Trifunktionaler Antikörper in der Krebstherapie

Trifunktionale Antikörper besitzen Eigenschaften von klassischen monoklonalen Antikörpern und von bispezifischen Molekülen. Das Prinzip der Therapie mit monoklonalen Antikörpern ist die spezifische Bindung an ein Antigen, das von Tumorzellen exprimiert wird. Bispezifische Moleküle besitzen zwei verschiedene Spezifitäten, zum einen für ein tumorspezifisches oder gewebeassoziiertes Antigen auf Tumorzellen und zum anderen für ein Antigen auf immunologischen Effektorzellen.

Trifunktionale Antikörper werden entwickelt, um eine verstärkte Immunantwort gegen Tumoren zu erreichen. Ähnlich wie bispezifische Moleküle besitzen die trifunktionalen Antikörper zwei Antigen-Bindungsstellen mit unterschiedlichen Spezifitäten. Ein Bindungsarm kann Tumorzellen binden, während der zweite Bindungsarm T-Zellen erkennt. Darüber hinaus haben trifunktionale Antikörper einen Fc-Teil, der die Bindung und Aktivierung von akzessorischen Zellen wie Makrophagen, dendritischen Zellen oder natürlichen Killerzellen ermöglicht. Trifunktionale Antikörper können also an drei unterschiedliche Zellarten binden, hierdurch wird ein so genannter Trizellkomplex gebildet, der aus Tumorzelle, T-Zelle und akzessorischer Zelle besteht (Abb. 1). Nach präklinischen Daten sollen verschiedene immunologische Ereignisse zur Entstehung des Trizellkomplexes führen:

• Eine Antigen-Bindungsstelle des trifunktionalen Antikörpers erkennt ein spezifisches Antigen, das von der Tumorzelle gebildet wird, beispielsweise HER-2.
• Eine zweite Antigen-Bindungsstelle des trifunktionalen Antikörpers bindet an einen Bestandteil des T-Zell-Rezeptorkomplexes (CD3) und induziert so ein Aktivierungssignal in der T-Zelle.
• Die Bindung der Fc-Region des trifunktionalen Antikörpers an Fc-Gamma-Rezeptoren auf akzessorischen Zellen kann diese aktivieren.

Folge der simultanen Bindung von akzessorischen Zellen und T-Zellen ist die wechselseitige Stimulation, beispielsweise durch Zytokine. Diese Interaktion wiederum verstärkt die Aktivierung der Zellen und führt dazu, dass das für eine physiologische Aktivierung notwendige Signal in der T-Zelle induziert wird. Damit ist die T-Zelle vollständig aktiviert, sie kann proliferieren und ihre Aktivität gegen den Tumor richten.

Trifunktionale Antikörper eröffnen nach bisherigen Daten eine weitere Perspektive in der Krebsbehandlung. In einem Tumor-Maus-Modell konnte gezeigt werden, dass durch Behandlung mit trifunktionalen Antikörpern der Primärtumor zerstört wurde, darüber hinaus konnte auch eine Immunität gegen den Tumor erzeugt werden.

Derzeit befinden sich verschiedene trifunktionale Antikörper, zum Beispiel Catumaxomab, Ertumaxomab und FBT-A05 in der klinischen Entwicklung. Ertumaxomab ist ein trifunktionaler Antikörper, der spezifisch für HER-2 und für humanes CD3-Antigen ist. Seine Wirksamkeit wird derzeit bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom untersucht. FBT-A05 ist spezifisch für CD20 und für humanes CD3-Antigen, es wird derzeit in einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie untersucht.

Catumaxomab bindet mit seinen zwei Armen spezifisch an humanes epitheliales Zelladhäsionsmolekül (EpCAM), das von Karzinomzellen überexprimiert wird, sowie an das humane CD3-Antigen, das auf allen T-Lymphozyten vorkommt. Die Antitumor-Wirkung von Catumaxomab wird derzeit bei Platin-refraktärem Ovarialkarzinom, bei malignem Aszites aufgrund verschiedener Primärtumoren und beim Magenkarzinom untersucht.

Zu Catumaxomab wurden auf der ASCO im Juni 2007 die Ergebnisse einer Phase-II/III-Studie vorgestellt, in der der trifunktionale Antikörper zur Behandlung von malignem Aszites bei verschiedenen Tumorarten eingesetzt wurde. In die Studie wurden unter anderem 129 Patientinnen mit Ovarialkarzinom aufgenommen, die randomisiert entweder vier intraperitoneale Gaben von Catumaxomab zu einer Punktion erhielten (n = 85) im Vergleich zu 44 Patienten, die nur punktiert wurden. Primärer Endpunkt war die punktionsfreie Überlebenszeit, also die Zeit bis zur nächsten Punktion oder bis zum Tod, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat. Der primäre Endpunkt wurde in der Catumaxomab-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verbessert, und zwar dauerte die mediane punktionsfreie Überlebenszeit in der Kontrollgruppe 11 Tage, in der Catumaxomab-Gruppe 52 Tage (p < 0,0001). Die Zeit bis zur nächsten Punktion war in der Catumaxomab-Gruppe ebenfalls signifikant verlängert, und zwar von 11 auf 71 Tage. Mehr Patienten der Verum-Gruppe zeigten keine Symptome eines Aszites.

Der trifunktionale Antikörper wurde im Allgemeinen gut vertragen. Relativ häufig kam es zu Nebenreaktionen, die auf einer Zytokin-Freisetzung beruhten, wie Fieber, Übelkeit oder Erbrechen. Bei 15 Patienten kam es zu Lymphopenie, bei neun zu Leukozytose und bei fünf zu einer Anämie. Bei 13 Patienten kam es zu einem Anstieg der Konzentration des C-reaktiven Proteins, was vermutlich mit der Wirkung von Catumaxomab zusammenhängt. Untersuchungen an Aszites-Zellen dieser Patienten zeigten, dass der trifunktionale Antikörper die Aktivierung und Proliferation verschiedener Immunzellen fördert und zur Beseitigung von Tumorzellen führt.

Parsons SL. Treatment of ovarian cancer patients with malignant ascites using the trifunctional antibody catumaxomab: Results of a phase II/III study. ASCO 2007, Chicago, 1. bis 5. Juni 2007.

Jäger M. Immunomonitoring results of a pivotal phase II/III study with the trifunctional antibody catumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3) in ovarian cancer patients with malignant ascites. ASCO 2007, Chicago, 1. bis 5. Juni 2007.

Abb. 1. Der postulierte Trizellkomplex mit trifunktionalen Antikörpern