Inhalierbare Glucocorticoide zur Behandlung des Asthma bronchiale

Asthma bronchiale ist eine primär entzündliche Erkrankung der Atemwege, die selbst noch bei leichtesten Formen der Erkrankung oder bei asymptomatischen Patienten nachzuweisen ist [18, 19, 24, 45, 46]. Das Ausmaß der bronchialen Entzündung bestimmt nicht nur die Schwere der jeweiligen Erkrankung, sondern definiert gleichzeitig auch den Verlauf sowie die Häufigkeit von Exazerbationen [5, 6, 16, 18]. Aufgrund der zentralen Bedeutung der Atemwegsentzündung gilt die antientzündliche Behandlung mit inhalierbaren Glucocorticoiden heute als der Sockel der Therapie des persistierenden Asthma bronchiale [19, 26]. Sie besitzen einen günstigen Einfluss auf alle Asthma-relevanten Parameter, wie Morbidität, Letalität und Prognose [18, 21, 25, 38]. Schätzungen gehen davon aus, dass sich bei konsequenter Umsetzung der antientzündlichen Basistherapie weltweit mehrere Tausend Todesfälle pro Jahr verhindern ließen [2, 3, 49]. Aus diesen Gründen muss es das vordringliche Ziel aller Anstrengungen sein, die antientzündliche Therapie jedem Patienten mit einem persistierenden Asthma bronchiale zukommen zu lassen.

Auch wenn die Wirkung der einzelnen inhalierbaren Glucocorticoide letztlich von der Bindung an den einen gleichen intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor vermittelt wird und sich pharmakodynamische Unterschiede durch eine entsprechende Dosierung ausgleichen lassen, ergeben sich doch Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften. Diese äußern sich in der Wirksamkeit und in den Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen. Die Vielzahl der heute zur Verfügung stehenden Substanzen macht die Therapie mit inhalierbaren Glucocorticoiden deshalb unübersichtlich. Zudem zeigen die heute verfügbaren Substanzen durchaus klinisch relevante Unterschiede, die sich nicht nur auf die Dosis, sondern auch auf Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen beziehen. Um eine differenzierte Auswahl zur antientzündlichen Behandlung des Asthma bronchiale zu ermöglichen, sollen im Folgenden die wesentlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Parameter inhalierbarer Glucocorticoide dargestellt werden, um die Grundlage für eine patienten- und krankheitsgerechte Auswahl zu schaffen.

Unter Asthma bronchiale versteht man eine anfallsweise auftretende, deutlich reversible Bronchialobstruktion mit Dyspnoe und/oder nichtproduktivem Husten, die durch eine bronchiale Hyperreagibilität sowie durch einen fibrotischen Umbau der Atemwege („Remodelling“) charakterisiert ist [5, 6, 21–23]. Diese Veränderungen beruhen auf einer chronischen Entzündung der Atemwege, die in der Mehrzahl der Fälle mit einer allergischen Diathese assoziiert ist [20]. Dabei induziert der Kontakt mit einem oder mehreren relevanten Allergen(en) bei sensibilisierten Personen einerseits ein humorales, B-Zell-vermitteltes (IgE) und andererseits ein zelluläres, durch CD4+ T-Lymphozyten vom Th2-Phänotyp organisiertes (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25) Immunmuster in den Atemwegen. Während über die humorale Reaktion Mastzellen und Basophile sensibilisiert werden, organisieren Th2-Zell-assoziierte Zytokine die entzündliche Atemwegsinfiltration durch eosinophile Granulozyten, B-Lymphozyten und andere Zellen in die Bronchien [18–20]. Die wiederholte Allergen-Exposition führt zur Freisetzung verschiedener Mediatoren aus den die Bronchialwand infiltrierenden Effektorzellen der asthmatischen Entzündung. Hierzu gehören unter anderem Histamin, Tryptase, Cysteinyl-Leukotriene, Interleukine (IL-4, IL-5, IL-13, IL-25) sowie bestimmte Proteasen, die schließlich die charakteristischen akuten und chronischen histopathologischen, pathophysiologischen und klinischen Veränderungen vermitteln (Tab. 1). Hierzu gehört im Einzelnen

• die Atemwegsobstruktion unterschiedlicher Ausprägung,
• die Entwicklung einer bronchialen Hyperreagibilität,
• die Muskelhypertrophie und
• der unmittelbar auf das peribronchiale Gewebe begrenzte Gewebeumbau der Atemwege („Remodelling“) sowie
• die im Verlauf beschleunigte Abnahme der Lungenfunktion [4, 18, 21, 25].

Inhalierbare Glucocorticoide sind die effektivsten, derzeit verfügbaren antientzündlichen Medikamente (Tab. 2). Ihre Wirksamkeit für die Behandlung des Asthma bronchiale wird durch zahlreiche Untersuchungen belegt [Übersicht bei 18, 19, 25]. Sie hemmen mit Asthma bronchiale einhergehende chronische Veränderungen, zu denen unter anderem die entzündliche Gewebeinfiltration durch Entzündungszellen, wie den eosinophilen Granulozyten, sowie die Synthese und die Freisetzung pro-entzündlicher Mediatoren gehören (Abb. 1). Sie vermitteln ferner eine Verschiebung der zellulären Syntheseleistung von vorwiegend proentzündlichen Proteinen zugunsten der Bildung vorwiegend antientzündlicher Produkte [18]. Hierdurch wird nicht nur das entzündliche Mikromilieu im betroffenen Gewebe beeinflusst, sondern es werden auch die spezifischen Funktionen und die Viabilität der Entzündungszellen moduliert. Die mittelbare Folge ist eine Reduktion der Gefäßpermeabilität und eine Regeneration des teilweise zerstörten Atemwegsepithels sowie der peribronchialen Fibrosierung asthmatischer Atemwege („Remodelling“) (Tab. 1). Diese antientzündlichen Effekte korrespondieren mit den günstigen klinischen Wirkungen inhalierbarer Glucocorticoide (Abb. 2).

Die unerwünschten Effekte inhalierbarer Glucocorticoide lassen sich nach den anatomischen Gegebenheiten der Atemwege in oropharyngeale und systemische Nebenwirkungen unterteilen. Inzidenz, Schwere und Persistenz der Nebenwirkungen inhalierbarer Glucocorticoide werden grundsätzlich vom Ort der Deposition bestimmt:

1. dem im Oropharyngealbereich verbleibenden Anteil und
2. dem pulmonal deponierten Anteil.

Bereits durch die oropharyngeale Ablagerung wird ein kleiner Teil des inhalierten Glucocorticoids resorbiert. Der weitaus größere Teil ergibt sich jedoch aus dem zunächst oropharyngeal deponierten und dann verschluckten Anteil. Während das resorbierte Glucocorticoid aus dem Oropharynx und der Lunge direkt in die Zirkulation gelangt, passiert der verschluckte und gastrointestinal aufgenommene Teil des inhalierten Glucocorticoids die Leber, bevor er systemisch zur Verfügung steht (Abb. 3). Die in den Körper gelangte Menge des inhalierten Glucocorticoids (= systemische Bioverfügbarkeit) resultiert aus beiden Wegen und ist für dessen systemische Nebenwirkungen verantwortlich [28, 49].

Die Bedeutung der oropharyngealen Nebenwirkungen liegt vor allem in der Beeinflussung der Compliance des Patienten gegenüber der antientzündlichen Behandlung mit inhalierbaren Glucocorticoiden (Dysphonie, Soor). Der größte Teil (etwa 50–90 %) der heute verfügbaren inhalierbaren Glucocorticoide verbleibt im Mund-Rachen-Raum (Tab. 3). Sofern nicht der Mund nach jeder Applikation ausgespült wird, kann der Anteil einen gewissen Zeitraum im Oropharynx verbleiben, bevor er durch den Schluckakt in den Magen gespült wird. Dieser Reinigungsprozess ist in einzelnen Bereichen des Mund-Rachen-Raums weniger wirksam, wie beispielsweise den Stimmbändern, so dass hier Glucocorticoid-Partikel längere Zeit haften bleiben und Nebenwirkungen (z. B. Dysphonie) hervorrufen können.

Auftreten, Schwere und Verlauf oropharyngealer Nebenwirkungen hängen von

• der inhalierten Dosis des jeweiligen Glucocorticoids,
• der Häufigkeit der Inhalation,
• dem Inhalationssystem (Trockeninhaler, Dosieraerosol),
• der oropharyngealen Steroidaktivität und
• der Inhalationstechnik

ab [42, 43]. Einzelne Studien weisen eine Häufigkeit von lokalen Nebenwirkungen bis zu 58 % aus [42]. Dabei sind 10 bis 30 % der behandelten erwachsenen Patienten von einer Dysphonie betroffen (Tab. 4). Sie beruht auf einer Myopathie der Larynxmuskulatur und insbesondere des Musculus vocalis [48, 49]. Eine Candida-Besiedlung im Oropharynxbereich wird in 4 bis 14 % der Fälle beobachtet. Andere Nebenwirkungen beziehen sich auf eine Irritation der Rachenschleimhaut, vermehrtes Räuspern, Husten oder einen Lautstärkeverlust der Stimme. Alle mit der Anwendung inhalierbarer Glucocorticoide assoziierten lokalen Nebenwirkungen sind reversibel und bilden sich nach Beendigung der Therapie wieder vollständig zurück.

Eine Ausnahme bilden hier die Glucocorticoide Beclometason und vor allem Ciclesonid, die als inaktive Vorstufe inhaliert und erst in den Atemwegen zur aktiven Substanz umgewandelt werden. Das inaktive Beclometasondipropionat (BDP) wird zunächst zum aktiven Beclometason-17-monopropionat (BMP) umgewandelt, das die gewünschte Wirkung in den Atemwegen vermittelt. Die Substanz unterliegt dann jedoch der Metabolisierung in ein weiteres aktives Produkt, das systemische Nebenwirkungen auslösen kann. Im Gegensatz dazu wird das inaktive Ciclesonid durch Esterasen ausschließlich in der Lunge in den aktiven Metaboliten Ciclesonid-AP (AP = activated principle oder Des-CIC) umgewandelt [44]. Die Applikation von Ciclesonid in Verbindung mit Hydrofluoroalkan (HFA) als Treibgas und einer modifizierten Aerosolaustrittsdüse (geringere Austrittsgeschwindigkeit, verlängerte Austrittsdauer) reduziert den oropharyngeal deponierten Anteil auf etwa 35 %. Zudem besteht der im Mund-Rachen-Raum abgelagerte Anteil zu über 90 % aus der inaktiven Vorstufe, wodurch die Gesamtmenge des aktiven Glucocorticoids im Oropharynx weiter abnimmt. Sein Anteil beträgt nur 4 bis 8 % der bei Budesonid deponierten Menge. Diese Eigenschaften erklären das Ausbleiben lokaler Nebenwirkungen bei Therapie mit Ciclesonid.

In Abhängigkeit vom jeweils eingesetzten Präparat (Budesonid, Fluticason, Beclometason, Mometason) und dem Inhalationsgerät (Diskus, Turbohaler, Autohaler) werden zwischen 15 und 30 % (Tab. 3) und bei Verwendung von Norfluran (HFA 134a) als Treibgas sowie entsprechend verbesserten Applikatoren bis zu 60 % der Wirksubstanz in der Lunge deponiert (Abb. 3). Dort löst sich die Substanz im wässrigen Oberflächenfilm der Mukosa und diffundiert je nach Lipophilie und der Bildung von Lipidkonjugaten (s. u.) unterschiedlich schnell von den oberflächlichen in tiefere Gewebeschichten der Atemwege. Der nicht gebundene Anteil gelangt direkt, der zellulär aufgenommene oder gebundene Teil verzögert über die pulmonalen Kapillaren in den Kreislauf.

Wirkungen und Nebenwirkungen eines Medikaments hängen sowohl von seiner Pharmakokinetik als auch seiner Pharmakodynamik ab (Tab. 5). Dabei erfasst die Pharmakokinetik die Beziehung zwischen Zeit und Konzentration eines Medikamentes am Zielorgan. Demgegenüber bestimmt die Pharmakodynamik die Beziehung zwischen der Konzentration und der klinischen Wirkung eines Medikaments.

Die Pharmakodynamik inhalierbarer Glucocorticoide hängt ausschließlich von der Rezeptoraffinität ab. Zum Vergleich der einzelnen Substanzen für die jeweiligen Glucocorticoide wird die Bindungsaffinität auf einen Standard bezogen (relative Bindungsaffinität, rBA). Als Standard gilt Dexamethason, für das eine rBA von 100 festgesetzt ist [10, 11]. Mometasonfuorat und Fluticasonpropionat besitzen die höchste relative Rezeptoraffinität und binden 23- bzw. 18-mal fester an den Rezeptor als Dexamethason (Abb. 4). Das bedeutet, dass Dexamethason in einer 23- bzw. 18fach höheren Konzentration der Zielzelle angeboten werden muss, um eine dem Mometason oder Fluticason vergleichbare Rezeptorokkupation und damit Wirkung zu erzielen. Die relative Bindungsaffinität von Beclometason-17-monopropionat (BMP) beträgt das ~13,5fache, die von Des-CIC das ~12fache und die von Budesonid etwa das ~9,3fache der von Dexamethason. Bei äquipotenter Konzentration (die jeweilige Dosis eines inhalierbaren Glucocorticoids, die erforderlich ist, eine gleiche Zahl von Glucocorticoid-Rezeptoren zu besetzen) sind die antientzündlichen Effekte der einzelnen Substanzen der Klasse identisch (Tab. 6).

Da die Unterschiede in der Rezeptoraffinität durch Anpassung der verabreichten Dosis ausgeglichen werden, unterscheiden sich die einzelnen Glucocorticoide in erster Linie in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Pharmakokinetik bestimmt jedoch nicht nur die antientzündliche Wirksamkeit, sondern gleichzeitig auch die Verteilung des inhalierbaren Glucocorticoids zwischen der gewünschten Deposition in den asthmatischen Atemwegen und dem unerwünschten, systemisch zur Verfügung stehenden Anteil. Zu den pharmakokinetischen Parametern eines inhalierbaren Glucocorticoids gehören die Bioverfügbarkeit, die Clearance, das Verteilungsvolumen, die Halbwertszeit, die pulmonale Verweildauer, die Lipidkonjugation, die Proteinbindung im Blut und die Steroidaktivtät bei Inhalation.

Wie dargestellt, wird ein großer Teil der inhalierten Dosis (50–85 %) im Oropharynx deponiert und in geringem Umfang von der Mukosa aufgenommen sowie zum größeren Teil verschluckt (Abb. 3). Dieser Anteil wird dann im Gastrointestinaltrakt resorbiert und gelangt über den Pfortaderkreislauf in die Leber, wo das Glucocorticoid je nach Substanz mehr oder weniger vollständig metabolisiert wird, bevor es in die Zirkulation übertritt (Tab. 6). Die orale Bioverfügbarkeit variiert deshalb bei vielen inhalierbaren Glucocorticoiden vor allem in Abhängigkeit vom Ausmaß der Deaktivierung bei der ersten Leberpassage (First-Pass-Effekt) und schwankt zwischen < 1 % und 26 % [9, 10, 31]. Beclometasonmonopropionat hat die höchste orale Bioverfügbarkeit (~ 25 %), Flunisolid etwa 20 % und Budesonid etwa 11 %, während Fluticason und Des-CIC oral nicht bioverfügbar sind (< 1 %).

Je nach verwendetem Gerätetyp, Treibgas und Partikelgröße schwankt der pulmonal deponierte Anteil des inhalierbaren Glucocorticoids zwischen 10 und 60 % der freigesetzten Medikamentenmenge (Abb. 3). Dieser Anteil des inhalierten Glucocorticoids vermittelt die erwünschte antientzündliche Wirkung in den Atemwegen. Gleichzeitig bestimmt die pulmonale Bioverfügbarkeit auch den Anteil des inhalierbaren Glucocorticoids, der unter Umgehung des hepatischen Kreislaufs direkt in die Zirkulation gelangt.

Die systemische Bioverfügbarkeit wird grundsätzlich von drei Wegen bestimmt, über die Glucocorticoide in die Zirkulation gelangen kann (Abb. 3):

1. Dem oropharyngeal resorbierten Anteil. Dieser ist vergleichsweise gering, da der Schluckakt den oropharyngeal deponierten Teil allmählich in den Magendarmtrakt spült.
2. Dem gastrointestinal resorbierten Anteil. Der aus dem Oropharynx deponierte und verschluckte Anteil wird im Magen resorbiert. In Abhängigkeit von der Substanz unterliegt der resorbierte Teil einem mehr oder weniger stark ausgeprägten First-Pass-Effekt.
3. Dem pulmonal resorbierten Anteil. Der bis in die Peripherie der Lunge gelangte Anteil des Glucocorticoids wird dort vom Gewebe aufgenommen. Die physikochemischen (Lipophilie) und chemischen Eigenschaften (Lipidkonjugatbildung) der Substanz bestimmen die Verteilung sowie die Retention im Bronchialgewebe und damit auch deren Halbwertszeit (s. u.). Der ungebundene oder wieder freigegebene Teil diffundiert durch die Bronchialwand und wird in die Bronchialkapillaren resorbiert. Dieser Teil, der unter Umgehung der hepatischen Deaktivierung über die Lunge in die Zirkulation gelangt, bildet die wichtigste Quelle für das systemisch verfügbare Glucocorticoid, da nahezu die gesamte Menge des pulmonal deponierten Glucocorticoids die Zirkulation erreicht [3]. Ob das pulmonal resorbierte Glucocorticoid auch zu systemischen Nebenwirkungen führt, hängt dann vom Umfang der Bindung an Plasmaproteine ab (Abb. 5).

Sie wird von der Häufigkeit der Applikation, den physikochemischen (Lipophilie) und chemischen Eigenschaften (Bildung von Lipidkonjugaten), der Clearance sowie der Lipidkonjugatbildung im Bronchialgewebe bestimmt. Der ungebundene Teil diffundiert durch die Bronchialwand und gelangt über Bronchialkapillaren in die Zirkulation. Fluticason, Mometason und Ciclesonid verbleiben vergleichsweise lange in der Lunge.

Im Unterschied zur Lipidkonjugation, beruht die Bindung inhalierbarer Glucocorticoide an Plasmaprotein (Albumin) nicht auf einer chemischen Reaktion, sondern auf einer physikochemischen Adsorption, bei der die Glucocorticoid-Moleküle auf der Oberfläche des Proteins anhaften. Die Bindung an Proteine ist insofern von Bedeutung, als das gebundene Glucocorticoid nicht für Interaktionen mit Zellen zur Verfügung steht. Pharmakodynamisch wirksam ist nur der freie, das heißt nicht proteingebundene Anteil des inhalierbaren Glucocorticoids, der damit die unerwünschten systemischen Effekte vermittelt [10]. Grundsätzlich kann der freie Anteil des Wirkstoffs ansteigen, wenn

1. das Glucocorticoid hoch dosiert angeboten wird oder
2. zu wenig Albumin vorhanden ist (Tab. 7).

Beclometasondipropionat, Budesonid und Fluticason binden zu etwa 90 % an Plasmaproteine (Abb. 6). Somit liegen etwa 10 % der systemisch verfügbaren Glucocorticoid-Menge als freies Glucocorticoid im Blut vor [2]. Dexamethason wird bis zu 75 % an Albumin adsorbiert. Im Gegensatz dazu hat Des-CIC eine Proteinbindung von mehr als 99 %, so dass im Blut praktisch kein freies Glucocorticoid nachzuweisen ist. Die geringe Menge an freiem Glucocorticoid erklärt, warum Des-CIC, im Gegensatz zu anderen inhalierbaren Glucocorticoiden, selbst bei Überdosierung zu keiner Cortisol-Suppression führt [27, 29, 39].

Die Halbwertszeit gilt als sekundärer pharmakokinetischer Parameter, da sie sowohl auf der Clearance (s. u.) als auch dem Verteilungsvolumen der Substanz beruht. Medikamente mit einer hohen Clearance haben kurze und solche mit großen Verteilungsvolumina haben lange Halbwertszeiten (Tab. 6).

Aus der Differenz zwischen den Halbwertszeiten nach intravenöser Verabreichung und der nach Inhalation lässt sich die pulmonale Absorptionsrate von inhalierbaren Glucocorticoiden abschätzen. Große Unterschiede zwischen beiden Halbwertszeiten geben an, dass das Glucocorticoid nur langsam absorbiert und erst verzögert aus dem Lungengewebe freigesetzt wird. Beispielsweise besitzt Fluticason nach intravenöser Verabreichung eine Halbwertszeit von 8 Stunden [30] und von 14 Stunden nach Inhalation [11, 34, 42]. Das bedeutet, dass die Halbwertszeit von inhaliertem Fluticason nicht mehr durch die hepatische Elimination, sondern vielmehr durch die pulmonale Absorptionsrate der Substanz in der Lunge bestimmt wird.

Um systemische Nebenwirkungen zu minimieren, sollte ein inhalierbares Glucocorticoid so rasch wie möglich aus der Zirkulation entfernt werden. Für die durch die Leber eliminierten Substanzen ist die Clearance im Allgemeinen konstant und entspricht dem hepatischen Blutfluss von etwa 90 l/h. Alle inhalierbaren Glucocorticoide werden durch die Leber rasch entfernt (~ 90 l/h) [9, 10, 12, 13]. Experimentell nachzuweisende Unterschiede in der Clearance dieser Medikamente sind vermutlich klinisch irrelevant. Eine klinisch relevante Verminderung der hepatischen Clearance kann jedoch bei Leberinsuffizienz oder schwerer Herzinsuffizienz auftreten.

Bei der Resorption und der hepatischen Metabolisierung zeigen die verschiedenen inhalierbaren Glucocorticoide einige Unterschiede (Tab. 6). Flunisolid und Budesonid werden zu 80 % bei der ersten Leberpassage inaktiviert, so dass nur ein geringer Anteil dieser Substanz die systemische Zirkulation erreicht [7]. Demgegenüber besitzt Fluticason durch eine schlechte enterale Resorption sowie eine vollständige hepatische Elimination nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit [16]. Dennoch werden bei hoher Dosis alleine aufgrund der Resorption in den Atemwegen und der längeren Halbwertszeit systemische Nebenwirkungen beobachtet, die den theoretischen Vorteil von Fluticason für die inhalierbare Glucocorticoid-Therapie relativieren können [3].

Ein weiterer Parameter betrifft die Fähigkeit einiger inhalierbarer Glucocorticoide, mit Lipiden Konjugate zu bilden (Abb. 7). Hierdurch wird ein Teil des inhalierten Glucocorticoids in den Atemwegen zurückgehalten und gelangt zunächst nicht in die Zirkulation. Voraussetzung hierfür ist eine Hydroxylgruppe an C21 des Glucocorticoid-Moleküls, über die das Glucocorticoid in der Lunge mit Fettsäuren reversible Ester bilden kann [32, 44]. Lipidkonjugate aus Fettsäuren und Glucocorticoid-Molekülen sind nicht biologisch aktiv. Vielmehr bilden sie ein Depot in den Atemwegen, aus dem die aktive Substanz über eine Hydrolyse allmählich freigesetzt wird, was wiederum die pulmonale Verweildauer und Halbwertszeit und damit auch Wirkungsdauer des inhalierbaren Glucocorticoids verlängert. Allerdings bindet nur ein vergleichsweise kleiner Anteil von etwa 5 bis 10 % (für Budesonid) in Form von Lipidkonjugatdepots. Durch die Bindung an Fettsäuren erhöht sich zudem die Lipophilie (für Budesonid um 500–10 000fach), was wiederum die Verweildauer verlängert [50]. Der größte Teil des pulmonal deponierten Glucocorticoids (> 99 %) wird unmittelbar systemisch absorbiert.

Zu den Glucocorticoiden mit einer Hydroxylgruppe an C21 gehören sowohl Budesonid als auch Des-CIC [13, 32, 45]. Flunisolid könnte aufgrund seiner chemischen Struktur grundsätzlich ebenfalls Lipidkonjugate bilden. Jedoch konnte dies bisher nicht nachgewiesen werden.

Bei der Lipidkonjugation handelt es sich um einen lungenspezifischen Prozess, der in anderen Organen nicht in signifikantem Umfang erfolgt. Deshalb trägt diese Eigenschaft nicht zum Verteilungsvolumen des Glucocorticoids bei. Auch der Ort dieser Lipidkonjugate ist nicht bekannt (intrazellulär, extrazellulär). Ebenfalls noch ungeklärt ist, ob diese Konjugate in Entzündungszellen (wie z. B. T-Lymphozyten oder Eosinophilen) vorkommen, die für die Pathogenese des Asthma bronchiale relevant sind. Schließlich wird derzeit nicht verstanden, was oder welche Faktoren den Prozess der Dekonjugation (Hydrolyse) auslösen und ob eine Entzündung oder ein anderer pathologischer Prozess die Bildung oder Auflösung der Lipiddepots beeinflusst.

Die Lipophilie beschreibt den Umfang der Ladung auf der Oberfläche des Moleküls. Der Grad der Lipophilie bestimmt die Aufnahme des Glucocorticoids durch die Zellmembran in die Bronchialzellen und damit auch die Retentionszeit oder Verweildauer in den Atemwegen. Je höher die Lipophilie, desto höher der zellulär aufgenommene Anteil, und umso länger verbleibt das Medikament in den Atemwegen. Medikamente mit einer hohen Lipophilie besitzen gleichzeitig auch einen hohen Grad an nichtspezifischer Bindung an Lipide und Proteine, was wiederum eine große Verbreitung im Körpergewebe (höheres Verteilungsvolumen) ermöglicht. Aufgrund dieser Eigenschaft haben lipophile inhalierbare Glucocorticoide wie Mometason, Fluticason oder Ciclesonid lange Halbwertszeiten (Tab. 6).

Neben Pharmakodynamik und Pharmakokinetik inhalierbarer Glucocorticoide ist auch der Applikationsmechanismus und der jeweils zur Verfügung gestellte Applikator von Bedeutung für die Art und Aktivität der inhalierten Substanz. Nach Aufbau, Funktion und Handhabung unterscheidet man vier Kategorien von Inhalationsgeräten. Hierzu gehören:

• Treibgasgetriebene Dosieraerosole (pMDI, Dosieraerosolgeräte) mit und ohne Spacer
• Pulverinhalationssysteme (DPI)
• Düsenvernebler (NEB)
• Ultraschallvernebler (US-NEB)

Die treibgasgesteuerten Dosieraerosole stehen heute nur noch als FCKW-freie Inhalatoren zur Verfügung. Durch die Verwendung von Spacern wird die oropharyngeale Deposition um das Mehrfache reduziert und gleichzeitig die pulmonale Deposition vermehrt. Dies ist insbesondere bei der Inhalation topischer Steroide bedeutsam. Eine direkte Koordination zwischen Auslösung des Sprühstoßes und Inspiration ist nicht erforderlich.

Pulverinhalatoren dienen dazu, pulverförmige Arzneistoffe ohne zusätzliche Treibmittel der Inhalation zugänglich zu machen. Das Trockenpulver kann hierbei in Einzelkapseldosen (z. B. Aerolizer®, Cyclohaler®, Rotahaler®, Spinhaler®), Multirevolverkapseln oder verblisterten Einzeldosen (z. B. Diskus® und Diskhaler®) oder als Gesamtreservoir (z. B. Turbohaler® und Novolizer®) vorliegen. Die Desagglomeration und damit die Generierung respirabler Partikel ist ebenso wie die Dosisabgabe vom initialen inspiratorischen Atemfluss abhängig. Die optimalen inspiratorischen Flüsse sind für die einzelnen Geräte unterschiedlich. Bei einem Inspirationsfluss von 60 l/min oder mehr findet sich eine gute Wirkstoffdeposition im Bronchialsystem. Ob ein solcher Fluss aufgebracht werden kann, hängt vom Ausmaß der Atemwegsobstruktion und damit vom Widerstand ab. Die jeweils oropharyngeal oder pulmonal deponierte Menge variiert zwischen den einzelnen Inhalationssystemen (Tab. 3).

Nach den derzeit gültigen Empfehlungen [17] sind inhalierbare Glucocorticoide beim Erwachsenen spätestens dann indiziert, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Asthmatische Symptome tagsüber an den meisten Tagen der Woche (Schweregrad II)
• Nächtliche Beschwerden in einer Frequenz von mehr als 2-mal monatlich (Schweregrad II)
• Schwerere persistierende Verlaufsformen (Schweregrad III)
• Schwerste Glucocorticoid-abhängige Verlaufsformen (Schweregrad IV)
• Nach akuter Exazerbation zur Fortsetzung einer oralen Glucocorticoid-Therapie unabhängig vom Schweregrad [36]

Auch wenn auf den ersten Blick nicht unmittelbar ersichtlich, so ist die Gabe von inhalierbaren Glucocorticoiden parallel zu einer systemischen Therapie sinnvoll. Mit der Kombination lassen sich systemische Glucocorticoide einsparen [36] oder orale Glucocorticoide frühzeitiger ausschleichen [33]. Die Kombination von topischen und systemischen Glucocorticoiden hat sich auch bei Patienten als günstig erwiesen, die wegen einer akuten Exazerbation ins Krankenhaus eingewiesen wurden. Die zusätzliche Gabe inhalierbarer Glucocorticoide über 21 Tage reduzierte bei dieser Population den Gebrauch von Beta2-Mimetika und die Häufigkeit von Rezidiven [36].

Grundsätzlich gilt, dass die antiasthmatischen Medikamente zur Behandlung des Asthma bronchiale auch während der Schwangerschaft unverändert eingesetzt werden können [36]. Eine konsequente antientzündliche Behandlung reduziert die Zahl der schweren Asthmaexazerbationen und Hospitalisierungen während der Schwangerschaft. Mehrere Studien zeigten keine Assoziation zwischen der Therapie mit inhalierbaren Glucocorticoiden der ersten und zweiten Generation und der Inzidenz kongenitaler Fehlbildungen oder perinataler Schädigung. Auch während der Stillzeit besteht keine Kontraindikation für inhalierbare Glucocorticoide, da sie nicht in die Muttermilch gelangen. Deshalb ist das Risiko einer fötalen oder perinatalen Schädigung durch den Verlust der Asthmakontrolle weitaus größer als das Risiko von Nebenwirkungen der Medikation. Mit Ciclesonid liegen allerdings noch keine Erfahrungen vor, so dass von einer Anwendung während der Schwangerschaft abgesehen werden sollte.

Welche Schlussfolgerungen ergeben sich aus der vergleichenden Darstellung der derzeit verfügbaren inhalierbaren Glucocorticoide? Um diese Frage zu beantworten, ist es sinnvoll, die individuelle klinische Ausgangssituation zu definieren (Tab. 8). Grundsätzlich ist eine antientzündliche Wirkung in den Atemwegen bei Asthma bronchiale erwünscht. Hierfür können alle inhalierbaren Glucocorticoide eingesetzt werden. Das gilt insbesondere für Patienten mit guter Compliance und ohne Komorbidität oder wenn eine bereits eingeleitete Therapie gut vertragen wird.

Bedingungen für ein spezielles inhalierbares Glucocorticoid ergeben sich aber, sofern diese Faktoren nicht zutreffen. So bietet bei eingeschränkter Compliance, unregelmäßiger oder unkontrollierter Einnahme und schwerer Organschädigung Ciclesonid aufgrund der nur einmal täglichen Applikation und der praktisch fehlenden systemischen Bioverfügbarkeit selbst bei mehrfacher Tagesdosis eine sichere Option [39, 40]. Gleiches gilt auch für ältere Patienten mit drohender oder manifester Katarakt, Glaukom, Diabetes mellitus (Glucoseintoleranz). Eine weitere Indikation für Ciclesonid besteht, wenn unter Behandlung mit Substanzen der zweiten Generation Nebenwirkungen auftreten (meist orale Nebenwirkungen). In dieser Situation besteht die Chance, die Nebenwirkungen mit Ciclesonid zu umgehen. Schließlich bietet sich Ciclesonid aufgrund der minimalen systemischen Bioverfügbarkeit auch für die Behandlung von Kindern (< 12 Lebensjahre; Tagesdosis von 80 µg) an. Allerdings wurde das inhalierbare Glucocorticoid für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren bisher nicht zugelassen. Die verfügbaren Daten [1] geben jedoch zur Hoffnung Anlass, dass Ciclesonid bei Kindern zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr in einer Dosierung von bis zu 160 µg pro Tag weder die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse beeinflusst, noch das Knochenwachstum hemmt [29]. Sollten sich diese Befunde bestätigen, könnten nicht zuletzt auch die ärztlichen Bedenken gegen eine antientzündliche Therapie mit inhalierbaren Glucocorticoiden im Kindesalter zurücktreten.

Möglicherweise könnte Ciclesonid helfen, die Glucocorticoid-Phobie bei Patienten (oder Ärzten) zu überwinden. Unter der so genannte Glucocorticoid-Phobie versteht man die mehr oder minder ausgeprägten Vorbehalte gegenüber jeglicher Glucocorticoid-Behandlung aufgrund der begründeten oder unbegründeten Angst vor den möglichen Nebenwirkungen [8, 14, 26]. Sie bildet einen nicht zu unterschätzenden Faktor für die konsequente Umsetzung einer antientzündlichen Behandlung des Asthma bronchiale, da die Glucocorticoid-Phobie die Akzeptanz einer Glucocorticoid-Behandlung und damit auch die Compliance des Patienten beeinflusst. Es muss allerdings offen bleiben, ob sich der einzelne Patient von der guten Verträglichkeit des Drittgenerations-Glucocorticoids auch überzeugen lässt.

Nicht indiziert ist Ciclesonid bei Unverträglichkeiten gegenüber dem Glucocorticoid oder Zusatzstoffen und während der Schwangerschaft oder Stillzeit, da ausreichende Erfahrungen zur Sicherheit des Fötus nicht vorliegen. Zudem erscheint bei schwereren Asthmaformen [22, 23] die Kombination von Salmeterol/Fluticason und Formoterol/Budesonid sinnvoller [17], insbesondere bei fraglicher Compliance oder einer Multimedikation, als beide Medikamente getrennt zu inhalieren. Im Schweregrad III und IV ist möglicherweise eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit und Wirkung gewünscht, da hierdurch die orale Gabe von Glucocorticoiden reduziert werden kann [33, 35]. Aufgrund der fehlenden systemischen Verfügbarkeit von Des-CIC könnte diese erwünschte „systemische“ Wirkung inhalierbarer Glucocorticoide ausbleiben.

Auch bei neben Asthma bronchiale bestehender allergischer Pharyngitis und Rhinitis oder Sinusitis sind nach bisheriger Kenntnis inhalierbare Glucocorticoide der zweiten Generation möglicherweise sinnvoller als Ciclesonid. Hier ist die antientzündliche Wirkung der im Oropharyngealraum deponierten inhalierbaren Glucocorticoide zur Therapie der allergischen Manifestation erwünscht. Zur nasalen Applikation kann nach dem Inhalationsmanöver bei geschlossenem Mund die Exspirationsluft mit den noch darin enthaltenen Wirkstoffpartikeln über die Nase geleitet und dort deponiert werden. Zur Anwendung von Ciclesonid bei Rhinitis allergica ist allerdings bislang nur wenig bekannt [37].

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Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Claus Kroegel, Dr. Martin Förster, Dr. Robert Walther, Priv.-Doz. Dr. med. Margot Henzgen, Priv.-Doz. Dr. med. Angelika Reißig, Pneumologie und Allergologie, Medizinische Klinik I, Friedrich-Schiller-Universität, Erlanger Allee 101, 07740 Jena, E-Mail: claus.kroegel@med.uni-jena.de

* In Deutschland nicht zur Asthmatherapie zugelassen [Daten aus 2, 3, 13, 17]
BMP = Beclometasonmonopropionat; BDP = Beclometasondipropionat

Abb. 1. Angriffsorte der Glucocorticoide

Abb. 2. Günstige Folgen der Glucocorticoid-Wirkungen

Abb. 3. Verteilung eines inhalierten Glucocorticoids im Organismus

Abb. 4. Relative Rezeptoraffinität inhalierbarer Glucocorticoide (MF = Mometasonfuroat, FP = Fluticasonpropionat , BMP = Beclometasonmonopropionat, Des-CIC = aktiver Metabolit Ciclesonid-AP (activated principle), LE = Loteprednoletabonat, TA = Triamcinolonacetonid, FLU = Flunisolid, B = Budesonid, BDP = Beclometasondipropionat, CIC = Ciclesonid

Abb. 5. Zusammenhang zwischen Plasmaproteinbindung und systemischen Nebenwirkungen inhalierter Glucocorticoide

Abb. 6. Nicht an Plasmaproteine gebundener Anteil inhalierter Glucocorticoide (MF = Mometasonfuroat, FP = Fluticasonpropionat , BMP = Beclometasonmonopropionat, Des-CIC = aktiver Metabolit Ciclesonid-AP (activated principle), LE = Loteprednoletabonat, TA = Triamcinolonacetonid, FLU = Flunisolid, B = Budesonid, BDP = Beclometasondipropionat, CIC = Ciclesonid)

Abb. 7. Budesonid: Bildung eines Lipidkonjugats

* Derzeit in Deutschland noch nicht für Kinder zugelassen