Kolorektalkarzinom

K-ras-Mutation und Ansprechen auf Panitumumab


Dr. Susanne Heinzl, Stuttgart

Patienten mit Kolorektalkarzinom, bei denen der K-ras-Wildtyp nachgewiesen werden kann, sprechen auf eine Monotherapie mit dem monoklonalen Antikörper Panitumumab signifikant besser an als Patienten mit einer Mutation von K-ras. Diese Daten wurden auf einer von der Firma Amgen veranstalteten Pressekonferenz im Rahmen der European Cancer Conference in Barcelona im September 2007 vorgestellt.

Das mediane Gesamtüberleben konnte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom in den letzten Jahren durch die Einführung neuer Therapieformen von 4 bis 6 Monaten auf nunmehr über 20 Monate verlängert werden. Ein wichtiger Angriffspunkt ist der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR). Proliferation und Wachstum der Tumorzellen können durch Signale stimuliert werden, die über den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor vermittelt werden. Wird die Bindung natürlicher Liganden an diesen Rezeptor verhindert, kann das Wachstum der Tumorzellen gehemmt werden.

Der monoklonale humane Antikörper Panitumumab (in den USA VectibixTM, siehe Kasten) hemmt die Bindung des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) an den EGFR. Hierdurch wird die über den EGFR vermittelte Tyrosin-Phosphorylierung verhindert.

Ergebnisse einer offenenPhase-III-Studie mit Panitumumab

In einer im Mai 2007 publizierten offenen Phase-III-Studie wurde Panitumumab plus optimierte Supportivtherapie versus optimierte Supportivtherapie allein bei Patienten mit Chemotherapie-refraktärem metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen. Randomisiert wurden die Patienten mit Panitumumab (6 mg/kg alle zwei Wochen) (n = 231) oder nur mit optimierter Supportivtherapie behandelt (n = 232). Die Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper verlängerte das progessionsfreie Überleben signifikant. Ein objektives Ansprechen wurde bei 10 % der Patienten der Panitumumab-Gruppe beobachtet, in der Vergleichsgruppe sprach kein Patient an.

K-ras als prädiktiver Biomarker für das Therapieansprechen

In einer weiteren Analyse dieser Daten wurde nun die Rolle des Biomarkers K-ras untersucht. Dies ist ein so genannter prädiktiver Biomarker, mit dessen Hilfe Patienten erkannt werden können, die auf eine Behandlung (besser) ansprechen oder nicht reagieren.

Bei etwa 40 % der Kolorektalkarzinome ist das K-ras-Gen mutiert. In diesen Fällen kann das K-RAS-Protein nicht mehr „abgestellt“ werden, es „feuert“ kontinuierlich. Auch eine Hemmung des EGFR-Rezeptors stoppt die Signalwege bei mutiertem K-ras-Gen nicht mehr. Schon für den monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux®) konnte gezeigt werden, dass er bei Patienten mit mutiertem K-ras-Gen signifikant weniger wirkt.

In der Panitumumab-Studie unterschied sich das progessionsfreie Überleben (7,3 bzw. 7,4 Wochen) zwischen den beiden Gruppen nicht, wenn mutiertes K-ras-Gen nachweisbar war. Bei Patienten mit dem Wildtyp betrug das mediane progressionsfreie Überleben 12,3 Wochen in der Panitumumab-Gruppe und 7,3 Wochen in der Vergleichsgruppe (Abb. 1). Auch das objektive Tumoransprechen war hier deutlich besser.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine K-ras-Genotypisierung vor einer Monotherapie mit Panitumumab bei Patienten mit Kolorektalkarzinom sinnvoll ist.

Quellen

Van Cutsem E. Pressekonferenz der Firma Amgen im Rahmen der 14th European Cancer Conference, Barcelona, 26. September 2007.

Amado RG. Analysis of KRAS mutations in patients with colorectal cancer receiving panitumumab monotherapy. 14th European Cancer Conference, Barcelona, 23. bis 27. September 2007.

Van Cutsem E, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25: 1658–64.


Abb. 1. Progressionsfreies medianes Überleben bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und Wildtyp-K-ras-Gen, die mit Panitumumab und optimierter supportiver Behandlung oder nur mit optimierter supportiver Behandlung therapiert wurden [nach Amado RG. 2007]


Zulassung in Europa

Panitumumab (Vectibix®) wurde am 3. Dezember 2007 von der europäischen Arzneimittelagentur EMEA zur Therapie von Patienten mit Chemotherapie-refraktärem metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen. Voraussetzung für die Therapie mit dem rekombinanten humanen EGFR-Antikörper ist laut der Zulassung der Nachweis von EGFR im Tumorgewebe und der Nachweis des K-ras-Gen-Wildtyps.

Arzneimitteltherapie 2008; 26(02)