Klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen von und mit Zytostatika


Wolfgang Kämmerer, Wiesbaden

Bei der Behandlung von Tumorpatienten handelt es sich in aller Regel um eine Polypharmakotherapie – bereits das verwendete Chemotherapieschema besteht häufig aus mehreren Substanzen. Aufgrund ihrer geringen therapeutischen Breite und der erheblichen Toxizität sind Zytostatika für Interaktionen prädestiniert [3, 5, 18, 29]. Arzneimittelwechselwirkungen bei Zytostatika lassen sich dabei als erwünscht und unerwünscht klassifizieren. Positive Arzneimittelwechselwirkungen entstehen durch die Kombination verschiedener Zytostatika oder die Kombination von Zytostatika mit anderen Wirkstoffen, die die Antitumorwirkung erhöhen. Unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen können dadurch entstehen, dass die Antitumorwirkung von Zytostatika reduziert wird oder es zu einer signifikanten Toxizitätssteigerung kommt, ohne dass die zytostatische Wirkung beeinflusst wird. Dabei stellt einerseits eine Wirkungsminderung mit unzureichender Antitumorwirkung und auf der anderen Seite eine Wirkungsverstärkung mit erheblicher Toxizität ein potenziell tödliches Risiko für den Patienten dar. Nicht immer ist dabei klar, dass es sich bei der verminderten Wirkung oder der erhöhten Toxizität um die Folgen einer klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkung handelt [3, 5, 18, 29].Der vorliegende Artikel beschäftigt sich in erster Linie mit pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Zytostatika und den zahlreichen anderen Arzneistoffen, die häufig gleichzeitig erforderlich sind und verordnet werden oder von Patienten im Rahmen der Selbstmedikation eingenommen werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen unter Beteiligung von Zytostatika haben auch deshalb an Bedeutung zugenommen, weil mit neuen Zytostatika wie den Tyrosinkinase-Hemmern eine ganze Reihe von Arzneistoffen auf den Markt gekommen ist, die aufgrund ihrer Verstoffwechslung und ihrer Beeinflussung metabolisierender Enzyme und Abläufe in erheblichem Ausmaß die Gefahr in sich bergen, an therapierelevanten Arzneimittelwechselwirkungen beteiligt zu sein.Pharmakokinetische Wechselwirkungen können während der gesamten Passage eines Arzneistoffs durch den Körper auftreten. Im Gegensatz zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen ist die Voraussage pharmakokinetischer Interaktionen schwieriger, da diese Prozesse nur in Ausnahmefällen arzneistoffspezifisch sind. Hinzu kommt, dass sich mit dem Alter die Resorption, die Verteilung, der Metabolismus und die Elimination verändern können. Zu hierdurch veränderten pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneistoffen bei älteren onkologischen Patienten ist kaum etwas bekannt.Im Folgenden werden zunächst allgemeine Prinzipien möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen abgehandelt und anschließend die mögliche Therapierelevanz beleuchtet.
Arzneimitteltherapie 2008;26:51–61.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen [3, 5, 7, 16, 18, 23, 29]

Die Konzentration eines Arzneistoffs im Organismus wird durch das Ausmaß der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt (nach oraler Gabe), Verteilung im peripheren Gewebe (z. B. Fettgewebe), dem hepatischen und extrahepatischen Stoffwechsel und der renalen und biliären Ausscheidung bestimmt. Die gleichzeitige Gabe anderer Arzneistoffe kann diese Faktoren und damit die Plasmakonzentration des Arzneistoffs entscheidend beeinflussen. Im Zusammenhang mit der Pharmakotherapie spielen neben der Resorption pharmakokinetische Interaktionen im Bereich der Arzneistoffmetabolisierung die größte Rolle.

Wechselwirkungen bei der Resorption

Hierbei handelt es sich teilweise um Wechselwirkungen im so genannten milieu exterieur, das heißt, um Interaktionen vor der Resorption von Arzneistoffen. Interaktionen zwischen oral applizierten Arzneistoffen untereinander sowie zwischen Arzneistoffen und Nahrungsbestandteilen können eintreten oder begünstigt werden durch

  • pH-Wert-Verschiebungen
  • Verlängerung oder Verkürzung der Verweildauer im Inneren des Gastrointestinaltrakts
  • Komplexbildung
  • Art der Nahrung
  • Beeinflussung der Darmflora

Markante Beispiele für Interaktionen dieser Art sind die Chelatbildung und Inaktivierung von Tetracyclinen oder Fluorchinolonen durch polyvalente Kationen wie Ca2+, Mg2+, Fe2+ oder Al3+ oder die verminderte Resorption von Cumarin-Derivaten bei gleichzeitiger Einnahme mit Colestyramin. Die Inaktivierung von Fluorchinolonen durch zweiwertige Kationen (z. B. Antazida) stellt die häufigste Wechselwirkung dar, die auf einer Normalstation des Krankenhauses beobachtet wurde.

Wechselwirkungen durch Beeinflussung der Proteinbindung

Befinden sich gleichzeitig mehrere Arzneistoffe im Blut, so besteht die Möglichkeit einer Konkurrenz um die Bindungsstellen an die Plasmaproteine, wobei neben der Bindung an Albumin bei basischen Substanzen das saure α-1-Glykoprotein am bedeutsamsten ist. Dies ist allerdings nur dann klinisch relevant, wenn Arzneistoffe mit hoher Proteinbindung, geringer therapeutischer Breite und verhältnismäßig kleinem Verteilungsvolumen betroffen sind. Wichtig für die Wirkung ist dabei die Konzentration des freien (ungebundenen) Arzneistoffs, der sich in einem Gleichgewichtszustand mit dem an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoff befindet. Der proteingebundene Anteil des Arzneistoffs fungiert dabei als eine Art Depotform, aus der jederzeit freier Arzneistoff mobilisiert werden kann. Die Veränderung der freien Konzentration eines Arzneistoffs durch Interferenz mit anderen proteingebundenen Arzneistoffen ist ein klinisch relevanter Interaktionsmechanismus. Bedeutungsvoll ist etwa die Erhöhung der Blutungsbereitschaft durch Verdrängung von Cumarin-Derivaten aus ihrer Proteinbindung durch einige nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Sulfonamide und Clofibrat. Klinisch relevant sind solche Interaktionen vor allem bei Arzneistoffen mit steilen Dosis-Wirkungs-Kurven und geringer therapeutischer Breite. Die Bedeutung dieser Wechselwirkung wurde lange Zeit allerdings überschätzt. Die klinische Relevanz dieses Mechanismus ist heute als eher gering einzuschätzen [4].

Wechselwirkungen bei der Biotransformation

Da lipophile Substanzen nach der glomerulären Filtration in den Nierentubuli weitgehend rückresorbiert werden, können sie nur langsam renal ausgeschieden werden. Um die Elimination fettlöslicher Stoffe zu beschleunigen, stehen im Körper Enzymsysteme zur Verfügung, die diese Stoffe in hydrophilere und somit leichter ausscheidbare Substanzen umwandeln. Fremdsubstanzen werden vor allem in der Leber und nur in untergeordnetem Maß in anderen Organen (z. B. Darm, Nieren, Lungen) metabolisiert.

Die Biotransformation von Arznei- und Fremdstoffen in der Leber umfasst Reaktionen der Phase I, wie Oxidationen, Reduktionen und Hydrolysen, sowie Reaktionen der Phase II, die sich als Konjugationsreaktionen mit körpereigenen Liganden wie Glucuronsäure, Schwefelsäure, Glutathion, Glycin oder Essigsäure in der Regel an einen Metabolisierungsschritt der Phase I anschließen (Abb. 1). In ähnlicher Weise wie bei den Plasmaalbuminen ist eine Konkurrenz um die Bindungsstellen der für die Biotransformation verantwortlichen Enzyme, insbesondere von Cytochrom-P450(CYP)-Enzymen, möglich. Die CYP-Enzyme sind als mikrosomale mischfunktionelle Oxygenasen für die Oxidation von Arzneistoffen von großer Bedeutung. Aufgrund von Proteinsequenzhomologien werden verschiedene CYP-Enzym-Familien, -Unterfamilien und -Isoenzyme unterschieden. Für mögliche Arzneimittelwechselwirkungen sind insbesondere folgende CYP-Enzyme von Bedeutung:

  • CYP3A4/5
  • CYP2D6
  • CYP2C19/C9
  • CYP1A2
  • CYP2B6

CYP3A4 ist dabei das wichtigste Enzym der oxidativen Metabolisierung von Arzneistoffen in Leber und Dünndarm. CYP-Enzyme können durch Arzneistoffe, Nahrungsmittel oder Ethanol in ihrer Aktivität moduliert werden (Enzyminduktion, Enzyminhibition) (Tab. 1). Wird ein Inhibitor eines CYP-Enzyms verabreicht, werden Konzentration und Eliminationshalbwertszeit der von diesem CYP-Enzym verstoffwechselten Substrate erhöht; durch Einnahme eines Induktors werden sie erniedrigt. Hierdurch kann es zu therapierelevanten Wirkungsverstärkungen und -verminderungen kommen. In Tabelle 2 sind Zytostatika, die über CYP-Enzyme metabolisiert werden, zusammengestellt.

Für einige CYP-Enzyme existieren genetisch bedingte Aktivitätsunterschiede. Die Variabilität der Funktion dieser CYP-Enzyme ist Ursache dafür, dass bei gleicher Dosierung eines Arzneistoffs Intensität und Dauer von Wirkungen und Nebenwirkungen von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein können. Für mehrere dieser Enzyme sind pharmakogenetische Faktoren beschrieben worden, die zum völligen Funktionsverlust oder einer erheblich herabgesetzten Aktivität des Enzyms führen. Erhalten Patienten mit solchen Enzymdefekten die Standarddosis eines Arzneistoffs, kommt es zur Kumulation im Organismus. Daraus resultieren verstärkte Wirkungen, Nebenwirkungen oder Toxizität. Eingehendere Untersuchungen zur klinischen Relevanz liegen für die Enzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 vor. So wurde für CYP2D6 gezeigt, dass etwa 7 bis 10 % der mitteleuropäischen Bevölkerung schlechte Metabolisierer (poor metabolizer) mit fehlender oder reduzierter Funktion sind und etwa 1,5 % der mitteleuropäischen Bevölkerung übermäßige Metabolisierer (hyperextensive metabolizer) mit einer gesteigerten Enzymaktivität. Bei etwa 1 bis 3 % der deutschen Bevölkerung liegt eine genetische Variante von CYP2C9 vor, die eine nur unzureichende Metabolisierung bewirkt. Etwa 2 bis 5 % der deutschen Bevölkerung sind defiziente Metabolisierer für CYP2C19 und zeigen eine fehlende Metabolisierungskapazität [10].

Auffallend ist, dass gerade die meisten der neu auf den Markt gekommenen Tyrosinkinase-Hemmer aufgrund ihrer intensiven Metabolisierung durch CYP-Enzyme sowie ihrer Fähigkeit, diese Enzyme zu hemmen, besonders für Arzneimittelinteraktionen prädestiniert sind und daher besonderer Aufmerksamkeit bedürfen. Hinzu kommt, dass sie häufig auch Substrate von Transportern sind, was gleichfalls ein erhebliches Interaktionspotenzial mit sich bringen kann.

Wechselwirkungen mit Transportern

Es existiert eine Reihe bekannter und klinisch relevanter Interaktionen, die früher nicht oder nur unvollständig erklärbar waren. Beispiele dafür sind die vielfältigen Interaktionen des herzwirksamen Glykosids Digoxin, das nur gering metabolisiert und überwiegend unverändert ausgeschieden wird. Wie mittlerweile bekannt ist, spielen für diese Wechselwirkungen Transporter wie P-Glykoprotein eine wichtige Rolle, wobei unter anderem Resorptions- und Ausscheidungsprozesse von Arzneistoffen beeinflusst werden. Transporter dieser Art wurden erstmals im Rahmen der primären oder sekundären Resistenz gegenüber Zytostatika beschrieben. In Tabelle 3 wird eine Übersicht über Zytostatika, die Substrate von Transportproteinen sind, gegeben. Diese Proteine besitzen die Funktion, einen Arzneistoff, der das Zellinnere erreicht hat, in einem gerichteten Transport wieder aus der Zelle herauszubefördern. Der bekannteste Vertreter dieser Gruppe ist P-Glykoprotein (P-gp) als Produkt des MDR1-Gens (ABCB1-Gen; MDR = Multi-Drug-Resistance-Gen). Es ist mittlerweile nachgewiesen, dass P-gp nicht nur in Tumoren, sondern in vielen Geweben des Organismus vorkommt. Für den Transport von Arzneistoffen ist dabei besonders im Darm exprimiertes P-gp verantwortlich. Mit Hilfe dieses Transportproteins kommt es zu einer Verminderung der intrazellulären Konzentration verschiedener Arzneistoffe. Fremdstoffe werden entweder nicht oder nur in geringerem Umfang in den Organismus aufgenommen. Weiterhin werden auf diese Weise empfindliche Organe geschützt. So kann zum Beispiel im Dünndarm vorkommendes P-gp Substanzen zurück in das Darmlumen transportieren und deren Bioverfügbarkeit reduzieren. In Analogie zu den CYP-Enzymen kann die gleichzeitige Gabe von zwei Substraten, die über dasselbe Protein transportiert werden, zu Arzneimittelinteraktionen führen (Tab. 4).

Spezifische Interaktionen von und mit Zytostatika

Die nachfolgende Aufstellung stellt das Ergebnis von Literaturrecherchen und damit eine Momentaufnahme dar [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]. Sie erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Alkylanzien [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29, 31–33]

Cyclophosphamid (Endoxan®), Ifosfamid (Holoxan®)

Cyclophosphamid wird durch CYP2B6 und 3A4 bioaktiviert, Ifosfamid durch CYP3A4. Bei Vorbehandlung mit Enzyminduktoren besteht die Möglichkeit der verstärkten Metabolisierung.

Bei vorausgehender oder gleichzeitiger Behandlung mit Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut besteht die Möglichkeit einer Wirkungsverstärkung.

Zu beachten ist die Wechselwirkung von Grapefruitsaft bei der oralen Gabe von Cyclophosphamid. Durch Grapefruit kann über eine CYP-Enzyminhibition die Bioaktivierung eingeschränkt werden, so dass mit einer verminderten Wirksamkeit gerechnet werden muss.

Busulfan (Busilvex®, Myleran®)

Busulfan wird hauptsächlich über eine Konjugation mit Glutathion metabolisiert. Dieses Konjugat unterliegt einer extensiven oxidativen Metabolisierung über CYP3A4 in der Leber. Itraconazol verringert die Busulfan-Clearance bis zu 25 % [27].

Phenytoin erhöht die Clearance von Busulfan um 15 % oder mehr.

Paracetamol vermag die Glutathion-Konzentration in Blut und Gewebe zu reduzieren. Da Busulfan über die Konjugation mit Glutathion eliminiert wird, kann es bei der Gabe von Paracetamol bis zu 72 Stunden vor der Busulfan-Gabe zu einer reduzierten Clearance von Busulfan kommen. Obgleich die klinische Bedeutung dieser Interaktion unklar ist, sollte aus Sicherheitsaspekten die gleichzeitige Gabe vermieden werden.

Bei einer Koadministration mit Metronidazol kann es zu einer signifikanten Erhöhung der Busulfan-Blutkonzentration kommen. Der Mechanismus dieser Interaktion ist bislang ungeklärt, die gleichzeitige Gabe sollte vermieden werden.

Dacarbazin (DTIC, Detimedac®)

Dacarbazin wird durch CYP1A1, CYP1A2 und CYP2E1 metabolisiert. Dies sollte berücksichtigt werden, falls andere Arzneimittel zusammen mit Dacarbazin gegeben werden, die durch dieselben Leberenzyme metabolisiert werden.

Enzyminduktoren wie Barbiturate, Johanniskraut, Rifampicin oder Phenytoin sind theoretisch in der Lage, den Abbau von Dacarbazin zu beschleunigen und können eine Dosisanpassung erforderlich machen. Die klinische Relevanz ist bislang nicht untersucht.

Für eine gemeinsame Verabreichung mit Mercaptopurin, Azathioprin und Allopurinol gilt: Dacarbazin inhibiert die Xanthinoxidase und vermag theoretisch die Aktivität dieser Arzneistoffe zu erhöhen.

Aldesleukin (IL-2) erhöht die Clearance von Dacarbazin um 38 % und kann somit dessen Aktivität verringern. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt.

Temozolomid (Temodal®)

Temozolomid wird nicht über die Leber metabolisiert. Daher sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen unwahrscheinlich.

Thiotepa (Thiotepa „Lederle“ 15 mg)

Ist ein Substrat und ein irreversibler Inhibitor von CYP2B6. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP2B6-Substraten wie Efavirenz und Bupropion kann es zu Interaktionen kommen.

Wird Thiotepa vor Cyclophosphamid angewendet, kommt es zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Cyclophosphamid (Sequenzabhängigkeit).

Anthracycline [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Doxorubicin (Caelyx®)

Doxorubicin wird über CYP3A4/5 rasch (innerhalb von 1 Stunde) in der Leber zu Adriamycinol, dem aktiven Hauptmetaboliten, abgebaut. Doxorubicin ist ein P-gp-Substrat. Grundsätzlich ist daher Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung von Inhibitoren und Induktoren von CYP-Enzymen und P-gp angezeigt.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin kann es zu Koma und Krämpfen in Folge einer verminderten Metabolisierung und Clearance kommen. Phenobarbital verstärkt die Elimination von Doxorubicin, Phenytoin-Konzentrationen waren während einer Doxorubicin-Therapie erniedrigt.

Im Tierversuch kam es bei gleichzeitiger Gabe mit Verapamil zu einer verstärkten Kardiotoxizität von Doxorubicin.

Epirubicin (z. B. Farmorubicin®)

Von Epirubicin sind keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen bekannt, seine Metabolisierung verläuft größtenteils über eine Glucuronidierung.

Antimetabolite [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Folsäureantagonisten

Methotrexat (z. B. Methotrexat „Lederle“)

Erhöhte Methotrexat-Konzentrationen wurden bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol beschrieben. Die Autoren schließen auf eine Hemmung der aktiven renalen Sekretion von Methotrexat durch Omeprazol.

Methotrexat ist stark proteingebunden und kann durch Arzneistoffe wie Salicylsäurederivate, Sulfonamide, Hypoglykämika, Diphenylhydantoin, Tetracycline sowie die sauren NSAR aus der Proteinbindung verdrängt werden, was zu einer erhöhten Toxizität führen kann.

Vorsicht ist geboten, falls NSAR inklusive Salicylsäurederivate zusammen mit Methotrexat verabreicht werden. Diese Arzneistoffe reduzieren im Tierversuch nachweisbar die tubuläre Sekretion von Methotrexat und verstärken dadurch dessen Toxizität [8, 24]. Der renale tubuläre Transport wird auch durch Probenecid und andere schwache organische Säuren gehemmt; eine gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit diesen Arzneistoffen soll daher sorgfältig überwacht werden.

Pemetrexed (Alimta®)

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion können hohe NSAR-Dosen (z. B. Ibuprofen > 1 600 mg/d, Acetylsalicylsäure ≥ 1,3 g/d) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge eines vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAR (z. B. Ibuprofen) oder Acetylsalicylsäure in hoher Dosierung für mindestens 2 Tage vor bis mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden.

Da keine Daten zum Interaktionspotenzial von NSAR mit langer Halbwertszeit (z. B. Piroxicam) vorliegen, muss die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed für mindestens 5 Tage vor bis mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden.

Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen Clearance von Arzneistoffen zu erwarten ist, die von den Cytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 metabolisiert werden.

Pyrimidinanaloga [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Fluorouracil (z. B. FU „Lederle“)

Am Metabolismus von Fluorouracil ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) beteiligt, für die ein genetischer Polymorphismus bekannt ist. Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Insuffizienz verlangsamt. Fluorouracil darf nicht zusammen mit Brivudin, einem irreversiblen Inhibitor der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt. Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Capecitabin (Xeloda®)

Capecitabin und/oder seine Metabolite können wahrscheinlich CYP2C9 hemmen.

Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin auf. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die Area under the Curve (AUC, Gesamtplasmakonzentration) von S-Warfarin durch die Behandlung mit Capecitabin um 57 % erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Werts um 91 % beobachtet. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabin Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ einnehmen, müssen regelmäßig die Gerinnungsparameter kontrolliert werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis entsprechend angepasst werden.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin beobachtet worden. Bei Patienten, die gleichzeitig Phenytoin einnehmen, sollten regelmäßig die Phenytoin-Plasmakonzentrationen und damit verbundene klinische Symptome überwacht werden.

Interaktionsstudien mit anderen CYP2C9-Substraten wurden nicht durchgeführt. Bei Verabreichung dieser Arzneistoffe zusammen mit Capecitabin ist Vorsicht geboten [21].

Da Capecitabin zu Fluorouracil metabolisiert wird, ist mit weiteren Wechselwirkungen zu rechnen (z. B. mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Inhibitoren; siehe Fluorouracil).

Gemcitabin (Gemzar®)

Bislang sind keine Interaktionen von Gemcitabin mit anderen Medikamenten bekannt.

Purinanaloga [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Fludarabin (Fludara®)

Bislang sind keine pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Arzneistoffen bekannt.

Nelarabin (Atriance®)

In In-vitro-Untersuchungen zeigte Nelarabin keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten hepatischen CYP-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4.

Monoklonale Antikörper [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Es wurden verschiedene Abbauwege beschrieben, die beim Metabolismus von Antikörpern beteiligt sind. Alle diese Wege beinhalten die Biodegradation des Antikörpers zu kleineren Molekülen, wie kleinen Peptiden oder Aminosäuren.

Alemtuzumab (MabCampath®)

Bisher wurden keine formellen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Alemtuzumab mit anderen Arzneistoffen durchgeführt. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen Alemtuzumab und anderen Arzneistoffen beobachtet.

Bevacizumab (Avastin®)

Es existieren bislang keine Arzneimittelinteraktionsstudien mit anderen Zytostatika. In einer Phase-III-Studie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums waren die Konzentrationen von Irinotecan bei den Patienten, die IFL (Irinotecan/Fluorouracil/Leucovorin) allein oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten, vergleichbar. Die Konzentrationen von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, wurden in einer Untergruppe von Patienten analysiert (etwa 30 pro Behandlungsarm). Die SN-38-Konzentrationen waren bei den Patienten, die IFL in Kombination mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher als bei den Patienten, die nur IFL erhielten. Wegen der hohen interindividuellen Variabilität und der kleinen Stichprobe ist unklar, ob die festgestellte Erhöhung der SN-38-Konzentration auf Bevacizumab zurückzuführen ist. Bei den mit IFL plus Bevacizumab behandelten Patienten waren unerwünschte Wirkungen wie Diarrhö und Leukopenie (bekannte Nebenwirkungen von Irinotecan) etwas häufiger, und es waren auch häufiger Dosisreduktionen von IFL erforderlich.

Cetuximab (Erbitux®)

Die verfügbaren klinischen Daten zeigten keinen Hinweis auf mögliche therapeutisch relevante Interaktionen mit anderen Arzneistoffen.

Rituximab (MabThera®)

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Rituximab und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (z. B. CHOP-Schema [Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison], CVP-Schema [Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison]) nicht untersucht worden.

Trastuzumab (Herceptin®)

Es existieren bislang keine Untersuchungen zu möglichen Arzneimittelinteraktionen beim Menschen. Relevante Wechselwirkungen mit den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.

Bei der Gabe von Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab kam es zu einer Abnahme der Trastuzumab-Clearance auf die Hälfte bei Versuchen an Primaten und zu einer Zunahme der Trastuzumab-Serumkonzentration in klinischen Studien um das 1,5fache. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung gilt als gering.

mTOR-Hemmer [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Temsirolimus (Torisel®)

Temsirolimus und sein aktiver Metabolit Sirolimus sind CYP3A4/5-Substrate. Die gleichzeitige Gabe mit Rifampicin, einem potenten CYP3A4/5-Induktor, hatte keinen signifikanten Effekt auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die AUC von Temsirolimus, aber es kam zu einer um 65 % verringerten Cmax und 56 % verringerten AUC von Sirolimus. Deshalb kann eine Dosisanpassung bei der gleichzeitigen Gabe von CYP3A4/5-Induktoren erforderlich sein.

Platin-Derivate [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Carboplatin (z. B. Carboplat®)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Carboplatin und Phenytoin kann die Phenytoin-Plasmaskonzentration reduziert sein. Grund hierfür ist wahrscheinlich eine verminderte gastrointestinale Resorption.

Cisplatin (z. B. Platinex®)

Cisplatin kann die renale Clearance von einigen Arzneistoffen wie Methotrexat, Bleomycin, Ifosfamid und Etoposid verzögern. Gegebenenfalls sollte die Dosis dieser Substanzen reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Gabe mit Phenytoin wurden verringerte Phenytoin-Serumkonzentrationen beobachtet. Grund hierfür ist wahrscheinlich ein erhöhter Metabolismus von Phenytoin.

Oxaliplatin (z. B. Eloxatin®)

In vivo wird Oxaliplatin nicht über CYP-Enzyme metabolisiert, und es findet auch keine Hemmung dieser Enzyme statt. Es ist keine Interaktion mit Arzneistoffen, die über CYP-Enzyme metabolisiert werden, zu erwarten.

Proteasom-Inhibitor [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Bortezomib (Velcade®)

Bortezomib wird vorwiegend in der Leber hauptsächlich über CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert. Deswegen muss die Therapie besonders intensiv überwacht werden, wenn Patienten gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir), CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Fluoxetin) oder CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) erhalten. Auch bei einer Kombination von Bortezomib mit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten ist Vorsicht geboten. Bortezomib selbst ist nur ein schwacher Inhibitor von CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4, so dass durch Bortezomib induzierte pharmakokinetische Wechselwirkungen eher unwahrscheinlich sind.

Taxane [1, 2, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Docetaxel (Taxotere®)

Docetaxel wird über CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-gp. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die CYP3A induzieren, hemmen oder P-gp hemmen (z. B. Ciclosporin, Johanniskraut), verändert werden kann [15, 28].

Docetaxel sollte – wenn überhaupt – nur vorsichtig zusammen mit CYP3A-Inhibitoren, -Induktoren sowie P-gp-Inhibitoren und -Induktoren eingesetzt werden.

Obwohl die Plasmaproteinbindung von Docetaxel hoch ist (> 95 %), wurden bislang keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die eine starke Plasmaproteinbindung aufweisen, beobachtet.

Paclitaxel (z. B. Taxol®)

Paclitaxel wird über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat und Induktor von P-gp. Demzufolge sind Interaktionen mit Induktoren und Inhibitoren von CYP-Enzymen und P-gp möglich, und Paclitaxel vermag den Transport von P-gp-Substraten zu verändern. So konnte in In-vitro-Studien gezeigt werden, dass Ketoconazol die Metabolisierung von Paclitaxel über CYP-Enzyme hemmen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika und andere CYP-Enzyminhibitoren und -induktoren – wenn überhaupt – nur vorsichtig gleichzeitig eingesetzt werden.

Fallberichte lassen vermuten, dass die Plasmakonzentration von Doxorubicin (und seinem aktiven Metaboliten Doxorubicinol) erhöht sind, wenn Paclitaxel und Doxorubicin kombiniert angewandt werden.

In einer Phase-I-Studie mit Paclitaxel und Cisplatin konnte gezeigt werden, dass die Myelosuppression höher ist, wenn Paclitaxel nach Cisplatin gegeben wurde und nicht in umgekehrter Reihenfolge. Die pharmakokinetischen Daten zeigten eine Abnahme der Paclitaxel-Clearance von etwa 33 %.

Topoisomerase-I-Hemmer [1, 2, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Topotecan (Hycamtin®)

In vitro bewirkte Topotecan weder eine Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 oder 4A noch der zytosolischen Enzyme Dihydropyrimidin-Dehydrogenase und Xanthinoxidase. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin oder Glucocorticoiden keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.

Irinotecan (Campto®) [13, 17, 31]

Irinotecan wird über CYP3A4 oxidativ zu einem Glutaminsäurederivat und einem primären Amin abgebaut und/oder hydrolytisch durch Carboxylesterasen zum aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt. SN-38 wird größtenteils glucuronidiert. Im Plasma liegt hauptsächlich unverändertes Irinotecan vor, gefolgt vom Glutaminsäurederivat, SN-38-Glucuronid und von SN-38.

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Ketoconazol führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung der AUC des Glutaminsäure-Metaboliten und zu einem deutlichen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38), verglichen mit einer alleinigen Gabe von Irinotecan. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Irinotecan mit anderen CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmern kann die systemische SN-38-Exposition ebenfalls erhöht sein.

CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin führt zu verminderten Plasmakonzentrationen von Irinotecan und seinen Metaboliten SN-38 und SN-38-Glucuronid. In einer pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut-Extrakt (Hypericum perforatum) angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 %. Während einer Behandlung mit Irinotecan ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten daher kontraindiziert. Wechselwirkungen mit anderen Zytostatika, bei deren Metabolismus CYP-Enzyme und P-gp eine Rolle spielen, sind möglich.

Inhibitoren der Glucuronidierung: Bei gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan mit Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase-1A1(UGT1A1)-Inhibitoren wie Atazanavir oder Erlotinib (Atazanavir hemmt zusätzlich CYP3A4) besteht die Gefahr einer erhöhten SN-38-Exposition. Dies sollte in Betracht gezogen werden, falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneistoffe erfolgt.

Topoisomerase-II-Hemmer [1, 2, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Etoposid, VP-16 (z. B. Vepesid®) [14, 20]

Etoposid ist ein Substrat von P-gp und CYP3A4. Vorsicht ist daher bei der gleichzeitigen Anwendung mit Substanzen geboten, die CYP3A4 oder P-gp zu induzieren oder zu hemmen vermögen. Entsprechende Befunde liegen für den CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol vor.

Ähnliche Befunde gibt es auch für Ciclosporin, bei der gleichzeitigen Gabe kann es zu einer Aktivitätssteigerung von Etoposid kommen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Etoposid und Grapefruitsaft kam es zu einer um 25 % reduzierten Bioverfügbarkeit von Etoposid [25].

Tyrosinkinase-Hemmer [1, 2, 3, 5, 6, 9, 12, 18, 19, 29]

Dasatinib (Sprycel®)

Dasatinib ist ein CYP3A4-Substrat und -Inhibitor (Tab. 5). Andere Arzneistoffe, die durch CYP3A4-Hemmung oder -Induktion die Dasatinib-Plasmakonzentration erhöhen oder verringern könnten, sollten nur unter äußerster Vorsicht und enger Beobachtung angewendet werden.

Die gleichzeitige Gabe mit CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren (Tab. 1) sollte vermieden werden.

Die Löslichkeit von Dasatinib ist pH-abhängig. Die gleichzeitige Gabe von Dasatinib mit Antazida sollte daher nicht oder aber im Abstand von zwei Stunden vor oder nach der Dasatinib-Applikation erfolgen.

Die gleichzeitige Gabe von H2-Rezeptorantagonisten oder Protonpumpenhemmern wird nicht empfohlen, da es zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Dasatinib kommen kann.

Grapefruitsaft könnte über eine intestinale CYP-Enzyminhibition die Dasatinib-Plasmakonzentration erhöhen.

Dasatinib vermag selbst CYP3A4 zu hemmen. CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite wie Alfentanil, Terfenadin, Ciclosporin, Fentanyl, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus oder Ergotalkaloide sollten daher nur sehr vorsichtig gleichzeitig angewandt werden.

Erlotinib (Tarceva®)

Erlotinib wird in der Leber über CYP3A4 und CYP1A2 und in der Lunge möglicherweise über CYP1A1 metabolisiert. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass etwa 70 % des Metabolismus von Erlotinib durch CYP3A4 erfolgen.

Der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg p. o. während 5 Tagen) führte zu einer Zunahme der AUC von Erlotinib um 86 % und der Cmax-Werte um 69 %. Daher ist Vorsicht geboten und die Dosis soll reduziert werden, wenn Erlotinib mit CYP3A4-Inhibitoren verabreicht wird. Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln wie Ciprofloxacin und Fluvoxamin, welche sowohl CYP3A4 als auch CYP1A2 hemmen, liegen nicht vor. Die gleichzeitige Anwendung sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Therapie mit Rifampicin (täglich 600 mg p. o. während 7 Tagen) führte zu einer Abnahme der AUC von Erlotinib um 69 %. Nach Möglichkeit sollte die gleichzeitige Behandlung mit potenten CYP3A4-Induktoren vermieden werden.

Erlotinib ist ferner ein Substrat des Wirkstoff-Transporters P-pg. Die gleichzeitige Gabe von P-gp-Inhibitoren wie Ciclosporin und Verapamil kann zu einer veränderten Verteilung und/oder zu einer veränderten Elimination von Erlotinib führen. Die Auswirkungen dieser Interaktion, beispielsweise auf die ZNS-Toxizität, sind nicht untersucht. Daher ist in diesen Situationen Vorsicht geboten.

Imatinib (Glivec®)

Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, 2D6, 2C9 und 2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Medikamente beeinflussen. Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung.

Induktoren von CYP3A4: Während und vor einer Behandlung mit Imatinib ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer Interaktionsstudie bei Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Extrakt während zwei Wochen zu einer

  • Abnahme der AUC von Imatinib um 32 % und der Halbwertszeit von 12,8 auf 9,0 Stunden
  • Senkung von Cmax um 18 %
  • Erhöhung der Clearance von Imatinib um 43 %

Diese Veränderungen waren statistisch signifikant und wurden in einer anderen Studie bestätigt. Bei Probanden, die mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3,8fache (90%-Konfidenzintervall 3,5–4,3) erhöht und Cmax, AUC0–24 und AUC0–∞ um 54 %, 68 % und 74 % reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin die Imatinib-Konzentration reduziert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Carbamazepin, Phenobarbital) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren (Tab. 1) und Imatinib vermieden werden.

Inhibitoren von CYP3A4: Bei Probanden zeigte sich bei der Behandlung mit Imatinib und gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC von Imatinib um 26 % und 40 %). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor. Grapefruitsaft könnte über eine intestinale CYP-Enzyminhibition die Imatinib-Plasmakonzentration erhöhen.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib verändert werden können: Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneistoffen (z. B. Benzodiazepinen, Calciumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ, CSE-Hemmern) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen.

Die Anwendung von Imatinib mit CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (Tab. 6) sollte daher nur mit Vorsicht erfolgen. In vitro hemmt Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen. Die systemische Exposition gegenüber Substraten von CYP2D6 ist daher möglicherweise bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib erhöht. Da keine speziellen Studien durchgeführt wurden, wird Vorsicht empfohlen. In vitro hemmt Imatinib ebenfalls die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der Prothrombin-Zeit gefunden. Die Behandlung mit Cumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der Prothrombin-Zeit bei Beginn und beim Beenden der Behandlung mit Imatinib und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.

Weiterhin hemmt Imatinib in vitro die O-Glucuronidierung von Paracetamol. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, den Gebrauch von Arzneimitteln, die Paracetamol enthalten, zu vermeiden.

Lapatinib (geplanter Handelsname Tykerb®)

Lapatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und hemmt in vitro CYP3A4 und CYP2C8.

Bei gleichzeitiger Gabe des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol und Lapatinib war die systemische Exposition gegenüber Lapatinib ungefähr um das 3,6fache gesteigert und die Halbwertszeit verlängerte sich auf das 1,7fache. Bei gleichzeitiger Gabe des CYP3A4-Induktors Carbamazepin und Lapatinib war die systemische Exposition von Lapatinib um ungefähr 72 % gesenkt. Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sollte daher nach Möglichkeit nicht erfolgen.

Grapefruitsaft könnte über eine intestinale CYP-Enzyminhibition die Lapatinib-Plasmakonzentration erhöhen.

Besondere Vorsicht ist auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lapatinib und Substraten von CYP3A4 oder CYP2C8 mit einer geringen therapeutischen Breite geboten, da diese Enzyme von Lapatinib gehemmt werden. Lapatinib ist ein Substrat der Transportproteine BCRP (Breast cancer resistance protein) (ABC-Transporter ABCG2) und P-gp und hemmt diese Effluxtransporter sowie den hepatischen Aufnahmetransporter OATP 1B1 (Organic anion transporting polypeptide). Die klinische Relevanz dieser Wirkungen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe oder die pharmakologische Aktivität anderer Chemotherapeutika ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Gabe mit P-gp-Inhibitoren wie Chinidin kann es zu einer Erhöhung der Lapatinib-Plasmakonzentration kommen.

Nilotinib (Tasigna®)

Nilotinib wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert und ist auch ein Substrat von P-gp. Daher ist Vorsicht beim gleichzeitigen Einsatz mit Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp geboten.

CYP3A4-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden um das 3fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Calrithromycin, Ritonavir und weitere Proteasehemmer) sollte daher vermieden werden. Als Alternative sollte eine Komedikation mit Arzneistoffen, die CYP3A4 nicht oder nur schwach hemmen, erwogen werden.

CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Nilotinib und CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) kann die Exposition gegenüber Nilotinib verringern. Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit CYP3A4-Induktoren angezeigt ist, sollten alternative Arzneimittel mit geringerem Interaktionspotenzial in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, deren Serumkonzentration durch Nilotinib verändert werden kann: In vitro ist Nilotinib ein kompetitiver Inhibitor von CYP3A4, 2C8, 2C9 und 2D6. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Nilotinib mit Midazolam an gesunde Probanden erhöhte die Plasmakonzentration von Midazolam um 30 %. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Nilotinib mit Substraten dieser Enzyme, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (Tab. 6), ist Vorsicht geboten. Bei Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (Substrate von CYP2C9 und CYP3A4) sollte der INR-Wert vermehrt kontrolliert werden. Prinzipiell sollten andere Antikoagulanzien bevorzugt eingesetzt werden.

Interaktionen mit Nahrungsmitteln: Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die CYP3A4 hemmen, sollten vermieden werden.

Sorafenib (Nexavar®)

Sorafenib wird in der Leber nur wenig metabolisiert. Es erscheint zu 70 bis 85 % unverändert im Plasma. Der Metabolismus erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau via CYP3A4 als auch durch Glucuronidierung via UGT1A9 und UGT1A1. Bisher sind acht Sorafenib-Metaboliten identifiziert worden, fünf davon konnten im Plasma nachgewiesen werden. Der Hauptmetabolit im Plasma, das Pyridin-8-oxid von Sorafenib, zeigt in vitro eine mit Sorafenib vergleichbare Aktivität. Dieser Metabolit entspricht etwa 9 bis 16 % der zirkulierenden Sorafenib-Metaboliten.

Sorafenib hemmt die Glucuronidierung über UGT 1A1 und UGT 1A9. Die gleichzeitige Gabe von Sorafenib mit Substraten von UGT1A1 und UGT1A9 könnte somit zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substrate führen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sorafenib mit Arzneimitteln, welche hauptsächlich glucuronidiert werden (z. B. Barbiturate, Irinotecan, Paclitaxel, Estradiol, Propofol), ist deshalb Vorsicht geboten.

Sorafenib hemmt in vitro CYP2C19, 2D6 und 3A4. In einer Interaktionsstudie konnte bei gleichzeitiger Gabe von Sorafenib und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Dextromethorphan (Substrat von CYP2D6 und 3A4) oder Omeprazol (Substrat von CYP2C19) hingegen keine Beeinflussung der Kinetik dieser Substrate festgestellt werden. Aus diesem Grunde erscheint eine pharmakokinetische Interaktion mit Substraten der genannten CYP-Enzyme wenig wahrscheinlich. Weiterhin hemmt Sorafenib in vitro CYP2B6, 2C8 und 2C9. Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Substraten dieser CYP-Isoenzyme könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Substrate führen. Bei Kombination mit Cumarin-Präparaten ist Vorsicht geboten.

Die Einnahme des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (1-mal täglich während 7 Tagen) hatte keinen Einfluss auf die AUC bei Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Sorafenib. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Sorafenib und CYP3A4-Inhibitoren erscheint deshalb unwahrscheinlich.

Grapefruitsaft könnte über eine intestinale CYP-Enzyminhibition die Sorafenib-Plasmakonzentration erhöhen.

In vitro konnte gezeigt werden, dass Sorafenib das Transportprotein P-Glykoprotein hemmt. Erhöhte Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten wie Digoxin können bei gleichzeitiger Behandlung mit Sorafenib nicht ausgeschlossen werden.

Sunitinib (Sutent®)

Sunitinib wird über CYP3A4 zu einem N-Desethyl-Metaboliten metabolisiert. Dieser Metabolit besitzt in präklinischen Tests die gleiche biologische Aktivität wie Sunitinib und macht 23 bis 37 % der Gesamtexposition aus. Der Metabolit wird dann über CYP3A4 metabolisiert. Des Weiteren entsteht ein N-Oxid-Metabolit.

CYP3A4-Inhibitoren: Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol verabreicht, erhöhten sich die Cmax und AUC0–∞ von Sunitinib bei gesunden Probanden um 59 % und 74 %. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit anderen CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Proteasehemmern, Cimetidin, Diltiazem könnte die Sunitinib-Konzentrationen ebenfalls erhöhen und sollte daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, sollte die Sunitinib-Dosis auf 37,5 mg reduziert werden.

Grapefruit-Saft könnte über eine intestinale CYP-Enzyminhibition die Sunitinib-Plasmakonzentration erhöhen.

CYP3A4-Induktoren: Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin verabreicht, verminderten sich die Cmax und AUC von Sunitinib bei gesunden Probanden um mehr als 56 % und 78 %. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit Rifampicin oder anderen CYP3A4-Induktoren wie Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut-Präparaten (Hypericum perforatum) könnte die Sunitinib-Wirkung aufheben. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, kann unter sorgfältiger Beurteilung des Nutzen-Risikos die Sunitinib-Dosis in 12,5-mg-Schritten bis auf 75 mg erhöht werden. Bei Absetzen der Begleitmedikation ist die Sunitinib-Dosis zu reduzieren.

Klinische Untersuchungen mit P-gp-Inhibitoren liegen nicht vor. Sunitinib sollte zusammen mit P-gp-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden, da aufgrund von In-vitro-Daten angenommen werden kann, dass die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöht werden kann.

Vinca-Alkaloide [1, 2, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Vinorelbin (z. B. Navelbine®)

Vinorelbin ist ein CYP3A4- und P-gp-Substrat. Pharmakokinetische Interaktionen mit CYP-Enzyminduktoren und -inhibitoren und P-gp-Inhibitoren sind daher möglich, aber bislang nicht beschrieben.

Vinblastin (z. B. Vinblastinsulfat-GRY)

Vinblastin ist ein CYP3A4- und P-gp-Substrat und -Inhibitor. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin mit Vinblastin-haltigen Schemata wurde über reduzierte Serumkonzentrationen des Antikonvulsivums und erhöhte Krampfneigung berichtet. Eine Dosisanpassung sollte entsprechend der fortlaufenden Überwachung der Serumkonzentration erfolgen. Ein Zusammenhang mit Vinblastin und dieser Wechselwirkung ist nicht gesichert. Die Wechselwirkung könnte sich aus einer reduzierten Resorption von Phenytoin und einer gesteigerten Metabolisierung und Elimination ergeben.

Erythromycin vermag den Metabolismus von Vinblastin über eine CYP-Enzyminhibition zu hemmen. So wurde bei drei Patienten nach gleichzeitiger Applikation eine schwere Vinblastin-Toxizität beobachtet, die beim Absetzen von Erythromycin verschwand und bei einer erneuten Verabreichung wieder auftrat. Beide Arzneistoffe sollten daher nicht gleichzeitig gegeben werden.

Vincristin (z. B. Vincristin medac)

Vincristin ist ein CYP3A4- und P-gp-Substrat. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren oder einer P-gp-Inhibition kann es durch eine verlängerte Halbwertszeit von Vincristin oder durch einen gehemmten Transport von Vincristin nach extrazellulär zu einer gesteigerten Neurotoxizität kommen.

Fazit

Die aufgeführten Beispiele zeigen, dass pharmakokinetische Interaktionen eine hohe Bedeutung für Wirksamkeit und Toxizität von Zytostatika besitzen können. Im Interesse der Patienten sollte vermehrt auf solche Wechselwirkungen geachtet werden. Dies wird umso wichtiger, als mit den neuen zielgerichteten Therapeutika wie den Tyrosinkinase-Hemmern verstärkt Wirkstoffe therapeutisch genutzt werden, die ein hohes Interaktionspotenzial aufweisen.


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Prof. Dr. Wolfgang Kämmerer, Apotheke der Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Ludwig-Erhard-Straße 100, 65199 Wiesbaden, E-Mail: wolfgang.kaemmerer@hsk-wiesbaden.de


Abb. 1. Biotransformation von Arznei- und Fremdstoffen – wichtige Vorgänge [nach Mutschler, Arzneimittelwirkungen, WVG Stuttgart, 2001]

Tab. 1. Inhibitoren und Induktoren von CYP-Enzymen (Auswahl) [1, 3, 5, 6, 11, 18, 22, 26, 29, 31, 32]

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP2E1

CYP3A4,5,7

Inhibitoren

Amiodaron
Fluorchinolone (nicht Moxifloxacin)
Fluvoxamin
Ticlopidin

Clopidogrel

Thiotepa

Ticlopidin

Amiodaron
Fluconazol
Isoniazid
Ticlopidin
Voriconazol

Cimetidin
Esomeprazol
Fluconazol
Fluoxetin
Fluvoxamin
Ketoconazol
Lansoprazol
Omeprazol
Ticlopidin
Valproinsäure
Voriconazol

Amiodaron
Chinidin
Cimetidin
Clomipramin
Fluoxetin
Haloperidol
Methadon
Paroxetin
Ranitidin
Ritonavir

Disulfiram
Ethanol

Amiodaron
Aprepitant
Cimetidin
Clarithromycin
Delavirdin
Diltiazem
Erythromycin
Fluconazol
Grapefruitsaft
Indinavir
Itraconazol
Ketoconazol
Nefazodon
Nelfinavir
Posaconazol
Ritonavir
Saquinavir
Valproinsäure
Verapamil
Voriconazol

Induktoren

Broccoli/Kohl
Johanniskraut
Tabak

Carbamazepin

Phenobarbital

Rifampicin

Barbiturate
Johanniskraut
Rifampicin

Carbamazepin
Phenobarbital
Phenytoin

(Dexamethason)
(Rifampicin)

Isoniazid

Barbiturate
Bosentan
Carbamazepin
Johanniskraut
Phenytoin
Rifabutin
Rifampicin

Tab. 2. Zytostatika als Substrate von CYP-Enzymen [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29, 31]

Bortezomib (und schwacher Inhibitor)

CYP3A4, 2C19

Busulfan

CYP3A4

Capecitabin (und Inhibitor)

CYP2C9

Cyclophosphamid

CYP2B6, 3A4, 2C19

Cytarabin

CYP3A4

Dasatinib (und Inhibitor)

CYP3A4

Doxorubicin

CYP3A4

Docetaxel

CYP3A4

Erlotinib

CYP3A4, 1A2

Etoposid

CYP3A4

Flutamid

CYP1A2

Ifosfamid

CYP3A4

Irinotecan

CYP3A4

Imatinib (und Inhibitor)

CYP3A4, (CYP3A4, 2C19, C9, D6)

Lapatinib (und Inhibitor)

CYP3A4, (CYP3A4, 2C8)

Nilotinib (und Inhibitor)

CYP3A4, (CYP3A4, 2C8, C9, D6)

Paclitaxel

CYP3A4, 2C8

Sorafenib

CYP3A4

Sunitinib

CYP3A4

Tamoxifen

CYP3A4

Thiotepa

CYP2B6

Vinblastin

CYP3A4

Vincristin

CYP3A4

Vinorelbin

CYP3A4

Tab. 3. Zytostatika als Substrate von Transportproteinen [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Dactinomycin
Daunorubicin
Doxorubicin (und Induktor)
Docetaxel
Erlotinib
Etoposid
Imatinib
Irinotecan

Lapatinib (und Inhibitor)
Mitomycin (und Inhibitor)
Mitoxantron
Nilotinib
Paclitaxel (und Induktor)
Sorafenib
Sunitinib
Vinca-Alkaloide

Tab. 4. Inhibitoren und Induktoren von P-Glykoprotein [1, 3, 5, 6, 12, 18, 29]

Inhibitoren

Amiodaron
Atorvastatin
Carvedilol
Chinin, Chinidin
Ciclosporin
Clarithromycin
Diltiazem
Erythromycin
Esomeprazol
Felodipin
Grapefruitsaft
Itraconazol
Ketoconazol
Knoblauch?
Lansoprazol

Methadon
Nefazodon
Nelfinavir
Nicardipin, Nifedipin, Nitrendipin
Omeprazol
Pantoprazol
Pentazocin
Ritonavir
Saquinavir
Simvastatin
Spironolacton
Tacrolimus
Tamoxifen
Verapamil

Induktoren

Amprenavir
Carbamazepin
Dexamethason
Flavonoide (z. B. Quercetin)
Indinavir
Johanniskraut

Levothyroxin
Morphin
Nelfinavir
Rifampicin
Ritonavir
Saquinavir

Tab. 5. Tyrosinkinase-Hemmer als Substrate und Inhibitoren von CYP-Enzymen und P-Glykoprotein

Arzneistoff

Substrat von

CYP-Enzyminhibitor

P-Glykoprotein-Substrat

P-Glykoprotein-Inhibitor

Dasatinib

CYP3A4

CYP3A4

Erlotinib

CYP3A4, 1A1, 1A2

+

Imatinib

CYP3A4

CYP3A4, 2C9, 2C19, 2D6

+

Lapatinib

CYP3A4

CYP3A4, 2C8/9

+

+

Nilotinib

CYP3A4

CYP3A4, 2C8/9, 2D6

+

Sorafenib

CYP3A4

(CYP2C19, 2D6 und 3A4)

+

+

Sunitinib

CYP3A4

+

Tab. 6. CYP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, bei denen Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit Tyrosinkinase-Hemmern geboten ist (Auswahl)

CYP1A2

CYP2C19

CYP2C8/9

CYP2D6

CYP3A4, 5, 7

Clozapin
Coffein
Imipramin
Olanzapin
Riluzol
Theophyllin

Amitriptylin
Diazepam
Lansoprazol
Omeprazol
Pantoprazol
Phenobarbital
Phenytoin

Celecoxib
Diclofenac
Ibuprofen
Fluoxetin
Fluvastatin
Naproxen
Phenprocoumon
Phenytoin
Sulfonylharnstoffe
Sulfamethoxazol
Tamoxifen
Torasemid
Warfarin

Amitriptylin
Clozapin
Codein
Clomipramin
Fluoxetin
Haloperidol
Imipramin
Metoprolol
Ondansetron
Propranolol
Paroxetin
Risperidon
Tamoxifen
Timolol
Venlafaxin

Alfentanil
Atorvastatin
Benzodiazepine
Chinidin
Clarithromycin
Ciclosporin
Clozapin
Diazepam
Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ
Diltiazem
Ergotalkaloide
Erythromycin
Fentanyl
Imipramin
Indinavir
Lovastatin
Methadon
Midazolam
Orale Kontrazeptiva (Estrogen-Komponente)
Ritonavir
Sildenafil
Sirolimus
Simvastatin
Tacrolimus
Tadalafil
Terfenadin
Tamoxifen
Vardenafil
Verapamil
Vincristin

Drug-drug interactions in systemic cancer therapy

Due to a narrow therapeutic index and inherent toxicity of anticancer agents drug-drug interactions in systemic cancer therapy are of particular importance. Furthermore patients often receive multiple medications. Interactions with other drugs can cause changes in the pharmacokinetic or pharmacodynamic properties of an anticancer agent that could significantly alter its efficacy or toxicity. Additionally anticancer agents are capable of altering especially pharmacokinetic properties of other drugs. The importance of these potential interactions has been growing since the introduction of tyrosine kinase inhibitors, which have a wide range of possible interactions.

The paper presents an overview of pharmacokinetic drug-drug interactions that can occur in oncology and outlines the underlying types and mechanisms giving some examples.

Keywords: Anticancer agents, drug-drug interactions, pharmacokinetic interactions, tyrosine kinase inhibitors

Arzneimitteltherapie 2008; 26(02)