Benzydamin – Empfehlungen und Erfahrungen bei oraler Mukositis

Allein in den USA rechnet man in diesem Jahr mit über 400 000 Patienten, die unter einer Krebstherapie eine Mukositis (siehe Kasten) im Mund oder in der Speiseröhre entwickeln. Besonders hoch ist das Risiko für Menschen mit Tumoren im Kopf- und Halsbereich. Schleimhautschädigend wirken auch bei empfohlener Dosierung Anthracycline (Epirubicin, Doxorubicin), Antimetabolite (Methotrexat, Fluorouracil) sowie Vinca-Alkaloide. Bei den Podophyllin-Derivaten (Etoposid, Teniposid) und den Alkylanzien kommt es dosisabhängig und vor allem bei Hochdosistherapie zur Mukositis [1, 2].

Die Mukositis erhöht nicht nur die Morbidität, sondern auch die Therapiekosten [3, 4]. Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen verschlechtern das Behandlungsergebnis bei den Patienten [5]. Die sehr schmerzhafte Mukositis veranlasst die Patienten oftmals dazu, nur eine unzureichende Mundhygiene zu betreiben [21]. Eine umfassende Prävention und Aufklärung ist daher auch im Rahmen der pharmazeutischen Betreuung von Krebspatienten notwendig, etwa bei der Auswahl geeigneter Mundspüllösungen [6].

Die Mundschleimhaut ist ein typisches Umsatzgewebe [7]. Die Epithelien sind durch eine hohe Proliferationsaktivität und kurze Zellzyklusdauer gekennzeichnet. Sowohl durch die zytostatische Chemotherapie als auch durch die Bestrahlung (Radiotherapie) wird die physiologische schnelle Zellerneuerung der Mundschleimhaut (Turnover 5 bis 14 Tage) geschädigt. Die fehlende Regeneration der abgestorbenen Zellen kann zu Mundsoor führen.

In der Vergangenheit wurde die Entstehung der Mukositis allein der direkten Einwirkung von zytostatischer Chemo- und/oder Radiotherapie auf proliferierende Epithelzellen zugeschrieben. Jüngere Forschungsergebnisse belegen jedoch, dass es sich um einen weit komplexeren, dynamischen Prozess handelt. Das Mukositis-Modell unterscheidet 5 Phasen, deren Mechanismen in Tabelle 1 näher beschrieben sind [8–10].

Die medikamentöse DNS-Synthesehemmung betrifft auch die sich teilenden Zellen des Mukosaepithels. Zellzyklusspezifische Antimetabolite (S-Phase des Zellzyklus) haben eine höhere Mukosatoxizität. Die epitheliale Erneuerung ist vermindert, die Mundschleimhaut bildet sich zurück, meist 4 bis 5 Tage nach der zytostatischen Chemo-/Radiotherapie. Erste Ulzera werden sichtbar [11].

Der Patient beschreibt die ersten Symptome als leichtes Brennen oder als rauhe Stellen in der Mundhöhle. Nach Auftreten von Läsionen werden alltägliche Aktivitäten wie Essen, Sprechen und Schlafen stark beeinträchtigt [12].

Das individuelle Risiko wird von vielen weiteren Faktoren bestimmt. Dazu zählen unter anderem

• defekte metabolische Enzyme (z. B. Dihydropyrimidindehydrogenase),
• DNS-Reparaturmechanismen,
• Defizite an Folsäure und Vitamin B12 sowie
• verzögerte Elimination antineoplastischer Substanzen durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen [13].

Mehr als 40 Substanzen finden sich in der Literatur, die für die Prävention oder Therapie beschrieben sind [13, 14]. Abbildung 1 zeigt mögliche Therapieoptionen mit ihren pharmakologischen Angriffspunkten.

Für die meisten dieser Substanzen muss die Evidenzlage als unzureichend bezeichnet werden. Ihr Einsatz basiert häufig lediglich auf Erfahrungswerten und vor allem mangelnden therapeutischen Alternativen.

Beispielhaft seien an dieser Stelle die in vielen Kliniken verwendeten Individualrezepturen genannt, die unter Namen wie „Düsseldorfer Mundspüllösung“ oder „Magic Mouthwash“ hergestellt werden. Enthalten sind Lokalanästhetika, Antibiotika, Antimykotika, Antiseptika, Glucocorticoide oder auch Antihistaminika.

Generell werden aber gemischte Mundspülungen mit 2 oder mehr Wirkstoffen als ungeeignet betrachtet, ebenso Salbei- und Kamillentee [12].

Die häufig praktizierte Herstellung durch Mischen entsprechender Fertigarzneimittel ist abzulehnen: Zum einen lassen sich Wechselwirkungen besonders der zahlreichen Hilfsstoffe nicht ausschließen, zum anderen liegen die Wirkstoffkonzentrationen durch die Verdünnung der Einzelkomponenten oft unterhalb des therapeutischen Bereichs [16].

Durch die Herstellung aus Rezeptursubstanzen lassen sich diese Probleme zwar umgehen [17], dennoch bleibt das Dilemma der mangelnden Evidenz dieser Therapien.

Einen großen Fortschritt bedeuten daher Leitlinien, die aus der Vielzahl der diskutierten Optionen Evidenz-basierte Empfehlungen zur Prävention und Therapie der oralen Mukositis herausarbeiten. Die bedeutendste stellt die 2004 veröffentlichte und zuletzt 2005 überarbeitete Leitlinie der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC-Guideline) dar [18]. Tabelle 2 gibt die zentralen Empfehlungen der Leitlinie wieder. Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass derzeit nur für wenige, spezielle Therapieprotokolle ausreichend geprüfte Optionen zur Prophylaxe und Therapie der oralen Mukositis zur Verfügung stehen.

Die in der Praxis häufig verwendeten Chlorhexidin-Lösungen haben sich in klinischen Studien mit Patienten unter Radiotherapie als unwirksame Mukositis-Prophylaxe erwiesen [19, 20].

In der Literatur finden sich verschiedenste Mundspülungen mit dem Ziel einer deutlichen Verbesserung der Mukositis sowie der Xerostomie [21]. Benzydamin-Spülungen stellen dabei eine der wenigen Evidenz-basierten Optionen dar.

Benzydamin greift nach experimentellen Daten in 4 der 5 Phasen der Mukositis-Entstehung ein (Abb. 2). Bereits in der Initiierungsphase unterdrückt die Substanz die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) [22–24]. Eventuell erklärt sich aus diesem frühen Angriff die klinisch beobachtete überlegene Wirksamkeit einer prophylaktischen Gabe gegenüber der Therapie bei bereits bestehender Mukositis [25].

Durch Blockade des MAPK-Signalwegs (mitogen-activated protein kinase) wird die Produktion der proinflammatorischen Zytokine Tumornekrose-Faktor alpha (TNF-α) und Interleukin 1 beta (IL-1β) gehemmt, nicht aber der von IL-6 [26–29]. Die endotheliale Expression von Cyclooxygenase 2 (COX-2) wird ebenfalls durch Benzydamin verändert [26].

Die gute und schnelle bakterizide Aktivität der Substanz (0,1 %) wurde unter anderem an klinisch mehrfach resistenten Isolaten von Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen [30, 31]. Dadurch kann das Infektionsrisiko in der Ulzerationsphase gesenkt werden.

Die lokalanästhetische Wirkung erklärt sich aus der Strukturverwandtschaft mit Lokalanästhetika (Abb. 2) und durch die hohe Membranaffinität mit Membran-stabilisierender Wirkung [32]. Diese Eigenschaft ist vor dem Hintergrund der oft schmerzhaften oralen Läsionen bei Patienten, die eine zytostatische Chemo- und/oder Radiotherapie erhalten, vorteilhaft. Aufgrund der Pathophysiologie der oralen Mukositis (s. o.) stellen antiinflammatorisch wirkende Substanzen wie Benzydamin ein viel versprechendes Therapieprinzip dar [33].

Zur Mukositis-Prophylaxe während und nach einer Radiotherapie wird gemäß der MASCC-Guideline Benzydamin empfohlen (Evidenzgrad 1A) [10, 18].

Diese Empfehlung beruht vor allem auf der multizentrischen, Plazebo-kontrollierten und doppelblinden Studie von Epstein et al. [29].

172 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wurden vor und bis 2 Wochen nach Bestrahlung mit 0,15%iger Benzydamin-Mundspüllösung oder einer Plazebo-Spülung behandelt. Primärer Endpunkt war die Schwere der Mukositis, definiert als 4-Punkt-Score, der an 14 festgelegten Stellen der Mundhöhle bei jeder klinischen Visite erhoben wurde. Benzydamin führte zu einer signifikanten Reduktion des mittleren Mukositis-Scores um 30 %. Im Vergleich zu Plazebo hatten die Patienten signifikant weniger Schmerzen, was sich in einem geringeren Analgetika-Bedarf manifestierte. Diese Ergebnisse wurden aktuell in einer ebenfalls Plazebo-kontrollierten Studie bestätigt, die bislang nur als Abstract veröffentlicht ist [34].

Die genannten Arbeiten bestätigen die Ergebnisse zahlreicher kleinerer Untersuchungen, in denen sich Benzydamin bei Patienten unter Radio- oder Radiochemo-Therapie ebenfalls als wirksam in der Prävention und Therapie der oralen Mukositis erwies [25, 35–39]. Aufgrund kleiner Patientenzahlen und/oder methodischer Mängel besitzen diese Untersuchungen allerdings wenig Aussagekraft.

Analoge positive Effekte wurden bei Patienten unter zytostatischer Chemotherapie gefunden, bei der Qualität der Daten gelten allerdings die gleichen Einschränkungen [25, 40].

In einer neueren Untersuchung mit 14 Radiotherapie-Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wurde der Mukositis-präventive Effekt einer 0,15%igen Benzydamin-Mundspülung mit dem einer 0,2%igen Chlorhexidin-Lösung verglichen [41]. In der Benzydamin-Gruppe waren sowohl Mukositis-Score als auch der oropharyngeale Schmerz-Score reduziert, wegen der geringen Patientenzahl erreichten die Unterschiede allerdings keine statistische Signifikanz.

Aus sicherlich gleichen Gründen ließ sich bereits in einer älteren, unverblindeten Vergleichsuntersuchung (n = 25) kein Unterschied in der Effektivität von Chlorhexidin- und Benzydamin-Spülung bei Radiotherapie-Patienten feststellen [42].

In zwei kleineren Studien mit 34 und 40 Kindern, die eine zytostatische Chemotherapie erhielten, erwiesen sich Chlorhexidin-Spülungen sogar als wirksamer in der Mukositis-Prävention als Benzydamin-Lösung [43, 44]. Allerdings wurden die Spüllösungen nur 2-mal täglich angewendet, so dass nicht von der maximalen klinischen Wirkung ausgegangen werden kann (zum Vergleich: In der Arbeit von Epstein et al. spülten die Patienten 4- bis 5-mal täglich [29]).

Benzydamin wird seit 1966 topisch in unterschiedlichen Konzentrationen in Form von Salben, Cremes, und Lösungen angewandt, früher war es darüber hinaus als systemisch anzuwendendes Antiphlogistikum auf dem Markt [45].

Dabei kristallisierte sich die Kontakt- oder Photokontakt-Dermatitis als häufigste unerwünschte Wirkung der Substanz heraus. Sie ist sowohl nach systemischer als auch topischer Applikation beschrieben [46–52]. Ihre Inzidenz wird laut Fachinformation mit „gelegentlich“ (> 1/1 000, < 1/100) angegeben [53].

Es finden sich Hinweise, dass Benzydamin aufgrund des Geschmacks von Patienten häufig abgelehnt wird und so die Compliance verringert ist [54]. Offen ist jedoch, welchen Anteil die Galenik der Lösungen an diesen Störwirkungen besitzt.

Der Alkoholgehalt der auf dem Markt befindlichen Fertigarzneimittel erweist sich speziell bei Patienten mit höhergradiger Mukositis als problematisch. Im klinischen Alltag sollten Spülungen ohne Alkohol verwendet werden, da Alkohol die ohnehin „gereizte“ Mundschleimhaut zusätzlich reizt und austrocknet, was zum Teil mit erheblichen Schmerzempfindungen beim Spülen verbunden sein kann.

So berichten in einer klinischen Untersuchung 12 von 13 Patienten über Missempfindungen wie Schmerzen und Brennen beim Spülen mit der alkoholhaltigen Benzydamin-Lösung [42].

In einem Fallbericht waren 3 von 9 Kindern wegen dieser Störwirkungen nicht in der Lage, die Lösung wie vorgesehen anzuwenden [55]. Speziell in Fällen mit stärker ausgeprägter Mukositis erwies sich die Lösung als unbrauchbar. In beiden Arbeiten wird ausdrücklich auf den enthaltenen Alkohol der Spülungen als mögliche Ursache hingewiesen.

Im Zentralklinikum Suhl ist eine alkoholfreie Zubereitung mit 0,15 % Benzydamin-HCl entwickelt worden, die den meisten empfohlenen Anforderungen gerecht wird [56]:

• Alkoholfreie Zubereitung
• Kein Wachstumsfaktor
• Einfache orale Anwendung
• Angenehmer Geschmack (und damit hohe Patientenakzeptanz)
• Angenehme Konsistenz (und damit lange Verweildauer an der Mundschleimhaut)
• Moderater Preis
• Multiple Beeinflussung des Entzündungsgeschehens
• Die Zusammensetzung wird in Tabelle 3 beschrieben. Als Anwendungsgebiete im Klinikum gelten:
• Symptomatische Behandlung von Schmerzen und Reizungen in Mund- und Rachenraum
• Prävention der durch eine zytostatische Chemo- und/oder Radiotherapie-induzierten oralen Mukositis
• Therapie der durch eine zytostatische Chemo- und/oder Radiotherapie-induzierten oralen Mukositis

Als Vehikel wurde ein flüssiges Oralgel entwickelt, das neben dem Gelbildner Hydroxyethylcellulose (HEC) den Filmbildner Polyvinylpyrrolidon (Povidon) enthält. Damit soll eine längere Kontaktzeit (Wirkungsdauer) sowie eine abdeckende Wirkung auf die Läsionen erreicht werden.

Die beschriebene Galenik wurde in Anlehnung an das unter anderem in den USA und England vertriebene Medizinprodukt Gelclair® gewählt. Die Hauptinhaltsstoffe bei diesem Oralgel sind Natriumhyaluronat und Polyvinylpyrrolidon. Es soll orale Läsionen abdecken und so vor weiterer schmerzhafter Stimulation schützen [57]. Aussagekräftige klinische Daten existieren allerdings kaum: Lediglich eine unkontrollierte Anwendungsbeobachtung dient als Nutzenbeleg [58].

Dennoch haben wir uns entschlossen, dieses Prinzip aufgrund der zumindest ansatzweise vorhandenen Evidenz in unsere Formulierung einfließen zu lassen, zumal ähnliche gelartige Formulierungen (Speichelersatzmittel) subjektiv unangenehme Nebenwirkungen einer Strahlentherapie wie Mundtrockenheit zu mildern vermögen [21, 59].

Das Netzmittel Polysorbat dient einer besseren Verteilung des Gels auf der Mundschleimhaut. Als hydratisierender Zusatz ist Glycerol enthalten. Ferner enthält das Gel Aromastoffe, Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung des pH-Werts sowie Lebensmittelfarbstoff und Konservierungsmittel (im HEC-Schleim).

Im Rahmen einer Piloterhebung zur Wirksamkeit und Sicherheit des Mundgels mit Patienten der HNO-Klinik am Klinikum Suhl (n = 10; 20 % weiblich; Alter: 48–65 Jahre, Pharynx-Karzinom) wurde der Geschmack unserer Zubereitung als angenehm oder neutral bewertet. Das Mundspülgel wurde im Mittel 4-mal pro Tag verwendet (Minimum: 3; Maximum: 5). In der Literatur bei größeren Patientenpopulationen beschriebene Nebenwirkungen wie Brennen/Schmerzen gaben die Patienten nicht an [29].

In der Mehrzahl der Fälle lag eine Mukositis Schweregrad 1 (nach WHO) vor. Die Mundschleimhaut vor dem Benzydamin-Einsatz war im Mittel 4 Wochen entzündet. Der mittlere Summenwert der Schmerzintensität im Brief Pain Inventory (BPI) lag bei 13. Die subjektive empfundene Schmerzlinderung der Hals- und Mundschmerzen, bezogen auf die vergangenen 24 Stunden, ergab im Durchschnitt 40 %. Dies verdeutlicht, dass diese Schmerzen andauernde Aufmerksamkeit und ein zusätzliches Schmerzmanagement gemäß den WHO-Richtlinien verlangen. Bei einer 20-jährigen Patientin mit nodulär sklerosiertem Non-Hodgkin-Lymphom konnte unter Chemotherapie (BEACOPP: Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin [= Adriamycin], Cyclophosphamid, Vincristin [= Oncovin], Procarbazin, Prednison) der Mukositis-Schweregrad mit Benzydamin-Spülung innerhalb weniger Tage von 4 auf 1 verringert werden. Die Patientin wendete das Gel 4-mal täglich an. Die ambulante Weiterverordnung gestaltete sich aufgrund des Rohstoffbezugs seitens der öffentlichen Apotheke allerdings als schwierig.

Dass die Patienten mit Mukositis besonderer Aufmerksamkeit bedürfen, steht außer Frage. Die beste Substanz ist allerdings noch nicht gefunden, die Pathogenese noch nicht abschließend erforscht. Wegen des komplexen Pathomechanismus gilt es als unwahrscheinlich, dass ein einzelnes Arzneimittel die Lösung darstellt [60]. Benzydamin wird derzeit auf seine schmerzlindernden Effekte weiter untersucht [12]. Topisch eingesetzt, stellt es eine wirksame und interessante Alternative bei der Prophylaxe und Therapie der klinisch bedeutsamen Mukositis im Krankenhaus dar.

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Begriffsbestimmungen

Mukositis: Die Entzündung der Mundschleimhaut ist eine häufige Nebenwirkung der zytostatischen Chemo- und/oder Radiotherapie, die die Lebensqualität der Betroffenen reduziert. Erste Anzeichen wie Rötungen und Schwellungen treten bei der Strahlentherapie nach etwa 2 Wochen auf, bei der Chemotherapie meist 5 bis 7 Tage nach der Zytostatika-Gabe (abhängig von der Schleimhauttoxizität des Zytostatikums). 70 bis 100 % der Patienten, die eine Hochdosistherapie erhalten, leiden darunter. Es werden verschiedene Schweregrade je nach Erfassungsinstrument eingeteilt.

Xerostomie: Darunter wird die subjektiv empfundene Trockenheit der Mundhöhle und Lippen verstanden. Dieses Symptom kann bei verschiedenen Erkrankungen auftreten, aber auch als Nebenwirkung von über 400 Arzneimitteln. Auch Bestrahlungen im Kopf-Hals-Bereich führen zu einer ausgeprägten Mundtrockenheit. Die Prävalenz bei hospitalisierten, palliativ behandelten Patienten liegt bei 77 %.

Dr. rer. nat. Dipl.-Pharm. Dirk Keiner, Dr. rer. nat. Rolf Pöhlmann, Zentralapotheke der SRH Zentralklinikum Suhl gGmbH, Albert-Schweitzer Str. 2, 98527 Suhl,
E-Mail: dirk.keiner@zs.srh.de
Carsten Möller, Schwarzatal-Apotheke, Neuhäuser Str. 4, 98746 Katzhütte (bis März 2007 Mitarbeiter der Zentralapotheke Suhl)

Abb. 1. Mukositis-Modell und einige Präventionsmöglichkeiten [nach 15]
GM-CSF/G-CSF: Granulozyten-(Makrophagen-)Kolonie-stimulierender Faktor; TGF-b3: transformierender Wachstumsfaktor beta 3; rHuKGF: rekombinanter humaner Keratinozyten-Wachstumsfaktor

Abb. 2. Benzydamin