Weichteilsarkome

Gute Behandlungsergebnisse mit Trabectedin


Dr. Annemarie Musch, Stuttgart

Trabectedin (Yondelis®) wurde in Europa am 20. September 2007 zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom zugelassen. Laut Zulassung kann Trabectedin eingesetzt werden bei Patienten, die auf die Therapie mit Anthracyclinen und Ifosfamid nicht mehr ansprechen oder denen diese Behandlungsoptionen beispielsweise aufgrund von Unverträglichkeiten nicht angeboten werden können. Auf einer von PharmaMar veranstalteten Pressekonferenz im Rahmen der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Schweizerischen und Österreichischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie in Basel im Oktober 2007 wurde ein Überblick über die aktuelle Datenlage gegeben.

Unter dem Begriff Weichteilsarkome werden mehr als hundert Subtypen von Weichteilneoplasien zusammengefasst, zu den häufigsten zählen Liposarkome, Fibrosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Synovialsarkome und Leiomyosarkome. Im fortgeschrittenen und metastasierten Stadium der Erkrankung ist die Prognose der Patienten im Allgemeinen schlecht, so überleben die Patienten nach der Diagnose von Metastasen median 8 bis 12 Monate. Die zytostatische Chemotherapie ist in dieser Situation die Therapie der Wahl, die Zahl der wirksamen Zytostatika ist jedoch begrenzt: Eingesetzt werden in erster Linie Doxorubicin oder Ifosfamid. Die Ansprechraten liegen bei 10 bis 25 %. Durch die Kombination beider Wirkstoffe steigt zwar die Ansprechrate, ein Vorteil im Gesamtüberleben wird aber nicht erreicht.

Die Anwendung beider Zytostatika kann durch die Toxizität eingeschränkt sein. Darüber hinaus stellt sich die dringende Frage nach Behandlungsalternativen für Patienten mit rezidivierter Erkrankung, die bereits mit Doxorubicin und/oder Ifosfamid behandelt wurden.

Eine wirksame Alternative konnte den Patienten lange Zeit nicht angeboten werden. Seit dem 20. September 2007 steht mit Trabectedin (Yondelis) in Europa ein neuer Arzneistoff für die Therapie zur Verfügung.

Pharmakodynamik

Zur Antitumorwirkung von Trabectedin (Abb. 1) scheinen verschiedene Wirkungen beizutragen: Trabectedin interagiert mit der DNS und mit Proteinen, die an die DNS binden, wie DNS-Reparaturenzymen und Transkriptionsfaktoren. Letztendlich wird der Zellzyklus in der G2/M-Phase gestoppt und Apoptose induziert (p53-unabhängig).

Phase-II-Studien

In vier Phase-II-Studien wurde die Wirksamkeit von Trabectedin bei bereits vorbehandelten Patienten mit Weichteilsarkomen in fortgeschrittenem Krankheitsstadium untersucht.

In drei der vier Studien zeigte sich, dass Patienten mit Leiomyosarkom oder Liposarkom möglicherweise besonders von der Therapie mit Trabectedin profitieren. Daraufhin wurden in die vierte Phase-II-Studie nur Patienten mit Leiomyosarkom oder Liposarkom im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krankheitsstadium eingeschlossen. Die Erkrankung schritt bei den eingeschlossenen Patienten trotz der Behandlung mit Anthrazyklinen und Ifosfamid fort oder es war zu einem Rezidiv gekommen. Sie erhielten randomisiert zwei unterschiedliche Trabectedin-Schemata:

  • Trabectedin wöchentlich (i. v. über 3 h, 0,58 mg/m2) über 3 Wochen eines insgesamt 4-wöchigen Zyklus
  • Trabectedin dreiwöchentlich (i. v. über 24 h, 1,5 mg/m2)

Eine Follow-up-Untersuchung fand alle 6 Wochen statt. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Sekundäre Endpunkte waren unter anderen progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Insgesamt wurden 270 Patienten behandelt, die Intention-to-treat-Gruppe bei wöchentlicher Trabectedin-Gabe schloss 134 Patienten ein, die bei dreiwöchentlicher Gabe 136 Patienten.

Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 2,3 Monate (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 2,0–3,5) bei wöchentlicher Trabectedin-Gabe und 3,7 Monate (95%-KI 2,1–5,4) bei der dreiwöchentlichen Gabe des Arzneistoffs, die aufgrund der Phase-I-Ergebnisse empfohlen wurde (Hazard-Ratio 0,734; p = 0,0302).

Das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten betrug 2,3 Monate (95%-KI 2,0–3,4) versus 3,3 Monate (95%-KI 2,1–4,6), das mediane Gesamtüberleben 11,8 Monate (95%-KI 9,9–13,9) versus 13,8 Monate (95%-KI 12,5–17,9) jeweils zugunsten der dreiwöchentlichen Gabe von Trabectedin. Die Unterschiede waren nicht signifikant.

Verträglichkeit

Bei der Therapie mit Trabectedin sind vor allem hämatologische Toxizität und Hepatotoxizität zu beachten.

Bei 50 % und 41 bis 51 % der Behandelten (n = 569; dreiwöchentliche Gabe) wurden eine schwere Neutropenie bzw. eine erhöhte Aktivität der Lebertransaminasen im Serum beobachtet (jeweils Grad 3/4). Diese Leberwertveränderungen traten etwa 4 Tage nach der Gabe von Trabectedin auf und waren innerhalb von 10 bis 15 Tagen reversibel. Übelkeit und Erbrechen wurden als weitere schwere unerwünschte Wirkungen berichtet (Grad 3/4).

Zusammenfassung, Fazit

Mit Trabectedin wurde erstmals ein Arzneistoff ausschließlich für die Therapie von Weichteilsarkomen zugelassen. Vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, bei denen die Erkrankung trotz der Vorbehandlung mit Anthrazyklinen und Ifosfamid fortschreitet oder die ein Rezidiv erlitten haben, oder Patienten, die mit den verfügbaren Arzneistoffen nicht behandelt werden konnten, kann nun eine neue Therapieoption angeboten werden. Erfahrungen liegen bislang allerdings insbesondere zur Therapie von Patienten mit Leiomyosarkom und Liposarkom vor.

Die zugelassene Dosierung ist die dreiwöchentliche Gabe von Trabectedin (1,5 mg/m2 i. v. über 24 h).

Der klinische Nutzen der Behandlung liegt insbesondere in einer Kontrolle, einer Stabilisierung der Erkrankung. Die Analyse der gepoolten Daten von drei Phase-II-Studien mit insgesamt 183 Patienten ergab eine Kontrolle der Erkrankung (objektives Ansprechen [partielles und komplettes Ansprechen] und Stabilisierung der Erkrankung) bei etwa der Hälfte der Patienten.

In den klinischen Studien wurden folgende wichtige Beobachtungen zur Verträglichkeit der Therapie mit Trabectedin gemacht:

  • Schwere Toxizitäten sind bei Patienten mit Leberwertveränderungen bereits in der Ausgangssituation, d.h. Werten, die oberhalb der oberen Normalgrenze liegen, deutlich häufiger als bei Patienten mit normalen Werten in der Ausgangssituation.
  • Die Verträglichkeit der Therapie kann durch die Gabe von Dexamethason gebessert werden; dies zeigte sich im Vergleich der Verträglichkeit der Therapie bei Patienten, die im Rahmen einer antiemetischen Prophylaxe Dexamethason erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten, die kein Dexamethason erhielten.

Quelle

Priv.-Doz. Dr. Peter Reichardt, Bad Saarow. Pressegespräch „PharmaMar stellt sich vor – Neue Therapieoption bei Weichteilsarkomen (STS)“, veranstaltet von PharmaMar im Rahmen der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, Basel, 8. Oktober 2007.

Abb. 1. Trabectedin: Das Ecteinascidin (Alkaloid) wurde ursprünglich aus der Seescheide Ecteinascidia turbinata isoliert, zur Therapie wird der synthetische Wirkstoff eingesetzt.

Arzneimitteltherapie 2008; 26(02)