Pulmonal-arterielle Hypertonie

Die pulmonal-arterielle Hypertonie ist eine seltene Erkrankung, deren Behandlungsmöglichkeiten bis vor wenigen Jahren sehr limitiert waren. Fortschritte im Verständnis der pathophysiologischen und molekularen Mechanismen haben aber zur Entwicklung neuer pharmakologischer Therapien geführt, welche die Krankheit zwar nicht heilen, aber die Belastungstoleranz und Lebensqualität der Patienten deutlich verbessern und die Letalität reduzieren können.

Dieser Übersichtsbeitrag stellt die neuen Therapieansätze vor, welche die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie in den letzten zehn Jahren revolutioniert haben.

Die Klassifizierung der pulmonalen Hypertonie wie auch deren Nomenklatur haben sich im Lauf der Zeit verändert, so letztmals am 3. WHO-Symposium über pulmonale Hypertonie in Venedig (2003). Die Unterscheidung zwischen primärer und sekundärer pulmonaler Hypertonie wurde aufgegeben und der Krankheitsgruppe der „pulmonal-arteriellen Hypertonie“ wurden die „pulmonal-venöse Hypertonie“ und die Lungenkrankheiten sowie die thromboembolischen Krankheiten gegenübergestellt. Im Weiteren werden wir uns auf die pulmonal-arterielle Hypertonie beschränken. Hochdruck im arteriellen System der Lunge wird als eine Erhöhung des pulmonal-arteriellen Druckes > 25 mm Hg in Ruhe und > 30 mm Hg unter körperlicher Belastung definiert. Liegt dabei der mittlere kapilläre Verschlussdruck („Wedge“-Druck) unter 15 mm Hg, liegt eine Erkrankung des Lungenkreislaufes vor, bedingt entweder durch eine chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie oder eine Erkrankung der Lungen-Arterien und -Arteriolen, die so genannte pulmonal-arterielle Hypertonie, um die es bei dieser Zusammenstellung im Wesentlichen geht. Differenzialdiagnostisch muss man dabei immer eine kardial bedingte Druckerhöhung infolge Linksherzinsuffizienz („Wedge“-Druck > 15 mm Hg) und eine pulmonale Hypertonie infolge Lungenkrankheit mit Hypoxämie ausschließen [1].

Die pulmonale Hypertonie kann aufgrund der verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen und klinischen Kriterien gemäß dem Schema der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in fünf Gruppen klassifiziert werden, die in Tabelle 1 aufgeführt sind [2, 3]. Die Gruppe I dieser Klassifikation umfasst die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) – dazu gehört die idiopathische PAH (IPAH) oder, wenn aufgrund einer genetischen Basis diagnostiziert, die familiäre PAH (FAPH). Daneben zählen aber auch verschiedene andere Formen der PAH zur WHO-Gruppe I, deren Auftreten mit bestimmten Risikofaktoren assoziiert ist. Diese Risikofaktoren umfassen kollagen-vaskuläre Krankheiten, insbesondere die systemische Sklerose (Sklerodermie), den Lupus erythematodes und die Mischkollagenose (MCTD), kongenitale kardiale Links-Rechts-Shunts, eine HIV-Infektion, portale Hypertension sowie die Einnahme von Appetitzüglern und anderen Medikamenten oder Toxinen.

Die anderen vier Gruppen der pulmonalen Hypertonie sind pathophysiologische Folgezustände von Störungen, die im Wesentlichen außerhalb des pulmonal-arteriellen Systems ihren Ursprung haben: linksventrikuläre Stauungszustände aufgrund systolischer oder diastolischer Herzinsuffizienz sowie valvuläre Herzerkrankungen (WHO-Gruppe II), Lungenerkrankungen mit Hypoxie und damit vergesellschafteter Vasokonstriktion der Pulmonalarterien (III), chronisch-thromboembolische Ereignisse (IV) sowie verschiedene Systemerkrankungen wie beispielsweise die Sarkoidose oder die pulmonale Histiozytosis X (WHO-Gruppe V). Die in diesem Artikel dargestellten Mechanismen zur Pathophysiologie und die aktuellen Therapien beziehen sich vorwiegend auf die Gruppe I der WHO-Klassifikation mit einem besonderen Augenmerk auf die PAH bei Kollagenosen.

Die PAH ist eine Erkrankung der kleinen arteriellen Gefäße der Lungenstrombahn, die zu einer Erhöhung des arteriellen Widerstandes führt [4]. Histologisch zeigen sich dabei eine intimale Fibrose, eine Verdickung der Media sowie pulmonal-arterielle Okklusionen und plexiforme Läsionen [5]. Zur Entwicklung dieses Krankheitsbildes tragen vor allem drei Faktoren eine wesentliche pathogenetische Rolle bei:

• Übermäßige Vasokonstriktion
• Fibromuskulärer Umbau („Remodelling“) der Gefäßwand mit massiver Proliferation glatter Muskelzellen und Endothelzellen
• Vaskuläre In-situ-Thrombosen

Die daraus resultierenden Dysbalancen im homöostatischen Milieu der Gefäßregulation sind wahrscheinlich die Folge einer endothelialen Dysfunktion oder eines Schadens im Endothelzellsystem der Lunge. Generell scheint insbesondere das Verhältnis zwischen Vasokonstriktoren (z. B. Endothelin 1, Thromboxane) und Vasodilatatoren (NO, Prostaglandine) entscheidend gestört zu sein. Ebenso sind Mitogene, Wachstumsinhibitoren sowie thrombophile und antithrombotische Faktoren häufig nicht mehr im physiologischen Gleichgewicht vorhanden [6]. Viele dieser pathogenetischen Faktoren sind denn auch potenzielle Ziele für therapeutische Interventionen. Aktuell sind neben der allgemeinen pharmakologischen Therapie der Rechtsherzinsuffizienz sowie der oralen Antikoagulation drei Medikamentenklassen zur spezifischen Behandlung der PAH zugelassen, auf die nachfolgend genauer eingegangen wird:

• Prostanoide
• Endothelin-Rezeptorantagonisten
• Phosphodiesterease-5-Inhibitoren

Die Kollagenosen umfassen ein breites Spektrum ätiologisch unklarer Erkrankungen, die mit der Produktion von Autoantikörpern, Gewebsfibrose und entzündlich perivaskulären Veränderungen einhergehen. Im Zusammenhang mit der PAH ist dabei vor allem die systemische Sklerose (SSc oder Sklerodermie) zu nennen. Zu den Lungenaffektionen, die im Rahmen einer systemischen Sklerose auftreten können, gehören Alveolitiden, die interstitielle Fibrose, rezidivierende Aspirationen und die pulmonale Vaskulopathie (PAH-SSc). Diese Lungenerkrankungen zählen heute zu den wichtigsten Todesursachen der systemischen Sklerose. Die PAH ist dabei eine relativ späte, aber potenziell letale Komplikation, die vor allem bei der limitierten Form der systemischen Sklerose (lcSSc) auftritt.

Berücksichtigt man die Prävalenz dieser Erkrankungen (SSc 25–30/Million Einwohner, davon etwa 10 % mit PAH; systemischer Lupus erythematosus [SLE] 900–1 200/Million Einwohner, davon etwa 5 % mit PAH), so kommt man doch auf eine stattliche Anzahl von PAH-Patienten mit vaskulären Veränderungen im Rahmen dieser Bindegewebsaffektionen. Hochgerechnet leiden in der Schweiz also etwa 350 dieser Patienten an einer PAH. Die Prävalenz der PAH variiert allerdings stark je nach Studie und der verwendeten diagnostischen Methode. Im Vergleich zum Diagnose-Goldstandard, dem Rechtsherzkatheter, scheint dabei die nicht-invasive Echokardiographie die Prävalenz der PAH eher zu überschätzen [7]. Die Krankheitsdauer der systemischen Sklerose vor der Entwicklung einer PAH wird ebenfalls unterschiedlich angegeben und schwankt zwischen 5 und 14 Jahren nach dem Auftreten von „Nicht-Raynaud-Symptomen“; im Schnitt scheint sie zwischen 5,8 (für Patienten mit afro-amerikanischem Hintergrund) und 8,5 Jahren (Weiße) zu liegen [7]. Selten kann aber eine PAH auch die klinische Erstmanifestation einer systemischen Sklerose sein, insbesondere bei limitierten Formen mit positivem Auto-Antikörper-Profil und kapillarmikroskopischen Veränderungen.

Die PAH kann bei systemischer Sklerose mit einer diastolischen, linksventrikulären Herzinsuffizienz vergesellschaftet sein. Da Prostanoide bei linksventrikulärer Insuffizienz kontraindiziert sind, ist es für die Wahl der Therapie wichtig, die PAH von einer pulmonalen Hypertonie infolge Erkrankung des linken Herzens diagnostisch abzugrenzen.

Abbildung 1 zeigt den diagnostischen Algorithmus wie er in der ItinérAIR-Studie für SSc-Patienten zum Ausschluss oder Bestätigung einer pulmonalen Hypertonie vorgeschlagen wurde [8]. Er soll die frühe und systematische Erfassung dieser schweren Komplikation vereinfachen. Verschiedene Autoren stellen die Indikation für eine invasive Diagnostik allerdings enger und setzen aufgrund von Daten zu falsch negativen Echokardiographie-Befunden den Rechtsherzkatheter bei entsprechender Symptomatik auch bei normalen Druckwerten im Herzecho ein.

Zu den allgemeinen therapeutischen Ansätzen der PAH gehören die Vermeidung exzessiver physischer Aktivität und Hitze, insbesondere heißes Duschen, der Einsatz von Diuretika, Sauerstoff, herzwirksamen Glykosiden sowie die Antikoagulation. Abgesehen von Letzterer, die grundsätzlich empfohlen wird, werden Effizienz und Prognose dieser Maßnahmen allerdings unterschiedlich beurteilt.

Patienten mit PAH leiden unter einer Verminderung der pulmonalen und folglich auch der systemischen Blutzirkulation. Ein erhöhter Sauerstoffverbrauch kann deshalb zu einer akuten klinischen Verschlechterung führen. Andererseits ist eine angemessene körperliche Aktivität wichtig zur Verhinderung eines allgemeinen Leistungsabbaus [9]. Deshalb wird beispielsweise den Patienten am Universitätsspital Zürich ein risikoarmes Fitnessprogramm empfohlen, das zur Verbesserung von Kraft und Beweglichkeit täglich durchgeführt werden kann [10]. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass eine für die PAH speziell konzipierte Rehabilitation die Gehstrecke der Patienten signifikant verbessern kann [11]. Brüske isometrische Übungen sollen aber vermieden werden. Ebenfalls sollten Duschen mit heißem Wasser und Saunagänge vermieden werden, um einen peripheren Steal-Effekt zu vermeiden.

Während Patienten mit leichter PAH unter Belastung oft nur wenig symptomatisch sind, kommt es in fortgeschrittenen Stadien zu Dyspnoe bei geringsten Belastungen, Thoraxschmerzen oder gar Synkopen. Diese Patienten haben ein stark erhöhtes Risiko für eine lebensbedrohliche Synkope und plötzlichen Herztod [3]. Der funktionelle Status, wie er gemäß dem WHO-Klassifikations-Schema erhoben wird, ist dabei ein wichtiger prognostischer Marker, der auch als Endpunkt in klinischen Studien verwendet wird. Ein verminderter funktioneller Status ist immer hinweisend auf eine insuffiziente rechtsventrikuläre Funktion mit nachfolgender Volumenüberlastung, die sich klinisch als Aszites, Leberstauung und lageabhängige Ödeme manifestiert.

Der 6-Minuten-Gehtest ist die wohl gängigste Methode zur Messung der physischen Aktivität, bei der unter submaximaler Anstrengung eine möglichst weite Strecke unter genau standardisierten Vorgaben zurückgelegt wird. Patienten, die eine kürzere Distanz absolvieren (< 332 m), haben dabei eine signifikant schlechtere Überlebensrate verglichen mit Patienten, die eine weitere Strecke zurücklegen [12].

Während die Hypoxie im Körperkreislauf zur Vasodilatation und damit zu einer verbesserten Gewebedurchblutung führt, wirkt ein verminderter Sauerstoffgehalt im Lungenkreislauf stark vasokonstriktiv [13]. Durch diesen so genannten Euler-Liljestrand-Effekt werden loko-regionale Unterschiede der pulmonalen Ventilation und Perfusion in Grenzen gehalten: Gut belüftete Lungenanteile werden demzufolge gut durchblutet und umgekehrt. Bei Patienten, deren PAH durch eine chronische Hypoxämie bedingt ist, kann die Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff die pulmonale Hämodynamik verbessern, indem der mittlere pulmonal-arterielle Druck gesenkt wird [14].

Patienten mit PAH zeigen häufig auch Schlaf-assoziierte Atemstörungen, beispielsweise eine Cheyne-Stokes-Atmung mit periodisch zu- und abnehmender Atemtiefe [15]. Umgekehrt haben auch selten Patienten mit obstruktivem Schlaf-Apnoe-Syndrom, und insbesondere Obesitas-Hypoventilation-Syndrom („Pickwick-Syndrom“) oder begleitender COPD („Overlap-Syndrom“) [16], eine begleitende PAH. Diese Zustände führen allesamt zu einer chronischen Hypoxämie und verbessern sich unter der Gabe von Sauer-stoff. Generell wird empfohlen, die arterielle Sauerstoff-Sättigung sowohl in Ruhe als auch während körperlicher Anstrengungen über 90 % zu halten [17]. Die Indikation zur langfristigen Sauerstoff-Heimtherapie wird bei Patienten mit PAH bei einem PaO2 < 8 kPa gestellt [18].

Zur symptomatischen Therapie der Rechtsherz-bedingten Volumenüberlastung können Schleifendiuretika und Kalium-sparendes Amilorid eingesetzt werden, die zu einer dramatischen Verbesserung der klinischen Situation führen können. Allerdings ist dabei auf einen zu starken Abfall des kardialen „Preload“ zu achten.

Die Rolle der herzwirksamen Glykoside in der Behandlung der PAH wird kontrovers beurteilt. Es konnte aber gezeigt werden, dass bei Patienten mit idiopathischer PAH und rechtsventrikulärem Versagen eine intravenöse Verabreichung von Digoxin zu einem signifikanten Anstieg des kardialen Output führte. Da es bei der PAH mit Rechtsherzinsuffizienz zu einer reaktiven neurohumoralen Aktivierung des sympathischen Systems kommt (Noradrenalin, ANP), scheint Digoxin kurzfristig vor allem über seine sympatholytischen Effekte zu wirken [19]. Die rechtsventrikuläre Auswurffraktion konnte aber nur bei Patienten verbessert werden, welche unter Digoxin eine Normalisierung der linksventrikulären Funktion zeigten. Positive Langzeiteffekte einer chronischen Gabe von herzwirksamen Glykosiden bei PAH konnten aber nicht bestätigt werden. Digoxin ist deshalb bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz nicht routinemäßig indiziert, dies gilt insbesondere bei normaler linksventrikulärer Funktion. Am wirksamsten ist eine Digoxin-Therapie bei PAH und begleitendem Vorhofflimmern.

Patienten mit PAH haben ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Gründe dafür sind eine vermehrte Immobilisation (bedingt durch die verminderte körperliche Leistungsfähigkeit), ein verlangsamter Blutfluss, dilatierte Rechtsherzkammern, sowie – bei bestimmten Patienten – ein implantierter Zentralvenenkatheter [17]. Die limitierten kardiopulmonalen Reserven von PAH-Patienten erhöhen dabei das Risiko für fatale Ereignisse bereits bei kleineren Thromboembolien. Des Weiteren spielt, wie bereits oben erwähnt, eine histologisch dokumentierte In-situ-Thrombosierung der mikrovaskulären pulmonal-arteriellen Zirkulation, die potenziell mit einer Antikoagulation verhindert werden kann, eine wichtige Rolle in der Pathogenese der PAH [20].

Eine Verbesserung von Prognose und Überleben konnte bei Patienten mit PAH [21], bei Appetitzügler-assoziierter pulmonaler Hypertonie [22] und der chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) [23] gezeigt werden. Bei Patienten mit einer Kollagenose plus PAH ist die Datenlage nicht eindeutig.

Bei entsprechendem Fehlen von Kontraindikationen sollte jedoch eine konsequente chronische Antikoagulation in das therapeutische Standardschema der PAH integriert werden. Leitlinien empfehlen einen INR (international normalized ratio) von 2 bis 3 [21, 24].

Bis vor etwa zehn Jahren konnte die PAH nur supportiv mit den erwähnten allgemeinen therapeutischen Maßnahmen behandelt werden. Sie führte aufgrund eines ungünstigen natürlichen Verlaufes innerhalb kurzer Zeit zu rechtsventrikulärer Herzinsuffizienz und zum Tod. Vor der Einführung der neueren spezifischen Therapien betrug die mittlere Überlebenszeit von PAH-Patienten 2,8 Jahre nach Diagnosestellung, das heißt eine Überlebensrate von 70 % nach einem, von knapp 50 % nach drei und von weniger als 30 % nach fünf Jahren [4, 25].

Seit 1995, als Patienten erstmals intravenös mit Epoprostenol (einem vasodilatativen Prostanoid) behandelt wurden, hat sich diese desolate Situation grundlegend verändert. Das 1- und 3-Jahresüberleben beträgt heute etwa 85 % und 60 % [26].

Die spezifischen Therapien der PAH haben sich im Wesentlichen auf die neben den oben erwähnten thrombotischen Vorgänge auf die vasodilatativen und antiproliferativen pathogenetischen Mechanismen konzentriert. Eine Auflistung der neuen, spezifischen Therapiemöglichkeiten findet sich in Tabelle 2.

Nur diejenigen Patienten, die im Rechtsherzkatheter unter einem kurz wirksamen Vasodilatator (inhaliertes NO, Iloprost oder Sildenafil oral) eine hämodynamisch signifikante Verbesserung des Lungenarteriendrucks zeigen (Abnahme um > 10 mm Hg auf einen Level von < 40 mm Hg bei normaler Auswurffraktion), kommen als Kandidaten für eine Therapie mit Calciumkanalblockern in Frage [27]. Bei diesen Patienten scheint pathogenetisch eine starke, aber reversible Vasokonstriktion eine wichtigere Rolle zu spielen als strukturelle vaskuläre Veränderungen mit chronischem Gefäßumbau, was wahrscheinlich einem sehr frühen Krankheitsstadium entspricht. Werden diese Kriterien nicht erfüllt, sollte auf eine Therapie mit Calciumkanalblockern verzichtet werden.

Generell finden sich Patienten mit akuter Vasoreaktivität und gutem Ansprechen auf eine chronische Gabe von Calciumkanalblockern vor allem in der Gruppe der idiopathischen PAH [27].

Eine kürzlich veröffentlichte Studie konnte erstmals auch einen Zusammenhang zwischen Genotyp und therapeutischen Konsequenzen zeigen. PAH-Patienten mit Mutationen in der Gensequenz von BMPR-2 scheinen demnachkaum auf Calciumkanalblocker anzusprechen [28].

Da heute spezifische Therapien erhältlich sind, welche gezielt an der Vasoproliferation als dem wahrscheinlich entscheidendsten pathogenetischen Prozess der PAH ansetzen, sollte bei fehlendem Erfolg der Calciumkanalblocker eine Therapieumstellung rasch erfolgen [17].

Prostaglandine, insbesondere Prostacycline, sind wichtige Stoffwechselprodukte von Eicosanoiden, insbesondere von Arachidonsäure, die durch das Enzym Phospholipase A2 vermehrt aus der Zellmembran freigesetzt wird. Im Gefäßendothel wirken Prostacycline relaxierend auf die glatten Muskelzellen der Gefäßwand, indem sie die intrazelluläre Produktion von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) ankurbeln [29]. Zudem verhindern Prostacyline das Wachstum von Gefäßmuskelzellen und hemmen die Aggregation von Blutplättchen [30]. Es konnte auch gezeigt werden, dass bei der PAH die Prostacylin-Synthase deutlich vermindert ist [31].

Prostacyclin (Epoprostenol, Flolan®) wurde erstmals in den frühen 1980er Jahren zur Therapie der idiopathischen PAH eingesetzt [32]. Aufgrund des guten Erfolges im Sinne einer Reduktion des pulmonal-arteriellen Drucks, einer Zunahme der 6-Minuten-Gehstrecke und Lebensqualität sowie einer Verbesserung des Überlebens wurde Epoprostenol 1995 in den USA zur Therapie der PAH zugelassen [33]. In deutschsprachigen Ländern wird anstelle von Epoprostenol meist intravenöses Iloprost (Ilomedin®) verwendet.

Diese Therapie scheint auch die klinische Funktion/Leistungsfähigkeit von Patienten mit PAH-SSc zu verbessern, allerdings ohne einen wesentlichen Einfluss auf die Überlebensrate auszuüben [34].

Im Weiteren wurden klinische Verbesserungen bei PAH im Zusammenhang mit kongenitalen kardialen Links-Rechts-Shunts [35], portaler Hypertension [36] und HIV-Infektionen [37] beobachtet.

Aufgrund seiner kurzen Plasmahalbwertszeit von lediglich drei Minuten kann Epoprostenol nur kontinuierlich intravenös infundiert werden. Für eine Langzeittherapie wird Epoprostenol deshalb über eine tragbare Infusionspumpe verabreicht, die mit einem zentralvenösen Dauerkatheter in der Vena subclavia verbunden ist [4, 38].

Trotz aller positiver Effekte bleibt die Therapie mit Epoprostenol unbefriedigend. Sie ist sehr teuer, kompliziert und für die Patienten in der täglichen Anwendung unangenehm. Häufige, eher leichte Nebenwirkungen sind Kieferschmerzen, Kopfschmerzen, Durchfall, Beinschmerzen, Übelkeit und Gesichtsrötung. Schwerwiegendere Nebenwirkungen haben ihre Ursache meist im Verabreichungssystem und können lebensbedrohlich verlaufen wie beispielsweise die Dislokation des zentralvenösen Katheters, die Katheter-assoziierte Sepsis (0,1–0,6 Fälle pro Patientenjahr) oder ein Aussetzen der Pumpe [4].

Es waren daher vor allem diese gefürchteten Komplikationen, die zur Entwicklung von Prostacyclin-Analoga geführt haben, die subkutan, oral oder als Inhalation verabreicht werden können. Diese Analoga sind zudem länger wirksam, stabil bei Raumtemperatur und können in physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden, ohne dabei an Aktivität zu verlieren [39].

Iloprost (Ventavis®, Ilomedin®) ist ein chemisch stabiles Prostacyclin-Analogon mit einer Halbwertzeit von etwa 30 Minuten [40]. Es wird per Inhalation als 0,5 bis 3 µm große Aerosol-Partikel verabreicht, was eine alveoläre Ablagerung und damit eine pulmonal selektive Aktivität garantiert [41]. Die systemischen Wirkungen auf die Gefäße sind somit viel weniger ausgeprägt als bei den intravenös oder subkutan applizierten Prostanoiden. Das Medikament gelangt zudem vorwiegend in die gut belüfteten Areale, was das Missverhältnis zwischen Ventilation und Perfusion minimiert. Dieser Vorteil kann vor allem bei Patienten mit PAH und begleitender Lungenparenchym-Erkrankung eine wichtige Rolle spielen [17].

Aufgrund seiner relativ kurzen Halbwertzeit muss Iloprost allerdings täglich etwa 6-mal über einen Nebulizer jeweils für etwa 5 Minuten inhaliert werden [42]. Häufigste Nebenwirkungen sind Husten, Kopfschmerzen, Übelkeit, Kieferschmerzen, Gesichtsrötung oder Schwindel bei etwa einem Viertel der Patienten [42].

Bei einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Multicenterstudie mit Patienten mit PAH und inoperablem chronisch thromboembolisch bedingtem Lungenhochdruck wurde als primärer Endpunkt eine Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest von 10 % und eine Verbesserung der NYHA-Klasse gewählt, der bei 17 % der mit inhalierbarem Iloprost behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der Plazebo-Gruppe erreicht wurde. Die mittlere Zunahme der 6-Minuten-Gehstrecke betrug insgesamt 36 Meter, bei den Patienten mit idiopathischer PAH 55 Meter [4, 42].

Treprostinil (Remodulin®) ist ein stabiles Prostacyclin-Analogon mit einer Plasmahalbwertzeit von bis zu zwei Stunden. Es wird – ähnlich wie Insulin – mit einer Minipumpe subkutan verabreicht. Eine große, Plazebo-kontrollierte, randomisierte Multicenterstudie bei Patienten mit PAH zeigte, dass im Vergleich mit Plazebo Treprostinil verabreicht während 12 Wochen zu einem moderaten aber signifikanten Anstieg der 6-Minuten-Gehstrecke führte [43].

Die stärkste Verbesserung wurde dabei in der Gruppe erreicht, welche die höchste Dosis tolerierte. Dass diese in vielen Fällen nicht erreicht wurde, ist wahrscheinlich auf die häufigste unerwünschte Wirkung von Treprostinil, Schmerzen an der Stelle der Infusion bei über 80 % der Patienten, zurückzuführen. Mit lokalen Maßnahmen und häufigem Wechsel der Infusionsstelle können diese Probleme jedoch meist beherrscht werden, so dass Treprostinil in erfahrenen Zentren heute eine wertvolle Alternative zur intravenösen Prostaglandin-Therapie bei schweren Verläufen darstellt.

Endotheline sind potente vasokonstriktorische Proteine, von denen drei humane Isoformen bekannt sind: ET-1, ET-2 und ET-3 [44]. ET-1 scheint in der Pathogenese der PAH die wichtigste Rolle zu spielen und übt seine Effekte über zwei Rezeptor-Subtypen aus: ETA (u. a. lokalisiert auf glatten Muskelzellen der Gefäße) und ETB (u. a. auf glatten Muskelzellen und Gefäßendothelien). Die Aktivierung von ETA durch ET-1 führt über einen Influx von extrazellulären Calciumionen sowie Freisetzung von Calciumionen aus intrazellulären Pools zu einer starken Vasokonstriktion [17, 45].

ET-1 stimuliert zudem die Proliferation von pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen. Die Plasmakonzentrationen von zirkulierendem ET-1 sind bei PAH erhöht und im Lungengewebe ist zudem eine vermehrte Expression von ET-1 nachweisbar [46]. Die ET-1-Spiegel korrelieren negativ mit dem pulmonalen Blutfluss und dem Herzminutenvolumen. ET-1 scheint als potentes vaskuläres Effektormolekül diese hämodynamischen Parameter direkt zu beeinflussen [46–48].

Die Rolle von ETB ist weniger gut geklärt; einige Studien suggerieren, dass die Hemmung beider Rezeptor-Subtypen notwendig sei, um eine maximale Vasodilatation bei PAH zu erreichen. Andere Studien schreiben ETB gar eine protektive Funktion zu, indem ETB zirkulierendes ET-1 abfängt sowie die Freisetzung von NO und Prostacycline fördert [49–52]. Anderseits scheinen die ETB-Rezeptoren auf den glatten Muskelzellen auch einen vasokonstriktiven Effekt zu haben.

Bosentan (Tracleer®) ist ein oral applizierter, nichtselektiver Endothelin-Rezeptorantagonist, dessen Wirksamkeit für die Behandlung der PAH in mehreren Studien gezeigt wurde [53, 54]. In einer Plazebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primärer PAH war das Überleben unter einer Bosentan-Monotherapie deutlich verlängert [26]. In einer Plazebo-kontrollierten Studie (BREATHE-1) nahm unter Bosentan 2-mal 125 mg täglich bei Patienten mit PAH die 6-Minuten-Gehstrecke um 44 Meter zu und auch der Borg-Dyspnoe-Score sowie die funktionelle Klasse nach WHO besserten sich. Zudem war das Zeitintervall bis zum Auftreten einer klinischen Verschlechterung verlängert [53, 55, 56]. Eine offene Langzeitbeobachtung dieser Patienten zeigte auch ein verbessertes Überleben [26].

Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Bosentan über 16 Wochen bei SSc-Patienten ohne PAH das Auftreten neuer digitaler Ulzera stark reduzierte, womit sich die Handfunktion signifikant verbesserte [57]. Dies traf insbesondere auf Patienten mit hohem Risiko für das Auftreten zahlreicher Fingerkuppenulzera zu. Zudem könnte Bosentan auch positive Effekte auf die kutane Fibrose ausüben, hierfür fehlen jedoch kontrollierte Studien [58].

In weiteren Studien wurde auch der Effekt von Bosentan auf PAH bei HIV [27], portopulmonaler Hypertension [59] und bei chronisch-thromboembolischen Ereignissen [60, 61] untersucht. Alle Studienergebnisse weisen auf einen vielversprechenden therapeutischen Nutzen von Bosentan bei den erwähnten Konditionen hin – allerdings fehlen hier noch weiterführende, randomisierte Studien.

Bosentan wird über die Leber verstoffwechselt. Die wichtigste unerwünschte Wirkung von Bosentan ist eine hepatozelluläre Schädigung. Bei etwa 5 bis 10 % der mit Bosentan behandelten Patienten kommt es zu einer Erhöhung der Transaminasen, welche die Norm mindestens dreifach übersteigt [62]. Die Wahrscheinlichkeit einer Erhöhung der Transaminasen scheint mit der Dauer der Therapie abzunehmen, sie kann allerdings zu jedem Zeitpunkt auftreten. Deshalb ist ein monatliches Monitoring der Leberenzyme während der ganzen Therapiedauer angezeigt. Bei einer entsprechenden Erhöhung der Enzyme genügt es meist, die Dosis zu reduzieren oder vorübergehend zu stoppen [17].

Als weitere Nebenwirkung wurde bei einigen Patienten ein geringer Abfall der Hämoglobin-Konzentration beobachtet.

Im Zusammenhang mit rheumatologischen Erkrankungen ist auch über eine Zunahme der Arthritis unter Bosentan berichtet worden [63]. Als möglicher Pathomechanismus ist dabei eine Hemmung der Steroid-Sekretion in den Nebennieren über einen Endothelin-Rezeptorantagonismus im adrenalen Cortex postuliert worden.

Sitaxentan und Ambrisentan sind oral aktive, selektive ETA-Rezeptorantagonisten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sitaxentan wurde durch eine initiale Pilotstudie gezeigt, gefolgt von einer größeren, randomisierten und Plazebo-kontrollierten Studie [64, 65]. PAH-Patienten zeigten dabei deutliche Besserungen der 6-Minuten-Gehstrecke, der funktionellen Klasse sowie der hämodynamischen Parameter. Auch bei einem 1-Jahres-Follow-up konnten diese Effekte bestätigt werden. Entgegen den Erwartungen allerdings scheint eine selektive ETA-Blockade, wie sie durch Sitaxentan erreicht wird, einem dualen ET-Rezeptorantagonismus (Bosentan) nicht überlegen zu sein.

Unter selektiver ETA-Blockade ist es ebenfalls zu Fällen von akuter Hepatitis gekommen, einmal mit fatalem Ausgang [66]. Im Allgemeinen aber scheint sich das Auftreten von Leberenzym-Veränderungen unter Sitaxentan von Bosentan nicht wesentlich zu unterscheiden [17]. Direkt vergleichende Studien fehlen jedoch.

Stickoxid (NO) übt seine vasodilatorischen Effekte über zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) aus, einen wichtigen Second Messenger des intrazellulären Stoffwechsels [67]. cGMP wird sehr rasch durch die Aktivität von Phosphodiesterase(PDE)-5 inaktiviert. Die Hemmung von PDE-5 verhindert diesen Abbau und führt so zu Vasodilatation. Einer dieser PDE-5-Inhibitoren ist Sildenafil (Revatio®; als Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zugelassen). Viele kleinere Fallserien sowie eine große randomisierte Studie haben einen positiven Effekt von Sildenafil bei PAH nachgewiesen [68].

Die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke beträgt etwa 50 Meter, wobei die positiven Effekte nach der 12-wöchigen Studienphase in einer verlängerten Periode von bis zu einem Jahr aufrechterhalten werden konnten [17, 69].

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Sildenafil gehören Kopfschmerzen, Dyspepsie, Nasennebenhöhlenprobleme, Epistaxis und Rückenschmerzen. Die anfänglich befürchteten Visusstörungen wurden allerdings kaum beobachtet. Insgesamt wird Sildenafil sehr gut vertragen. Auf ein spezifisches Labormonitoring kann verzichtet werden. Die gleichzeitige Einnahme von nitrathaltigen Präparaten ist aber kontraindiziert, da sich hypotensive Effekte potenzieren könnten.

In Phase III eines klinischen Versuchs befindet sich gegenwärtig auch Tadalafil, ein weiterer PDE-5-Inhibitor.

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein Vasokonstriktor mit proliferationsfördernden Eigenschaften auf glatte Muskelzellen. Bei idiopathischer PAH wurden erhöhte Plasmaspiegel von Serotonin bei einer gleichzeitigen Reduktion des Serotonin-Gehalts in den Thrombozyten gefunden [6, 70]. Ebenso konnten bei PAH Mutationen im Serotonin-Transporter (5-HTT) und/oder im Rezeptor 5-HT2B nachgewiesen werden [71]. In Tiermodellen war der pulmonal arterielle Druck erniedrigt, wenn das Gen für den Serotonin-Transporter ausgeschaltet war [71] – und umgekehrt erhöht, wenn dieser Transporter überexprimiert auf der Zelloberfläche vorhanden war [72]. Eine erste Studie fand ein reduziertes Letalitätsrisiko bei Patienten mit PAH, deren Serotonin-Transporter mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) blockiert waren [73]. All diese Daten weisen auf eine wichtige pathogenetische Rolle von Serotonin in der PAH hin. Weitere Studien zur Klärung der Beziehung zwischen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und pulmonal-arteriellem Druck werden gegenwärtig durchgeführt.

Neue Produkte wie das sich in Phase II befindende PRX-08060 (EPK Pharmaceuticals) antagonisieren direkt den 5-HT2B-Rezeptor und bewirken so eine Dilatation der Gefäße. Zudem scheint PRX-08060 auch die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen zu inhibieren.

Der Platelet-derived growth factor (PDGF) ist ein starkes Mitogen, das zur Proliferation und Migration von pulmonal-vaskulären Muskelzellen führt. Die PDGF-Rezeptoren gehören dabei zur Familie der transmembranösen Rezeptorkinasen, deren Autophosphorylierung zur Steigerung der Kinaseaktivität und damit zu einer vermehrten intrazellulären Signaltransduktion führt. Schermuly et al. konnten in zwei PAH-Tiermodellen zeigen, dass die Hemmung dieser Kinase-Aktivität sowie die Blockade des PDGF-Rezeptors durch Imatinib (Glivec®) das pulmonal-vaskuläre Remodelling zu stoppen vermochte [74]. Imatinib wird klinisch bereits erfolgreich unter anderem bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) eingesetzt. Die präklinischen Ergebnisse sowie vielversprechende Fallberichte [75] lassen hoffen, dass Imatinib oder andere spezifische Tyrosinkinase-Inhibitoren demnächst auch als neue therapeutische Strategie bei PAH angewendet werden können.

l-Arginin ist das „Ausgangsprodukt“ der NO-Synthase, welche in Gefäßendothelien NO und Citrullin synthetisiert. Pathogenetisch ist dies vor allem bei der PAH im Rahmen einer Sichelzellanämie und anderen Hämoglobinopathien interessant, wenn aus hämolytischen Erythrozyten vermehrt Argininase austritt, in deren Folge l-Arginin gespalten wird und nicht zu NO metabolisiert werden kann [76, 77]. Die orale Supplementierung von l-Arginin hat aber nur vereinzelt zu einem klinischen Effekt geführt [78], während andere Studien keinen limitierenden Effekt von l-Arginin auf die NO-Produktion bei PAH finden konnten [79]. l-Arginin scheint allerdings nicht der limitierende Faktor der NO-Synthese zu sein, da gezeigt wurde, dass der y+-Transporter, der selektiv kationische Aminosäuren in die Zellen transportiert, in den Endothelien bei PAH geschädigt sein könnte [80]. Die mittlerweile abgebrochene und nicht publizierte PHAST-Studie ergab bei 74 Patienten mit PAH keinen signifikanten Effekt einer l-Arginin-Gabe.

Daneben existiert eine Vielfalt anderer neuer pharmakotherapeutischer Ansätze. Dazu gehören die cholesterolsenkenden CSE-Hemmer (HMG-CoA-Reductasehemmer), welche im Tiermodell die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie und den Monocrotalin-induzierten Gefäßumbau verhindern konnten [81]. Andere Kandidaten zur Hemmung der Proliferation von Gefäßmuskelzellen in vitro sind Steroidderivate und der endogene Estrogenmetabolit 2-Methoxyestradiol (2-ME), ein starker Hemmer der Gefäßproliferation ohne estrogene Wirkung. Im Tiermodell reduzierte die Applikation von 2-ME mittels osmotischer Minipumpe über 28 Tage die Endothelin-1-Produktion von Endothelzellen, während die Prostacyclin-Synthese zunahm [82]. 2-ME wurde als PulmoLARTM im letzten Jahr von der amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) als „Orphan drug“ für die Behandlung der PAH zugelassen.

Ebenso zeigten verschiedene vasoaktive Peptide, spezifische Kinase-Inhibitoren und Wachstumsfaktoren wie Angiopoetin-1 und Erythropoetin erfolgversprechende Resulate, die allerdings noch in experimentellen Modellen etabliert werden müssen.

Die medikamentösen Therapien haben die Prognose der pulmonalen Hypertonie signifikant verbessert. Heilbar ist die pulmonale Hypertonie aber trotz dieser Therapien nicht. Potenziell kurative Therapien stellen einzig die chirurgischen Interventionen dar, welche bei ausgewählten Patienten eingesetzt werden können.

Es ist bekannt, dass bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie die rechtsventrikuläre Funktion mit dem Überleben korreliert. Patienten mit pulmonaler Hypertonie und offenem Foramen ovale oder einem Vorhofseptumdefekt leben länger als solche ohne interatriale Kommunikation. Die atriale Septostomie ist eine perkutane Intervention, welche in einem Katheterlabor durchgeführt wird. Sie löst das zugrunde liegende Problem nicht, kann aber bei ausgewählten Patienten als Brücke zur Lungentransplantation dienen.

Die Chirurgie ist eine effektive und potenziell kurative Therapie bei schwerer pulmonaler Hypertonie bei Patienten mit einer chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie. Ideale Kandidaten befinden sich in NYHA-Klasse III/IV, weisen eine PVR von > 300 dyn cm-5 mit möglichst proximal gelegenen thrombotischen Läsionen auf. Die Letalität beträgt um die 10 %.

Bei Versagen der medikamentösen Therapie ist die Lungentransplantation in den letzten zehn Jahren eine ernsthafte Therapieoption geworden. Die Gruppe der Patienten mit pulmonaler Hypertonie macht in der Schweiz 15 % der Lungentransplantierten aus, die Hälfte davon wegen idiopathischer pulmonaler Hypertonie. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach einer Lungentransplantation beträgt in der Schweiz 60 %.

Die PAH bleibt zum jetzigen Zeitpunkt eine unheilbare Krankheit. Die Behandlungsoptionen haben aber die Therapie der PAH in den letzten zehn Jahren revolutioniert und ermöglichen sowohl eine Verbesserung der klinischen Symptomatologie als auch ein verlängertes Überleben, wobei davon am meisten Patienten mit idiopathischer PAH zu profitieren scheinen.

Aktuell sind neben allgemeinen pharmakologischen Maßnahmen drei Medikamentenklassen zur spezifischen Behandlung der PAH zugelassen, nämlich Prostanoide, ERA und PDE-5-Inhibitoren. Die Langzeiteffekte der neueren Therapien sind allerdings noch wenig bekannt. Weiterführende Studien zu Nebenwirkungen, Kosten sowie Einfluss auf Letalität und Lebensqualität der Patienten sind daher dringend indiziert. Ein aktueller Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 2 abgebildet – er enthält auch Strategien, die beim Versagen der medikamentösen Therapien zum Einsatz kommen (atriale Septostomie und Lungentransplantation).

Der Einsatz von neuen, spezifischen Therapien hat in diversen Tiermodellen der PAH vielversprechende Resultate erzielt. Bis zum Einsatz in einem klinischen Umfeld müssen allerdings noch weitere klinische Studien durchgeführt werden. Die Identifikation neuer Zielmoleküle zur Entwicklung neuer, hochspezifischer Therapien („Biologika“) ist dabei eines der wesentlichen Ziele molekularbiologischer Forschung. Die Integration dieser Erkenntnisse in die Klinik und in die medizinische Praxis gehört zu den wichtigen Aufgaben der nahen Zukunft.

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Dr. med. Lars C. Huber, Universitätsspital Zürich, Gloriastraße 25, 8006 Zürich, Schweiz,
E-Mail: Lars.Huber@usz.ch
Dr. med. Manuel Fischler, Priv.-Doz. Dr. med. Oliver Distler, Prof. Dr. med. Steffen Gay, Prof. Dr. med. Rudolf Speich, Dr. med. Silvia Ulrich, Universitätsspital Zürich, Gloriastraße 25, 8091 Zürich, Schweiz
1) Zentrum für experimentelle Rheumatologie und Zürcher Zentrum für Integrative Humanphysiologie (ZIHP)
2) Arbeitsgruppe für pulmonale Hypertonie am Universitätsspital Zürich

Abb. 1. Abklärungs-Algorithmus bei systemischer Sklerose
MPAP = mittlerer pulmonal-arterieller Druck
sPAP = systolischer pulmonal-arterieller Druck

Abb. 2. Therapie-Algorithmus bei pulmonaler Hypertonie

* Responder: Abfall des mittleren pulmonalen Drucks um mindestens 10 mm Hg unter einen Absolutwert von 40 mm Hg