Palifermin

Mundschleimhautentzündungen (orale Mukositis, Stomatitis) treten häufig als (teilweise dosislimitierende) unerwünschte Wirkung bei hoch dosierter zytostatischer Chemotherapie und/oder Bestrahlung auf. Die entzündlichen Veränderungen der Mundschleimhaut, die meist in den ersten beiden Wochen nach der Chemotherapie auftreten, können von leichter Atrophie bis zu schweren Ulzerationen reichen. Die Heilung kann bis zu mehreren Wochen dauern.

Die Patienten leiden unter Schmerzen, hinzu kommen Probleme bei der Nahrungsaufnahme, beim Sprechen und ein erhöhtes Infektionsrisiko.

Eine wichtige Rolle in der Prävention und Therapie spielen vor allem:

• Sorgfältige Mundhygiene (Zahnreinigung zur Kariesprophylaxe und Mundspülung)
• Mundschleimhautschützende Maßnahmen (z. B. Kryotherapie, lokale Behandlung mit Dexpanthenol)
• Desinfizierende und entzündungshemmende Maßnahmen (z. B. Adstringenzien, Antiphlogistika)
• Lokananästhetisierende und schmerzlindernde Maßnahmen

Der Nutzen dieser Maßnahmen ist allerdings häufig begrenzt.

Im Oktober 2005 wurde von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA der rekombinante humane Keratinozyten-Wachstumsfaktor Palifermin (Kepivance®) für die Prävention und Therapie der oralen Mukositis zugelassen, er ist indiziert zur Reduktion von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad oraler Mukositis bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die sich einer myeloablativen Therapie unterziehen müssen, die mit einem hohen Risiko für eine orale Mukositis verbunden ist und eine Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen erfordert.

Palifermin ist ein gentechnisch hergestellter humaner Keratinozyten-Wachstumsfaktor 1 (KGF-1) [1]. Das rekombinante Protein ist durch Veränderungen in der Aminosäurensequenz, die Deletion der ersten 23 N-terminalen Aminosäuren, im Vergleich zum körpereigenen Protein stabiler.

Der endogene Keratinozyten-Wachstumsfaktor gehört zur Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und hat Heparin-bindende Eigenschaften. Das Protein ist ein spezifischer Wachstumsfaktor für Epithelzellen: Nach Bindung an seinen spezifischen Rezeptor auf der Oberfläche von Epithelzellen werden Proliferation, Differenzierung und Migration dieser Zellen ebenso wie zytoprotektive Mechanismen (z. B. Induktion von antioxidativen Enzymen) stimuliert. Der Wachstumsfaktor wird von mesenchymalen Zellen gebildet, eine verstärkte Synthese erfolgt bei einer Verletzung von Epithelzellen.

Der genaue Wirkungsmechanismus, der zur gewünschten Reduktion der Mukositis beim therapeutischen Einsatz des rekombinanten Wachstumsfaktors führt, ist bislang unklar; nicht zuletzt aufgrund der unterschiedlichen Signaltransduktionswege, die nach Rezeptorbindung möglich sind. Direkte proliferative und antiapoptotische Wirkungen gelten aber als gesichert, zudem wird eine Steigerung der Expression antioxidativer Enzyme wie der Glutathionperoxidase und der DNS-Reparaturmechanismen vermutet.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Daten zu Palifermin sind in Tabelle 1 zusammengestellt [2]. Nach einmaliger Injektion von bis zu 250 µg/kg wurde eine annähernd dosislineare Pharmakokinetik des rekombinanten Proteins bei Gesunden beobachtet. Eine Akkumulation wurde nach Gabe von 20 und 40 µg/kg bei Gesunden und 60 µg/kg bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen nicht beobachtet.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) und dialysepflichtigen Patienten war die Palifermin-Clearance um 22 und 10 % reduziert. Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist aber nicht erforderlich.

Daten zur Anwendung bei Kindern, älteren Patienten und Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Palifermin wurde in randomisiert und Plazebo-kontrolliert durchgeführten Studien sowie einer Pharmakokinetik-Studie mit insgesamt 650 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen untersucht [2].

In einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie mit 212 Patienten wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss die Gabe von Palifermin auf die Häufigkeit, Dauer und Schwere von Mundschleimhautentzündungen bei den Patienten hat [3]. Die eingeschlossenen Patienten litten an malignen hämatologischen Erkrankungen und bedurften einer myeloablativen Therapie – Ganzkörperbestrahlung plus Gabe von hoch dosiertem Etoposid (60 mg/kg) und Cyclophosphamid (100 mg/kg) –
mit Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen. Sie erhielten in dieser Studie entweder

• Palifermin in einer Dosierung von 60 µg/kg Körpergewicht i. v. pro Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen vor der myeloablativen Therapie sowie nach der Stammzelltransplantation (n = 106) oder
• Plazebo (n = 106).

Über einen Zeitraum von 28 Tagen nach der Stammzelltransplantation wurde täglich überprüft, ob die Patienten eine orale Mukositis entwickelten. Hierbei wurden folgende drei Skalen verwendet:

• World Health Organization (WHO) oral-toxicity scale
• Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) acute radiation-morbidity scoring criteria for mucous membranes
• Western Consortium For Cancer Nursing Research (WCCNR) revised staging system for oral mucositis

Primärer Studienendpunkt war die Anzahl der Tage, an denen die Patienten in den beiden Behandlungsgruppen an schwerer oraler Mukositis (WHO-Schweregrad 3 und 4, siehe Kasten) litten. Für Patienten, die keine orale Mukositis entwickelten, wurde eine Dauer von 0 Tagen in die Berechnung einbezogen.

Zu den sekundären Endpunkten zählten unter anderen Inzidenz, Dauer und Schweregrad der oralen Mukositis bei den Patienten.

Im primären Endpunkt war die Therapie mit Palifermin der Gabe von Plazebo signifikant überlegen: Die Patienten der Palifermin-Gruppe litten im Median 3 Tage (0–22) an schwerer oraler Mukositis, die Patienten der Plazebo-Gruppe 9 Tage (0–27) (p < 0,001).

63 % (67 von 106) der Patienten in der Palifermin- gegenüber 98 % (104 von 106) der Patienten in der Plazebo-Gruppe entwickelten eine orale Mukositis der Schweregrade 3 und 4 (p < 0,001) (Abb. 1); diese dauerte im Median 6 (1–22) und 9 (1–27) Tage an (p < 0,001).

Werden nur Fälle mit Grad-4-Mukositis berücksichtigt, so zeigte sich ebenfalls ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Gabe von Palifermin: 20 % der mit Palifermin behandelten Patienten entwickelten eine derart schwere orale Mukositis gegenüber 62 % der Patienten der Plazebo-Gruppe (p < 0,001). Auch die Dauer der Mukositis war bei den Patienten, die Palifermin erhielten, signifikant reduziert im Vergleich zur Dauer in der Plazebo-Gruppe (median 2,0 [1–9] vs. 6,0 [1–37] Tage; p = 0,004).

Signifikante Behandlungseffekte zugunsten der Gabe von Palifermin wurden auch bei weiteren sekundären Endpunkten, wie Opioid-Bedarf der Patienten und Notwendigkeit einer totalen parenteralen Ernährung, festgestellt (Tab. 2).

Übereinstimmend mit diesen klinischen Vorteilen der Palifermin-Therapie fielen die von den Patienten selbst berichteten Behandlungseffekte in der Palifermin-Gruppe gegenüber der Plazebo-Gruppe deutlich besser aus; Beispiele hierfür sind Mund- und Halsschmerzen, Schluckbeschwerden und andere damit in Verbindung stehende Fähigkeiten, wie Trinken, Essen und Sprechen.

Die Patienten dieser Phase-III-Studie wurden zusammen mit 86 Patienten aus einer Phase-II-Studie in eine anschließende Studie eingeschlossen, um die Wirkung der Therapie mit Palifermin auf Langzeitendpunkte, wie Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und sekundäre maligne Erkrankungen, zu untersuchen [4]. In dieser Analyse wurden 152 Patienten, die Palifermin erhalten hatten, und 146 Patienten der Plazebo-Gruppen über im Median 23,3 bzw. 23,5 Monate nachbeobachtet.

Es zeigte sich verglichen mit Plazebo kein negativer Effekt der Palifermin-Gabe auf die untersuchten Langzeitendpunkte.

In den Studien mit Palifermin wurden überwiegend leichte bis mäßig schwer ausgeprägte, reversible unerwünschte Wirkungen der Therapie mit Palifermin dokumentiert [2]. Viele dieser Nebenwirkungen, wie Geschmacksveränderungen, Juckreiz oder Erytheme, stehen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Palifermin.

Zu den sehr häufig (> 1/10) berichteten unerwünschten Wirkungen zählten:

• Geschmacksveränderungen
• Anschwellen oder Verfärbung von Mund und/oder Zunge
• Hautausschlag, Pruritus und Erytheme
• Arthralgien
• Ödeme, Schmerzen und Fieber

Diese Nebenwirkungen traten 6 Tage (Median) nach der ersten dreitägigen Palifermin-Gabe auf und dauerten über 5 Tage (Median) an.

Bei einigen Patienten wurden erhöhte Lipase- oder Amylase-Spiegel, zum Teil mit Bauch- oder Rückenschmerzen, nachgewiesen. Erhöhte Lipase-Spiegel traten bei 28 % der Patienten auf, die in den Studien Palifermin erhielten (n = 409), bei Gabe von Plazebo bei 23 % der Patienten; erhöhte Amylase-Spiegel zeigten 62 % und 54 % der Patienten. Die Amylase stammte überwiegend aus dem Speichel.

Noch unklar ist der Einfluss von Palifermin auf das Wachstum möglicher Sekundärtumoren: Exprimieren diese Tumoren Rezeptoren für den Keratinozyten-Wachstumsfaktor, könnte die Therapie mit Palifermin ihr Wachstum stimulieren. Bislang liegen aber keine Hinweise für diese unerwünschte Begleitwirkung vor. Die Ergebnisse von Langzeitbeobachtungen werden hier weiteren Aufschluss geben müssen.

Das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen wird bei der Therapie mit Palifermin als gering eingestuft. Das Wechselwirkungspotenzial wurde nicht explizit in Studien untersucht.

Aus In-vitro-Daten geht allerdings hervor, dass Palifermin an Heparin bindet [2, 5]. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn bei intravenösen Zugängen Heparin-Spülungen vorgenommen werden, um diese aufrechtzuerhalten.

Der gentechnisch hergestellte Keratinozyten-Wachstumsfaktor Palifermin ist indiziert zur Reduktion von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der oralen Mukositis bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die eine mit einer hohen Inzidenz schwerer Mukositis assoziierte myeloablative Therapie plus Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen erhalten.

Palifermin wird als intravenöse Bolusinjektion in der empfohlenen Dosierung von 60 µg/kg Körpergewicht täglich verabreicht: Die Injektionen werden jeweils an 3 aufeinander folgenden Tagen vor und nach der myeloablativen Therapie gegeben (Abb. 2). Hierbei sollte die dritte Injektion 24 bis 48 Stunden vor der myeloablativen Therapie und die erste Injektion nach der myeloablativen Therapie am Tag der Infusion hämatopoetischer Stammzellen erfolgen.

Palifermin sollte stets im Abstand von mindestens 24 Stunden zu einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht werden, um einer stärker ausgeprägten oralen Mukositis bei Nichtbeachtung vorzubeugen.

Sofern Heparin-Spülungen angewendet werden, um intravenöse Zugänge aufrecht zu erhalten, sollte vor und nach der Palifermin-Applikation mit isotonischer Kochsalz-Lösung gespült werden, da Palifermin an Heparin bindet (In-vitro-Daten) [2, 5].

Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Eine Aussage zur Anwendung und Dosierung bei Kindern, älteren Patienten und Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann nicht gemacht werden, da keine/nicht ausreichende Daten vorliegen.

In der aktualisierten Version der Leitlinie zur Prävention und Therapie einer Mukositis der Mucositis Study Section of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer und der International Society for Oral Oncology (MASCC, ISOO) wird die präventive Gabe von Palifermin bei Patienten mit hohem Risiko für eine orale Mukositis empfohlen (Evidenzgrad, Empfehlungsgrad IA) [6]. Diese Empfehlung wurde nach den guten Ergebnissen der oben geschilderten Phase-III-Studie bei Hochrisikopatienten für eine schwere Mukositis, also hier Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die sich einer autologen Stammzelltransplantation unterziehen müssen, neu aufgenommen.

In dieser Phase-III-Studie konnte gezeigt werden, dass durch die Gabe von Palifermin die Inzidenz und Dauer einer Mukositis vom Schweregrad 3, insbesondere aber auch Grad 4, signifikant reduziert wurden. Gleichzeitig wurde eine signifikante Reduktion des Opioid-Bedarfs, des Bedarfs kompletter parenteraler Ernährung und der Inzidenz febriler Neutropenie festgestellt. Dies könnte – neben dem klinischen Nutzen – trotz der reinen Arzneimittelkosten von weit mehr als 20 000 Euro für beispielsweise die Behandlung eines 70 kg schweren Patienten (1 Durchstechflasche [6,25 mg Palifermin] = 5 981,25 Euro; Rote Liste 2007) je nach Risikosituation auch eine Reduktion der Therapiekosten bedeuten [5]. Eine generelle Aussage zum Kosten-Nutzen-Effekt ist schwierig.

1. Palifermin: AMJ9701, KGF-Amgen, recombinant human keratinocyte growth factor, rHu-KGF. Drugs R D 2004;5:351–4.

2. Fachinformation Kepivance®: Stand Mai 2006.

3. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, Gentile T, et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers. N Engl J Med 2004;351:2590–8.

4. Spielberger R, et al. Long-term survival is comparable between palifermin-treated and placebo-treated patients (pts) with hematologic malignancies (HM) undergoing high-dose chemotherapy and total body irradiation followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). 46th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology 2005, Atlanta: Abstract 2925.

5. McDonnell AM, Lenz KL. Palifermin: Role in the prevention of chemotherapy- and radiation-induced mucositis. Ann Pharmacother 2007;41:86–94.

6. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS, Sonis ST, et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer 2007;109:820–31.

Dr. Annemarie Musch, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgart, E-Mail: amusch@wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de

Abb. 1. Phase-III-Studie: Inzidenz oraler Mukositis in der Palifermin- und der Plazebo-Gruppe (eingeteilt nach WHO-Schweregraden) [nach 3]
Orale Mukositis des Schweregrads 4, der Schweregrade 3 und 4 sowie des Schweregrads 2 traten in der Palifermin-Gruppe signifikant seltener auf als in der Plazebo-Gruppe (p < 0,001, p < 0,001 und p < 0,01)
Kein Patient der Plazebo-Gruppe zeigte eine orale Mukositis des Schweregrads 1

Abb. 2. Palifermin-Applikation bei einer Stammzelltransplantation (beispielhaft hier Konditionierung mit Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid), Zeitstrahl [nach 2, 5]