Lenalidomid


Therapie des multiplen Myeloms

Hartmut Goldschmidt, Ulrike Klein, Heidelberg, und Annemarie Musch, Stuttgart

Lenalidomid (Revlimid®) wurde in Europa am 19. Juni 2007 als erster Vertreter einer neuen Klasse immunmodulatorischer Wirkstoffe (= IMiDs®) zur Therapie des rezidivierten oder therapierefraktären multiplen Myeloms zugelassen. Lenalidomid hat zusätzlich zur Immunmodulation verschiedene andere Effekte, die genaue Wirkungsweise und der Beitrag der einzelnen Effekte zur Gesamtwirkung werden untersucht. Beim multiplen Myelom könnte die antiproliferative und die immunmodulatorische Wirkung von Lenalidomid sowie die Beeinflussung einer Interaktion von Myelomzellen mit Knochenmarkstromazellen durch diese Substanz besonders wichtig sein.In zwei doppelblind, randomisiert und Plazebo-kontrolliert durchgeführten Phase-III-Studien profitierten Patienten mit rezidivierter oder therapierefraktärer Erkrankung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason: Das Fortschreiten der Erkrankung wurde verzögert im Vergleich zur Therapie mit Dexamethason allein. Viel versprechende erste Daten liegen auch bereits für die Behandlung von neudiagnostizierten Myelompatienten vor .
Arzneimitteltherapie 2008;26:42–8.

Multiples Myelom

Das multiple Myelom ist eine relativ seltene Erkrankung, die Inzidenz beträgt in Mitteleuropa 4 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner pro Jahr (= altersadjustierte Inzidenz). Betroffen sind vor allem Menschen im Alter zwischen 60 und 70 Jahren, Männer erkranken häufiger als Frauen.

Das multiple Myelom ist eine lymphoproliferative Erkrankung des B-Zellsystems, die vor allem das Knochenmark betrifft. Die Erkrankungsursache ist unklar, verschiedene Umweltfaktoren (z. B. Chemikalien) und eine genetische Prädisposition werden diskutiert.

Charakteristisch für das multiple Myelom ist die monoklonale, gesteigerte Proliferation entarteter Plasmazellen im Knochenmark. Durch die gesteigerte Proliferation der Myelomzellen kommt es zur Verdrängung des blutbildenden Gewebes im Knochenmark, als Folge können bei den Patienten Anämie, Infektanfälligkeit und verstärkte Blutungsneigung auftreten. Weiterhin kann es zur Zerstörung des umliegenden Knochens durch die Aktivierung von Osteoklasten und/oder Nierenschäden unter anderem durch die Freisetzung und Ablagerung von Paraproteinen (d. h. monoklonalen Immunglobulinen ohne Antikörperfunktion, die von den Myelomzellen produziert werden) in den Nieren kommen. Zu Nierenschäden kann auch das durch Knochenabbau vermehrt freigesetzte Calcium führen.

Die Prognose der Erkrankung ist schlecht, unbehandelt liegt das mediane Überleben unter einem Jahr. Durch die konventionelle Chemotherapie wurde das mediane Überleben auf zwei bis vier Jahre verlängert.

Ein großer Fortschritt in der Therapie des multiplen Myeloms wurde nach jahrelanger Stagnation vor etwa fünfzehn Jahren mit Einführung der Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation erreicht. Diese Therapie sollte nach der nationalen Leitlinie zur Behandlung des multiplen Myeloms bei jüngeren Patienten, d. h. bei Patienten unter 65 Jahren, angewendet werden. Die mediane Überlebenszeit der so behandelten Patienten beträgt vier bis fünf Jahre.

Für Patienten über 65 Jahre wird die Gabe von Melphalan und Prednison (MP, „Alexanian-Schema“; oder Bendamustin/Prednison [BP]) empfohlen, alternativ kann mit einer Kombination von Vincristin, Adriamycin (= Doxorubicin [INN]) und Dexamethason behandelt werden (= VAD-Schema). Die mediane Überlebenszeit beträgt hier zwei bis drei Jahre. Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison hat die Prognose des multiplen Myeloms in zwei Studien verbessert.

Die Behandlung wird bei symptomatischer Erkrankung begonnen, wenn also die Patienten beispielsweise an einer Anämie leiden oder Schmerzen aufgrund der Knochenzerstörung haben; bei asymptomatischer Erkrankung dagegen nur, wenn die Erkrankung rasch fortschreitet oder Komplikationen drohen. Eine besonders ungünstige Prognose haben Patienten im Stadium III (Stratifizierung nach den Kriterien der International Myeloma Working Group, siehe Tab. 1).

Eine dauerhafte Heilung der Patienten ist nach derzeitigem Wissensstand nur sehr selten möglich. Selbst nach Ansprechen auf eine initiale Behandlung muss in der Regel damit gerechnet werden, dass Rezidive auftreten. Dank neuer Entwicklungen wie Bortezomib (Velcade®), Thalidomid (Thalidomide®, bislang zugelassen in den USA [hier auch Primärtherapie], Australien, Neuseeland, Türkei, Israel, Südkorea und Thailand [rezidiviertes oder therapierefraktäres multiples Myelom]) und Lenalidomid (Revlimid®) können den Patienten in der Rezidivsituation neue Behandlungsoptionen angeboten und ihre Prognose damit verbessert werden.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Lenalidomid (CC-5013) gehört zu einer Gruppe patentgeschützter immunmodulatorisch wirkender Arzneistoffe (IMiDs® = immunomodulatory drugs), die bei der systematischen chemischen Modifikation von Thalidomid entstanden und entstehen (Abb. 1) [1–3].

Der Einsatz von Thalidomid beim multiplen Myelom wurde zunächst aufgrund seiner angiogenesehemmenden und immunmodulatorischen Wirkungen (z. B. Hemmung der TNF-α-Synthese in Endotoxin-aktivierten Monozyten, T-Zell-Kostimulation/-Aktivierung) erwogen und untersucht. Bei Patienten mit multiplem Myelom waren eine verstärkte Gefäßneubildung im Knochenmark und ein Effekt des Immunsystems zur zeitweiligen Kontrolle des Myelomklons beschrieben worden.

Es zeigte sich, dass Myelomzellen und umgebende Knochenmarkstromazellen durch Thalidomid vielfältig beeinflusst werden. Die Wirksamkeit der Therapie wurde sowohl bei Patienten mit rezidivierter oder therapierefraktärer Erkrankung als auch in der First-Line-Therapie belegt. Dies hat in den USA bereits zur Zulassung geführt.

Ursächlich für die Entwicklung der IMiDs® aus Thalidomid als Ausgangsverbindung war und ist die Suche nach Substanzen mit stärkerer immunmodulatorischer und antineoplastischer Wirkung und zugleich besserer Verträglichkeit.

Zu Beginn wurde hierbei versucht, den hemmenden Effekt von Thalidomid auf die TNF-α-Synthese zu verstärken, der als Hauptmechanismus der immunmodulatorischen, aber auch der antiangiogenen Wirkung von Thalidomid betrachtet wurde. Diese Entwicklung hat zu Lenalidomid geführt, das eine etwa 2 000fach stärkere Wirkung auf die Produktion von TNF-α in Endotoxin-aktivierten Monozyten hat.

IMiDs® haben viele verschiedene Wirkungen, bei den einzelnen Vertretern dieser Wirkstoffklasse können jeweils unterschiedliche Wirkungen besonders ausgeprägt sein.

Abbildung 2 zeigt, welche Wirkungen von Lenalidomid zur Antitumoraktivität beim multiplen Myelom beizutragen scheinen. Hervorzuheben ist nochmals die Wirkung auch auf die Knochenmarkstromazellen. Diese Wirkung ergänzt die direkte Aktivität gegen die Tumorzellen und trägt vermutlich entscheidend zur Antitumoraktivität bei. Die genaue Wirkungsweise von Lenalidomid beim multiplen Myelom ist aber noch unklar.

Im Vergleich zu Thalidomid, bei dem die Angiogenesehemmung einen wichtigen Effekt darstellt, wirkt Lenalidomid unter anderem stärker antiproliferativ und stärker immunmodulierend (stärkere T-Zell-Kostimulation/-Aktivierung und NK-Zell-Aktivierung).

Genannt werden sollte zudem die proerythrozytäre Aktivität von Lenalidomid in hämatopoetischen Vorläuferzellen. Diese Aktivität kann die Erythropoese stimulieren und einer Anämie entgegenwirken.

Pharmakokinetik

Die wichtigen pharmakokinetischen Daten von Lenalidomid sind in Tabelle 2 zusammengestellt [4]. Lenalidomid hat eine lineare Pharmakokinetik. Es wird nach der Einnahme rasch resorbiert, maximale Plasmaspiegel werden bei Gesunden nach maximal 1,5 Stunden erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert die Resorption nicht. Das Steady State wird am Tag 4 erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen wurde nicht publiziert, die relative Bioverfügbarkeit liegt bei 56 % für das R-Enantiomer und 44 % für das S-Enantiomer. Die Plasmaproteinbindung ist mit < 30 % gering.

Bei Patienten mit multiplem Myelom kann die Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel verlängert sein (bis maximal 4 h), auch scheinen die Plasmaspiegel im Vergleich zu denen bei Gesunden leicht erhöht zu sein. Dies kann eventuell auf die oft eingeschränkte Nierenfunktion der Myelompatienten zurückzuführen sein. Mit abnehmender Nierenfunktion sinkt die Clearance des Arzneistoffs. Etwa zwei Drittel einer verabreichten Lenalidomid-Dosis werden unverändert renal ausgeschieden.

Aus präklinischen und In-vitro-Untersuchungen geht hervor, dass Lenalidomid nicht über das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert wird. In präklinischen Studien waren Hydrolysemetaboliten und N-Acetyl- und Glucose-Konjugate in Urin und Fäzes nachweisbar.

Wirksamkeit

Vorbehandelte Patienten

Viel versprechende Ergebnisse zur Therapie mit Lenalidomid liegen aus zwei Phase-III-Studien mit Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem multiplen Myelom vor [4–7]. Die beiden Phase-III-Studien (MM-009 n = 353; MM-010 n = 351) wurden multizentrisch durchgeführt, in beiden Studien wurde doppelblind, randomisiert und Plazebo-kontrolliert die Gabe von Lenalidomid plus Dexamethason mit der Gabe von Dexamethason verglichen. In die Studie eingeschlossen werden konnten Patienten mit therapierefraktärer oder rezidivierter Erkrankung, die mindestens eine, maximal drei Therapieregime zuvor erhalten haben.

Die Ausschlusskriterien dieser Studie waren eine Dexamethason-Resistenz, definiert als Resistenz gegenüber der Gabe von mehr als 200 mg Dexamethason über mehr als einen Monat, sowie eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion, definiert als eine um mehr als 3fach gegenüber dem oberen Normalwert erhöhte Leberenzym-Aktivität im Serum und ein Creatinin-Wert von größer 2 mg/dl.

Die Patienten der Lenalidomid-Dexamethason-Gruppe erhielten jeweils 4 Zyklen Lenalidomid in einer Dosierung von 25 mg täglich (Tag 1–21), gefolgt von Plazebo (Tag 22–28) sowie Dexamethason in einer täglichen Dosis von 40 mg (Tag 1–4, 9–12, 17–20). Die Patienten der Dexamethason-Gruppe erhielten jeweils 4 Zyklen Dexamethason in dem beschriebenen Applikationsmuster und Plazebo an den Tagen 1 bis 28. Mit Zyklus 5 wurde die Dexamethason-Dosis auf 40 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 alle 28 Tage reduziert. Die Behandlung erfolgte bis zum Fortschreiten der Erkrankung.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Bladé-Kriterien) [8]. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Ansprechraten und das Gesamtüberleben. Eine erste Zwischenauswertung sollte stattfinden, wenn bei 50 % der Patienten die Erkrankung fortschritt.

Die Charakteristika der Patienten in den beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre. In der Studie MM-009 wurden die Patienten median 17,1 Monate, in der MM-010-Studie 16,5 Monate behandelt. In der geplanten Zwischenanalyse der Studien zeigte sich, dass Patienten, die mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, im primären Endpunkt signifikant besser abschnitten. Daraufhin wurde die Studie entblindet, Patienten der Dexamethason-Gruppe wurde ermöglicht, ebenfalls mit der Kombination von Lenalidomid und Dexamethason behandelt zu werden.

Durch die kombinierte Gabe von Lenalidomid und Dexamethason konnte bei den meist umfassend vorbehandelten Patienten (Tab. 3) die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung gegenüber der alleinigen Gabe von Dexamethason signifikant verlängert werden (Abb. 3). Hierbei konnte zudem gezeigt werden, dass die Kombinationstherapie im Vergleich zur Dexamethason-Monotherapie in der MM-010-Studie unabhängig von der Zahl der Vorbehandlungen (1 vs. > 1) die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung signifikant verlängerte (Tab. 4).

Die Ansprechraten waren in den beiden Gruppen, die Lenalidomid und Dexamethason erhielten, signifikant höher als in den Dexamethason-Gruppen: 61,0 % und 60,2 % versus 19,9 % und 24,0 % (p < 0,001). Eine komplette Remission beispielsweise zeigten 14,1 % und 15,9 % versus 0,6 % und 3,4 % in der MM-009- bzw. der MM-010-Studie.

Das mittlere Gesamtüberleben wurde durch die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason gegenüber der Gabe von Dexamethason plus Plazebo verlängert (Abb. 4): in der MM-009-Studie deutlich um 9,4 Monate, in MM-010 war das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht.

Nicht vorbehandelte Patienten

Sehr viel versprechende erste Daten liegen auch bereits zum Einsatz von Lenalidomid bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom vor [9].

412 Patienten wurden in dieser Studie mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt. Lenalidomid wurde jeweils in einer Dosierung von 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 in 28-tägigem Zyklus eingenommen. Dexamethason wurde in zwei unterschiedlichen Dosierungen gegeben:

  • 40 mg täglich an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 (Hochdosis-Gruppe, insgesamt 480 mg Dexamethason pro Zyklus)
  • 40 mg täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 (Niedrigdosis-Gruppe: insgesamt 160 mg Dexamethason pro Zyklus)

Bei fortschreitender Erkrankung erhielten die Patienten eine Salvage-Therapie mit Thalidomid (200 mg täglich an den Tagen 1 bis 28) plus fortgesetzte Gabe von Dexamethason.

Die Patienten waren im Median 65 Jahre alt. Bei Patienten, die Lenalidomid und niedrig dosiertes Dexamethason erhielten, wurde nach einem Jahr eine signifikant größere Gesamtüberlebensrate festgestellt als bei Patienten der Hochdosis-Gruppe (96 % vs. 87 %; p = 0,0001).

Verträglichkeit

Die Daten zur Verträglichkeit der Therapie mit Lenalidomid stammen aus den beiden Phase-III-Studien MM-009 (n = 353) und MM-010 (n = 350). Die Patienten waren in diesen Studien durchschnittlich 53,9 (± 38,76) und 29,7 (± 26,41) Wochen behandelt worden. Nachfolgend sind gepoolte Daten beider Studien beschrieben [nach 5].

Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen traten in beiden Behandlungsgruppen, also der Lenalidomid-Dexamethason- und Dexamethason-Gruppe, gleich häufig auf (24,9 % vs. 18,0 %).

Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten der Lenalidomid-Dexamethason- im Vergleich zur Dexamethason-Gruppe signifikant häufiger auftraten, waren: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Obstipation, Pneumonie, Gewichtsverlust, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Tremor, Hautausschlag und tiefe Venenthrombosen.

Neutropenien und Thrombozytopenien waren der häufigste Grund für eine Dosisreduktion in der Lenalidomid-Dexamethason-Gruppe. 35,4 % der Patienten, die mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, hatten eine Neutropenie vom Schweregrad 3/4 (vs. 3,4 % bei Gabe von Dexamethason allein), bei 13,0 % der Patienten trat eine Thrombozytopenie ebenfalls vom Schweregrad 3/4 auf (vs. 6,3 % in der Dexamethason-Gruppe).

Die schwersten unerwünschten Wirkungen bei der Therapie waren Grad-4-Neutropenie (1,4 % vs. 0,3 %) und tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien.

Das Risiko für thromboembolische Ereignisse war mit Lenalidomid plus Dexamethason 2- bis 3fach erhöht verglichen mit Dexamethason allein: Tiefe Venenthrombosen traten bei 9,1 bzw. 4,3 % der Patienten auf, eine Lungenembolie bei 4,0 und 0,9 % der Patienten.

Periphere Neuropathie (als häufige unerwünschte Wirkung der Therapie mit Thalidomid) trat nur vereinzelt und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar häufig auf, bei 5 % in der Lenalidomid-Dexamethason-Gruppe und 8 % in der Dexamethason-Gruppe.

Wechselwirkungen

Die Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Erkrankungen verbunden [4, 5]. Die gleichzeitige Gabe von Arzneistoffen, die das Thromboserisiko erhöhen (z. B. Hormonersatztherapie), oder von erythropoesestimulierenden Arzneistoffen sollte nur mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die über das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert werden, sind unwahrscheinlich. Es gibt bislang keine Hinweise darauf, dass Lenalidomid über diese Enzyme abgebaut wird oder diese in ihrer Aktivität beeinflusst.

Allerdings kann durch die Gabe von Dexamethason, das beispielsweise CYP3A4 schwach bis mäßig stark induziert, die Wirkung oraler Kontrazeptiva abgeschwächt werden (CAVE: Andere Maßnahmen zur Verhütung einer Schwangerschaft müssen ergriffen werden!).

Indikation, Dosierung, Einsatz und Handhabung

Lenalidomid wurde von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA am 19. Juni 2007 zur Therapie des multiplen Myeloms zugelassen: Lenalidomid muss entsprechend der EMEA-Zulassung mit Dexamethason in Kombination eingesetzt werden, es ist indiziert zur Behandlung von Patienten, die bereits mindestens eine Therapie erhalten hatten [4, 5].

Zum Behandlungsbeginn wird eine Dosierung von 25 mg Lenalidomid einmal täglich empfohlen. Die Einnahme sollte an den Tagen 1 bis 21 des 28-tägigen Zyklus möglichst zur gleichen Tageszeit erfolgen. Lenalidomid kann zu einer Mahlzeit oder mahlzeitenunabhängig eingenommen werden. Wird die Einnahme vergessen, kann sie innerhalb von bis zu 12 Stunden nachgeholt werden. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, wird die Therapie am nächsten Tag zur gewohnten Zeit fortgesetzt.

Zusätzlich ist die Einnahme von täglich 40 mg Dexamethason entsprechend dem EMEA-Zulassungstext erforderlich: jeweils an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 des Zyklus. Nach vier Zyklen wird die Dexamethason-Dosis reduziert, so dass die Dexamethason-Einnahme nur noch an den Tagen 1 bis 4 erforderlich ist.

Die Therapie sollte an klinischen und Laborbefunden orientiert durchgeführt werden. Zu bedenken ist die möglicherweise eingeschränkte Nierenfunktion der Patienten.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird je nach Ausmaß der Funktionsstörung eine reduzierte Dosierung empfohlen (Tab. 5).

Zur Anwendung bei Kindern oder Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor, es können keine Empfehlungen gegeben werden.

Eine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3 und 4, insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie bei den Patienten auftreten.

Zu Beginn der Therapie muss daher wöchentlich ein komplettes Blutbild gemacht werden, anschließend ist dies mindestens einmal monatlich erforderlich. Häufigere Blutbildkontrollen werden zur Verlaufskontrolle dringend empfohlen [11].

Die Therapie sollte bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l und/oder einer Thrombozytenzahl < 75 x 109/l (oder abhängig von der Knochenmarksinfiltration durch Plasmazellen: < 30 x 109/l) nicht oder nach sorgfältiger Abwägung der Risiken gegenüber einem Behandlungseffekt begonnen werden.

Für Patienten mit Neutropenie oder Thrombozytopenie durch die Lenalidomid-Therapie wird eine an der Schwere der Reaktion ausgerichtete Dosisreduktion empfohlen. Die Dosis wird in der ersten Stufe von 25 mg Lenalidomid auf 15 mg Lenalidomid gesenkt, in der zweiten und dritten auf 10 und 5 mg (Tab. 6, 7 und 8).

In den Studien wurde vereinzelt Hypothyreoidismus als unerwünschtes Ereignis berichtet; die Schilddrüsenfunktion der Patienten sollte dementsprechend überwacht werden, gegebenenfalls sind Kontrollen erforderlich.

Aufgrund der Strukturverwandtschaft mit Thalidomid ist eine teratogene Wirkung von Lenalidomid nicht mit Sicherheit auszuschließen. Die Patienten müssen vor Therapiebeginn umfassend aufgeklärt werden. Bei Patientinnen in gebärfähigem Alter darf die Therapie nur begonnen werden, wenn eine zuverlässige Empfängnisverhütung erfolgt: Diese muss bereits vier Wochen vor Therapiebeginn angewendet werden und bis vier Wochen nach einem Therapieende fortgesetzt werden.

Kombinierte orale Kontrazeptiva sind aufgrund des erhöhten Risikos für thromboembolische Ereignisse nicht Mittel der Wahl bei einer Lenalidomid-Therapie. Empfohlen wird daher die Umstellung auf beispielsweise eine reine Progesteron-Pille mit ovulationshemmender Wirkung oder ein Hormonimplantat. Bedacht werden sollte, dass die Wirkung der kontrazeptiven Hormontherapie bei der gleichzeitigen Gabe von Dexamethason verringert sein kann.

Schwangerschaftstests werden alle vier Wochen während der Therapie sowie vier Wochen nach der Therapie durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Samenflüssigkeit übertritt; männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung durchführen, müssen während der Therapiedauer und für eine Woche nach dem Ende der Therapie Kondome verwenden.

Weiterhin ist vor der Therapie mit Lenalidomid das erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse zu bedenken. Als zusätzliche Risikofaktoren wurden in den Studien die gleichzeitige Behandlung mit Erythropoetin, frühere Thrombose und auch beispielsweise höheres Lebensalter ermittelt [12]. Alle Patienten sollen eine Thromboseprophylaxe erhalten. Das Risiko der Patienten sollte individuell sorgfältig beurteilt werden. Abhängig davon sind Acetylsalicylsäure bei Niedrigrisiko oder niedermolekulares Heparin bei Hochrisiko zu empfehlen. Prospektiv randomisierte Studien zur Thromboseprophylaxe im Rahmen einer Therapie mit Lenalidomid liegen nicht vor.

Kosten der Therapie

Die reinen Arzneimittelkosten für einen Therapiezyklus mit Lenalidomid allein betragen bei einer täglichen Dosis von 25 mg Lenalidomid wie in den Studien MM-090 und MM-010 7 911,73 Euro (Apothekenverkaufspreis; Rote Liste, Stand Januar 2008).

Zusammenfassung, Bewertung, Fazit

Lenalidomid ist eine neue Behandlungsoption für Patienten mit rezidivierter oder therapierefraktärer Myelomerkrankung. Bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason in Studien erhielten, konnte eine Lebensverlängerung im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Dexamethason erreicht werden.

Das Sicherheitsprofil ist bei Beachtung der Sicherheitsvorschriften insgesamt als gut beherrschbar zu beurteilen. Hierzu gehören unbedingt die zuverlässige Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigem Alter, die regelmäßige Kontrolle des Blutbilds sowie eine Thromboseprophylaxe. Ein breit angelegtes Programm für die Information von Ärzten, Apothekern und Patienten sowie eine strikt geregelte Verordnung von Lenalidomid durch den Arzt und die Abgabe durch den Apotheker sollen dafür sorgen, das Risiko für die Patienten zu minimieren. Auf Seiten der Ärzte sieht dieses Programm zur Risikominimierung die umfassende Aufklärung des Patienten vor der Therapie vor sowie die Einleitung und Kontrolle einer zuverlässigen Empfängnisverhütung bei der Therapie mit Lenalidomid. Apotheker dürfen auf der anderen Seite Rezepte nur beliefern, auf denen vermerkt ist, dass die Sicherheitsbestimmungen gemäß der Fachinformation eingehalten wurden.

Können die Daten zum Einsatz bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom bestätigt werden, ist der Stellenwert der autologen Stammzelltransplantation nach Hochdosis-Chemotherapie als erste Wahl in der Therapie jüngerer Patienten mit multiplem Myelom zu überprüfen. Möglicherweise ist ein „Aufsparen“ dieser gesicherten Therapieoption für einen späteren Zeitpunkt sinnvoll.

Literatur

1. Bartlett JB, Dredge K, Dalgleish AG. The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents. Nat Rev Cancer 2004;4:314–22.

2. Crane E, List A. Immunomodulatory drugs. Cancer Invest 2005;23:625–34.

3. Knight R. IMiDs: A novel class of immunomodulators. Semin Oncol 2005;32(Suppl 5):S24–S30.

4. Fachinformation Revlimid®, Stand: Juni 2007.

5. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/revlimid/H-717-en6.pdf

6. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357:2133–42.

7. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357:2123–32.

8. Blade J, Samson D, Reece D, Apperley J, et al.. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol 1998;102:1115–23.

9. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, Fonseca R, et al. Phase III trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25(Suppl 2):LBA8025.

10. Niesvizky R, Spencer A, Wang M, Weber D, et al. Increased risk of thrombosis with lenalidomide in combination with dexamethasone and erythropoietin. J Clin Oncol 2006;24(Suppl):Abstract 7506.

11. Klein U, Hundemer M, Egerer U, Hegenbart U, et al. Behandlung von stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom mit Lenalidomid. Onkologie 2006;29(Suppl 3):P764.

12. Stadtmauer E, Weber D, Dimopolous M, Belch A, et al. Lenalidomide in combination with dexamethasone is more effective than dexamethasone at first relapse in relapsed multiple myeloma. Blood 2006;108:Abstract 3552.


Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Dr. med. Ulrike Klein, Medizinische Klinik V: Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg, E-Mail: hartmut_goldschmidt@med.uni-heidelberg.de
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgart


Tab. 1. International Staging System (ISS) der International Myeloma Working Group aus dem Jahr 2005; aufgrund der Konzentration von β2-Mikroglobulin und Albumin werden die Patienten in Risikogruppen stratifiziert (Niedrig-, Intermediär- und Hochrisikogruppe)

Stadium

Kriterien

Definition

Medianes Überleben
[Monate]

I

Niedriges β2-Mikroglobulin (β2-M) und normales Albumin

β2-M < 3,5 mg/l und Albumin ≥ 3,5 g/dl

62

II

Niedriges β2-Mikroglobulin und erniedrigtes Albumin oder intermediär erhöhtes β2-Mikroglobulin

β2-M < 3,5 mg/l und Albumin < 3,5 g/dl oder
β2-M = 3,5 mg/l bis < 5,5 mg/l

44

III

Hohes β2-Mikroglobulin

β2-M ≥ 5,5 mg/l

29

Abb. 1. Lenalidomid – chemische Modifikation von Thalidomid

Abb. 2. Wirkungen der IMiDs®, die zur Antitumoraktivität beim multiplen Myelom beitragen:
Direkte Induktion eines Wachstumsstopps und/oder von Apoptose; indirekte Hemmung des Wachstums von Tumorzellen dadurch, dass die Produktion von Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) in Stromazellen des Knochenmarks gehemmt wird, hinzu kommt eine verminderte Adhäsion der Tumorzellen an die Knochenmarkstromazellen; Angiogenesehemmung durch verringerte Produktion von VEGF (vascular endothelial derived growth factor) und bFGF (basic fibroblast growth factor) in Stromazellen; verstärkte T-Zell-Kostimulation/-Aktivierung und
-Proliferation und indirekte nachfolgende Aktivierung natürlicher Killerzellen durch die von T-Zellen freigesetzten Zytokine Interleukin 2 (IL-2) und Interferon gamma (IFN-γ), Lyse der Tumorzellen; vermutlich auch direkte Stimulation natürlicher Killerzellen [nach 1]

Tab. 2. Pharmakokinetische Daten von Lenalidomid [nach 4]

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax)

0,625–1,5 h bei Gesunden, bei Patienten mit multiplem Myelom 0,5 bis 4 h

Plasmaproteinbindung

Durchschnittlich 22,7 % bei Patienten mit multiplem Myelom und 29,2 % bei Gesunden

Eliminationshalbwertszeit (t1/2)

Steigt mit der Dosis:
Etwa 3 h bei 5 mg, etwa 9 h bei 400 mg
Steigt mit abnehmender Nierenfunktion:
Etwa 3,5 h bei Creatininclearance > 50 ml/min, etwa 9 h bei Creatininclearance < 50 ml/min

Elimination

Hauptsächlich unverändert über die Nieren; etwa zwei Drittel

Tab. 3. Vorbehandlung der Patienten in den Phase-III-Studien MM-009 und MM-010 (Auszug; unter den vor Studieneinschluss erhaltenen Therapien war z. B. die Gabe von Thalidomid, Dexamethason, Bortezomib, Melphalan und Doxorubicin sowie Bestrahlung) [nach 5]

Therapie

MM-009

MM-010

Lenalidomid/Dexamethason (n = 177)

Plazebo/Dexamethason (n = 176)

Lenalidomid/Dexamethason (n = 176)

Plazebo/Dexamethason (n = 175)

Hochdosis-Chemotherapie/Stammzelltransplantation [n]

109 (61,6 %)

108 (61,4 %)

97 (55,1 %)

95 (54,3 %)

Anzahl der bereits erhaltenen Therapien vor Studieneinschluss

1

2 oder 3



68 (38,4 %)

109 (61,6 %)



67 (38,1 %)

109 (61,9 %)



56 (31,8 %)

120 (68,2 %)



57 (32,6 %)

118 (67,4 %)

Abb. 3. Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem multiplem Myelom, die in den Phase-III-Studien MM-009 und MM-010 Plazebo-kontrolliert Lenalidomid plus Dexamethason (Len/Dex) oder Plazebo plus Dexamethason (Plazebo/Dex) allein erhielten [nach 5–7]

Tab. 4. Wirksamkeit der Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom im Vergleich zur Dexamethason-Monotherapie – Ergebnisse im primären Endpunkt, der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung, abhängig von der Anzahl der Vortherapien [nach 12]

Vorbehandlungen [n]

Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung, median
[Monate]

Lenalidomid/Dexamethason

Dexamethason

p-Wert

1

16,3

4,6

< 0,0001

≥ 2

9,4

4,6

< 0,0001

Abb. 4. Gesamtüberleben bei Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem multiplem Myelom, die in den Phase-III-Studien MM-009 und MM-010 Plazebo-kontrolliert Lenalidomid plus Dexamethason (Len/Dex) oder Plazebo plus Dexamethason (Plazebo/Dex) allein erhielten [nach 5–7]


Tab. 5. Lenalidomid-Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung [nach 4]

Nierenfunktion

Dosisanpassung

Leichte Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

25 mg einmal täglich (gesamte Dosis)

Mäßige Niereninsuffizienz (30 ≤ Creatinin-Clearance < 50 ml/min)

10 mg einmal täglich (nach 2 Zyklen kann die Dosis auf 15 mg erhöht werden, wenn kein Ansprechen erreicht, die Therapie aber vertragen wird)

Schwere Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich)

15 mg jeden zweiten Tag

Terminale Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 ml/min, Dialyse erforderlich)

15 mg 3-mal pro Woche, nach jeder Dialyse

Tab. 6. Dosisstufen für die Dosisanpassung entsprechend der Myelosuppression bei der Therapie mit Lenalidomid (angegeben ist die tägliche Dosis an den Tagen 1 bis 21 des 28-tägigen Zyklus) [nach 4]

Initialdosis

25 mg einmal täglich

Dosisstufe 1

15 mg einmal täglich

Dosisstufe 2

10 mg einmal täglich

Dosisstufe 3

5 mg einmal täglich

Tab. 7. Dosisanpassung: Reduktion der Lenalidomid-Dosis je nach Schweregrad einer Neutropenie [nach 4]

Veränderung der Neutrophilenzahl

Empfohlene Vorgehensweise

Erster Abfall auf < 0,5 x 109/l
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Neutropenie als einziger beobachteter unerwünschter Wirkung

Unterbrechung der Lenalidomid-Gabe
Fortsetzung der Lenalidomid-Gabe mit der Initialdosis

Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung anderer hämatologischer unerwünschter Wirkungen außer Neutropenie

Fortsetzung der Lenalidomid-Gabe auf Dosisstufe 1

Bei jedem weiteren Abfall < 0,5 x 109/l
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Gabe
Fortsetzung der Lenalidomid-Gabe auf der nächst niedrigeren Dosisstufe, also Dosisstufe 2 oder 3 (nicht < 5 mg dosieren)

Tab. 8. Dosisanpassung: Reduktion der Lenalidomid-Dosis je nach Schweregrad einer Thrombozytopenie [nach 4]

Veränderung der Thrombozytenzahl

Empfohlene Vorgehensweise

Erster Abfall auf < 30 x 109/l

Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Gabe
Fortsetzung der Lenalidomid-Gabe auf Dosisstufe 1

Bei jedem weiteren Abfall < 30 x 109/l

Wiederansteig auf ≥ 30 x 109/l

Unterbrechung der Lenalidomid-Gabe
Fortsetzung der Lenalidomid-Gabe auf der nächst niedrigeren Dosisstufe, also Dosisstufe 2 oder 3 (nicht < 5 mg dosieren)

Lenalidomide – multiple myeloma treatment

Lenalidomide (Revlimid®) in combination with dexamethasone is indicated for the treatment of patients with refractory or relapsed multiple myeloma. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) approved lenalidomide on 19 June 2007. Lenalidomide is a thalidomide derivative, it is a member of a novel class of immunmodulatory compounds (IMiDs®). Several pharmacologic actions seem to contribute to the efficacy in the treatment of multiple myeloma. The drug showed for example immunmodulatory, anti-proliferative and anti-angiogenic effects. The molecular target of lenalidomide is unknwon.

In two randomized, doubleblind and placebo-controlled phase III studies tretament with lenalidomide in combination with dexamethasone delayed significantly time to disease progression in patients with refractory or relapsed disease compared with dexamethasone alone.

Keywords: Lenalidomide, multiple myeloma, refractory or relapsed disease

Arzneimitteltherapie 2008; 26(02)