispielsweise ein Opioid-Pflaster-Wechsel alle zwei statt drei Tage. Eine Zusatzmedikation für Durchbruchschmerzen soll dem Patienten zur Verfügung stehen. Bevorzugt werden orale oder transdermale Applikationsformen aufgrund sichererer Resorption als bei intramuskulärer oder rektaler Gabe. Bei individueller Dosierung sind Kombinationen von Opioiden mit Nichtopioiden sinnvoll. Ko-Analgetika wie Glucocorticoide oder Antidepressiva und Antikonvulsiva bei neuropathischen Schmerzen können die Beschwerden zusätzlich reduzieren. Das Wohlbefinden der Patienten kann durch Adjuvanzien gegen die häufig auftretenden Nebenwirkungen Obstipation und Nausea wesentlich verbessert werden [31].

Starke Opioid-Analgetika haben seit Jahren ihren festen Platz in der Langzeittherapie von mäßig starken und starken Tumorschmerzen. Die Wirksamkeit, die fehlende Organtoxizität und das sehr niedrige Abhängigkeitspotenzial der Opioide bei dieser Patientengruppe sind bewiesen. Die aktuelle Cochrane-Metaanalyse erwähnt sieben randomisierte Studien, in denen lang wirksames Morphin mit anderen nichtretardierten Opioiden (Oxycodon, TDF, Hydromorphon) verglichen wurde. Es bestanden keine Unterschiede in der analgetischen Wirksamkeit zwischen den Präparaten. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar, außer einer geringeren Rate an Obstipation und Sedierung bei transdermalem Fentanyl [32].

5. Chronischer nichtmaligner Schmerz

Im Jahr 2002 wurden in Deutschland von 70 Schmerztherapeuten Rahmenbedingungen für die Anwendung von Opioiden bei nichtmalignen Schmerzen veröffentlicht. Von der Formulierung von Leitlinien wurde aufgrund der Datenlage noch abgesehen. Aufgelistet ist eine Vielzahl von Schmerzsyndromen, die aufgrund klinischer Beobachtung opioidsensibel sind, und Erkrankungen, die nicht für eine Opioid-Therapie geeignet erscheinen [33]. Für die Anwendung von Opioiden sind Voraussetzungen und Prädiktoren für das Therapieergebnis im Abschnitt 2 beschrieben.

Zahlreiche randomisierte kontrollierte Untersuchungen über die Wirksamkeit der Opioid-Therapie bei Patienten mit nichttumorbedingten Schmerzen wurden publiziert. Eine Metaanalyse über die analgetische Wirksamkeit von Opioiden bei neuropathischen Schmerzen zeigt eine gute Wirksamkeit in der mittelfristigen (mehrere Wochen), nicht aber in der kurzzeitigen (< 24 Stunden) Therapie [34]. Bei chronischen, nichtmalignen Schmerzen, vor allem beim muskuloskeletalen Schmerz (lumbalem Rückenschmerz, Nacken-Schulter-Schmerz) zeigen Metaanalysen ein Ansprechen auf Opioide im Vergleich zu Plazebo [35].

Die Studien, die sich mit der analgetischen Wirksamkeit und den Nebenwirkungen der zahlreichen Opioid-Applikationen befassen, verdeutlichen, dass eine hohe Evidenz für die Effektivität der Opioide bei nichttumorbedingten nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen vorliegt.

Jedoch wird die Wirksamkeit aller Schmerzmittel regelmäßig überschätzt. Bei Bestimmung des klinisch akzeptierten Therapieeffektivitätsmaßes „Number needed to treat“ (NNT) erhält man für schwache Opioide eine NNT von etwa 4 und bei starken Opioiden eine NNT von etwa 3. NNT (Number needed to treat) entspricht der Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, damit ein Patient eine 50%ige Schmerzlinderung in Relation zu einem Plazebo erfährt. Es müssen also drei bzw. vier Patienten behandelt werden, damit bei einem Patienten der Schmerz um mehr als die Hälfte im Vergleich zu Plazebo gelindert wird. Dieses Ausmaß an Therapieerfolg sollte als zufriedenstellend für eine Monotherapie betrachtet werden. Vergleicht man die Therapieresultate für Antidepressiva und Antiepileptika bei Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen mit der NNT-Methode, so ergeben sich ebenfalls Werte zwischen 2,5 und 3,5.

Beim Einsatz von Opioiden existieren nur wenige Differenzen zwischen Tumor- und Nichttumorschmerzen. Ein wesentlicher Unterschied ist, dass eine Bedarfsmedikation mit kurz wirksamen Opioiden dem Patienten mit Nichttumorschmerzen überwiegend nicht verschrieben werden soll. Ergibt die geforderte Verlaufsbeobachtung eine kontinuierlich steigende Opioid-Dosis, so muss frühzeitig die Möglichkeit eines nichtopioidsensiblen Schmerzes oder eines Opioid-Missbrauchs (Anamnese, Fremdanamnese, Toxikologie) ausgeschlossen werden.

Wie bei Tumorpatienten traten die opioidbedingten Nebenwirkungen bei Morphin und TDF in ähnlichen Häufigkeiten auf, bis auf ein geringeres Auftreten von Obstipation, wenn TDF gegeben wurde [36, 37]. In einer Metaanalyse trat Übelkeit bei nichtmalignen Schmerzen unter Behandlung mit TDF signifikant seltener auf als unter Morphin-Gabe, während bei Tumorpatienten kein Unterschied vorlag [11].

Buprenorphin linderte in einer großen Anwendungsbeobachtungsstudie von über 9 400 Patienten mit nichtmalignen Schmerzen (muskuloskeletal 77 % und neuropathisch 23 %) bei 80 % der Patienten die Schmerzen gut bis sehr gut [22].

Das Anwendungsverhalten von Nichttumorpatienten in der Behandlung mit TDF und Oxycodon wurde von Ackermann et al. untersucht. Nach Selbstbeurteilungsangaben von 690 Patienten wurden – trotz einer vom Hersteller vorgegebenen Oxycodon-Einnahme von 2 Tabletten täglich –
3 Tabletten pro Tag (durchschnittlich alle 7,8 Stunden) eingenommen. TDF soll nach Angaben des Herstellers alle drei Tage gewechselt werden, durchschnittlich wurde jedoch schon nach 2,5 Tagen ein neues Pflaster geklebt. Bei beiden Präparaten zeigten sich somit Abweichungen von den Herstellerempfehlungen [38]. Diese Anwenderstudien [38] können einen guten Hinweis darauf geben, welche Wirkungszeiten klinisch real sind. Das transdermale System bietet nicht bei allen Patienten eine ausreichende Analgesie über 72 Stunden. Bei einer Studie von Donner et al. wurde bei 23 % der Patienten das Intervall für die Anwendung des TDF verkürzt [39].

6. Durchbruchschmerzen

Wenn eine stabile Analgesie und stabile Serumkonzentrationen fehlen, treten Durchbruchschmerzen häufiger auf. Sie manifestieren sich als Exazerbationen von chronischen Tumorschmerzen oder auch von nichttumorbedingten Schmerzen unter besonderen Belastungssituationen. Durchbruchschmerzen sind unterschiedlicher Genese und können jederzeit auftreten. Deshalb soll Tumorschmerzpatienten vom Beginn der Opioid-Therapie an die Möglichkeit gegeben werden, mit schnell wirksamen Opioiden, in der Dosierung von etwa 10 % der Opioid-Tagesdosis, diese Schmerzspitzen zu kupieren.

Während bei Tumorschmerzpatienten immer eine rasch wirksame Opioid-Bedarfsmedikation (rescue medication) geplant werden sollte, ist dies bei Nichttumorpatienten in der Regel nicht sinnvoll. Bei dieser Patientengruppe sollte für eine suffizientere Tagesgesamtdosis gesorgt werden, die den Schmerzdurchbruch verhindert. Es sollte bedacht werden, dass starke Schwankungen der Schmerzintensität ein häufigeres Einnehmen der Bedarfsmedikation bedingen, die zu dysphorischen oder euphorischen Effekten führen können. Dies birgt die Gefahr eines Opioid-Fehlgebrauchs. Eine parenterale Gabe der Bedarfsmedikation ist nicht indiziert.

Wird zur Therapie der Durchbruchschmerzen zusätzlich ein kurzwirksames Opioid verschrieben, sollte dieses, wenn möglich, der gleichen Substanzklasse angehören wie das langwirksame Opioid. In der klinischen Anwendung zeigten sich Kombinationen zweier verschiedener Opioide jedoch ebenfalls als effektiv. Insbesondere beim partiellen Agonisten/Antagonisten Buprenorphin wird diskutiert, ob aufgrund der hohen Rezeptoraffinität andere, zusätzlich applizierte µ-Rezeptoragonisten noch an den Rezeptoren binden und eine weitere analgetische Wirkung auslösen können. Griesinger et al. beschreiben in ihren großen Studien, dass die retardierten Opioide Morphin und Fentanyl unter Buprenorphin-Therapie einen guten additiven analgetischen Effekt hatten [22].

Bei terminalen Tumorschmerzen entstehen oft größere Schwankungen der Schmerzintensität sowie Dysphagie und Somnolenz, die eine orale Applikation sowie die transdermale Therapie erschweren oder unmöglich machen. Subkutane Injektionen ermöglichen dann anstelle von intravenöser Gaben durch den Arzt eine palliativmedizinische Versorgung im häuslichen Bereich durch Angehörige.

Zusammenfassung

Mittlerweile stehen für die Opioid-Therapie viele verschiedene Applikationswege zur Verfügung. Insbesondere unterschiedliche Präparate retardierter Opioide, die für die Therapie chronischer Schmerzen zu bevorzugen sind, ermöglichen eine individuell angepasste Pharmakotherapie. Bei Nieren- und Leberinsuffizienz können Opioide mit unterschiedlichen Eliminationswegen angewendet werden, um Kumulationen und mögliche Überdosierungen zu verhindern. Für Begleiterkrankungen, die eine eingeschränkte enterale Resorption erwarten lassen, können alternativ transdermale Opioide eingesetzt werden. Vor allem bei Tumorerkrankungen, die häufiger mit Dysphagie einhergehen, existieren verschiedene Formen an auflösbaren oder flüssigen Opioid-Zubereitungen, welche die orale Aufnahme erleichtern. Wenn aus medizinischer Sicht keine Applikationsform zu bevorzugen ist, können die Präferenzen des Patienten berücksichtigt werden.

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Dr. med. Hans Jürgen Gerbershagen, Dr. med. Oguzhan Dagtekin, Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Klinikum der Universität zu Köln (AöR), Kerpener Straße 62, 50924 Köln
Priv.-Doz. Dr. med. Rainer Sabatowski, UniversitätsSchmerzCentrum Universitätsklinik Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstr. 74, 01307 Dresden,
E-Mail: rainer.sabatowski@uniklinikum-dresden.de

Tab. 1. Nichtretardierte Opioide

Wirkstoff

Dosis

Besonderheiten

Tramadol

Maximale Dosis 600 mg/d

Tropfen

10/50/100 ml

20 Tropfen = 50 mg

Tablette

50 mg

Einzige Dosierung, die als unretardierte Tablette vorliegt

Ampulle

50/100 mg

Brausetablette

50/100 mg

Suppositorium

100 mg

Wirkungsbeginn nach 30–45 min

Tilidin (+ Naloxon)

Maximale Dosis 600 mg/d

Tropfen

10/20/100 ml

20 Tropfen = 50 mg

Morphin

Tablette

10/20 mg

Häufigste Zusatzmedikation bei Tumorschmerzen
Bildung von Morphin-6-glucuronid mit längerer und stärkerer Wirkung als Morphin

Ampulle (intravenös)

10/20/100/200 mg

Bei akuten und postoperativen Schmerzen
Schnelle Titration von Durchbruchschmerzen

Ampulle (subkutan)

Siehe i. v.

Terminale Tumorschmerzbehandlung (somit auch Behandlung in häuslicher Umgebung möglich)

Tropfen

0,5 %: 1 Tr. = 0,31 mg
2 %: 1 Tr. = 1,25 mg

Schluckstörungen durch Neoplasien im Mund-, Hals-, Gastrointestinalbereich

Brausetabletten

20 mg

Schluckstörungen durch Neoplasien im Mund-, Hals-, Gastrointestinalbereich

Lösung: EDB (Einzeldosisbehälter)

10/30/100 mg

Bedarfsmedikation v. a. bei Neoplasien im Mund-, Hals-, Gastrointestinalbereich
Einfache Handhabung für unterwegs

Suppositorium

10/20/30 mg

Wirkungsbeginn nach 30–45 min

Buprenorphin

Sublingual

0,2/0,4 mg

Bedarfsmedikation bei Therapie mit transdermalem Buprenorphin
Unabhängig von enteraler Resorption
Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich

Ampulle

0,3 mg

Hydromorphon

Hartkapseln

1,3/2,6 mg

Bedarfsmedikation bei Therapie mit retardiertem Hydromorphon

Ampulle

2 mg

Fentanyl

Oral-transmukosal

200/400/600/800/1 200/1 600 µg

Tumor-Durchbruchschmerz
Unabhängig von enteraler Resorption

Ampulle

0,1/0,5 mg

Tab. 2. Retardierte/lang wirkende Opioide

Wirkstoff

Wirkungsdauer [h]

Dosis [mg]

Besonderheiten

Tramadol

Tablette

8–12

50/100/150/200

Kein Betäubungsmittel

Tilidin (+ Naloxon)

Kein Betäubungsmittel
Prodrug (Umwandlung in der Leber zu Nortilidin)
Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

Tablette

8–12

50/100/150/200

Morphin

Bildung von Morphin-6-glucuronid mit längerer und stärkerer Wirkung als Morphin

Tablette

8–12

10/30/60/100/200

Kapseln

8–12

10/30/50/60/100

Kapseln

24

20/30/40/60/100/120/200

Granulat

8–12

20/30/60/100/200

Gabe über Magensonde möglich

Hydromorphon

Kapsel

(8–)12

4/8/16/24

OROS-Kapsel

24

8/16/32/64

Oxycodon

Tablette

(8–)12

5/10/20/40/80

Matrixtablette (+ Naloxon)

12

10(5)/20(10)

Reduktion opioidinduzierter Obstipation

Fentanyl

Pflaster

72

12,5/25/50/75/100 µg/h

Wechsel alle 3 Tage
Hautreaktionen
Fieber, Sauna
Bei Kindern ab 12 Jahren zugelassen

Buprenorphin

Pflaster

168

84

5/10/20 µg/h

35/52,5/70 µg/h

Wechsel alle 7 Tage

Wechsel alle 3,5 Tage
Hautreaktionen
Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz nötig
Fraglicher Ceiling-Effekt

Opioids – indication for different application forms?

Opioids are an essential element in the treatment of moderately severe and severe acute and chronic pain states. The variable usage of opioids in the management of chronic tumour pain and the pain associated with other disease entities may be ascribed to the fact that the monitoring of the therapeutic and adverse effects of opioid therapy is much more closely meshed in cancer patients than in other pain disorders, e.g. non-specific back pain, musculo-skeletal or neuropathic pain states.

It should be emphasized that a monotherapeutic usage of opioids in non-cancer pain patients is rarely indicated. A physician prescribing opioids according to the evidence-based recommendations of the different medical societies will be able to implement a pain mechanism-oriented therapy.

Keywords: Opioids, cancer pain, chronic pain, acute pain, drug titration, slow-release drugs

Arzneimitteltherapie 2007; 25(10)