Panitumumab

In Deutschland treten jährlich etwa 60 000 Neuerkrankungen mit Darmkrebs auf. Ausgehend von dieser Zahl ist Darmkrebs in Deutschland die häufigste geschlechtsunabhängige Tumorerkrankung. Bei etwa einem Viertel der Patienten werden bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen nachgewiesen, bei etwa dem gleichen Anteil entstehen diese nach Resektion des Primärtumors im Verlauf. Das mediane Überleben dieser Patienten konnte in den letzten Jahren deutlich verbessert werden: Von etwa einem halben Jahr bei bestmöglicher Supportivtherapie stieg das mediane Überleben in Studien durch die Kombination von Fluorouracil und Folinsäure mit Irinotecan oder Oxaliplatin und zuletzt durch die zielgerichtete Therapie mit Bevacizumab oder Cetuximab auf inzwischen über zwei Jahre.

Die Zielstrukturen dieser beiden therapeutischen Antikörper sind der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) und der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR). Bevacizumab bindet VEGF und hemmt so die Angiogenese. Cetuximab verhindert durch die Bindung an den EGF-Rezeptor die Aktivierung dieses Rezeptors durch verschiedene endogene Wachstumsfaktoren. Es kommt zu verschiedenen Antitumorwirkungen, beispielsweise zur Hemmung der Zellproliferation, der Angiogenese und der Metastasierung.

Bei bis zu etwa 90 % der kolorektalen Karzinome wird eine EGFR-Überexpression nachgewiesen. Die EGFR-Überexpression ist – entsprechend vieler das Tumorwachstum begünstigender Wirkungen der EGFR-Aktivierung – mit einer schlechteren Prognose verbunden [1, 2].

Seit Mitte Januar 2008 ist mit Panitumumab ein voll humaner gegen EGFR gerichteter Antikörper zur Therapie von vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom im Handel verfügbar.

Als Besonderheit hervorzuheben ist die Zulassung speziell für eine Patientengruppe, die besonders von der Therapie mit Panitumumab profitiert: Patienten mit Nachweis von EGFR im Tumorgewebe und Nachweis des nicht-mutierten K-ras-Gens (siehe Kasten).

Die Bestimmung des K-ras-Mutationsstatus ermöglicht die erste molekulare Stratifizierung von Patienten mit kolorektalem Karzinom: Es können die Patienten erkannt werden, die mit einer größeren Wahrscheinlichkeit auf die Therapie mit Panitumumab ansprechen.

Panitumumab ist ein rekombinanter humaner Anti-EGFR-Antikörper (IgG2) [7].

Der EGF-Rezeptor ist ein transmembranäres Glykoprotein, das zur Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (HER oder erbB) gehört. Er besteht aus einer extrazellulären Liganden-Bindungsdomäne, einer transmembranären Domäne und einer intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne. Natürliche Liganden des Rezeptors sind EGF und transformierender Wachstumsfaktor alpha (TGF-α). Nach Ligandenbindung dimerisiert der Rezeptor, und die Rezeptor-Tyrosinkinase wird aktiviert (Abb. 1). Es kommt zunächst zur Autophosphorylierung, anschließend zur Übertragung von Phosphatgruppen auf Mediatoren verschiedener Signaltransduktionswege wie den Ras-Raf-MAPK- oder den Akt-mTOR-Signalweg innerhalb der Zelle und schließlich zur Aktivierung bestimmter Gene. Über die EGFR-Aktivierung werden Zellteilung, Zellüberleben, Apoptose, Zelladhäsion und Angiogenese beeinflusst.

Panitumumab bindet an die Liganden-Bindungsdomäne des EGF-Rezeptors und hemmt die Liganden-induzierte Aktivierung von EGFR. Der Antikörper-Rezeptor-Komplex wird in die Zelle aufgenommen. Zur Antitumorwirkung von Panitumumab tragen die Hemmung von Zellwachstum und Angiogenese sowie die Induktion von Apoptose bei.

Panitumumab zeigt keine lineare Pharmakokinetik [7].

Das Steady-State wurde nach der dritten Infusion erreicht, wenn Panitumumab in der empfohlenen Dosierung von 6 mg/kg Körpergewicht über eine Stunde i. v. alle 2 Wochen verabreicht wurde. Die im Steady-State gemessenen pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Altersbedingte Veränderungen der Pharmakokinetik wurden bei Patienten im Alter zwischen 26 und 85 Jahren nicht beobachtet. Daten zur Anwendung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen liegen nicht vor.

In einer randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit von Panitumumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht [4, 5]. Eingeschlossen werden konnten Patienten, bei denen die Erkrankung während oder nach einer vorangegangenen zytostatischen Chemotherapie mit einem Fluoropyrimidin, Irinotecan und Oxaliplatin fortgeschritten war. Ein weiteres Kriterium für den Studieneinschluss war der Nachweis von EGFR im Tumorgewebe.

Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1 : 1 den beiden folgenden Behandlungsgruppen zugewiesen:

• Panitumumab (6 mg/kg Körpergewicht i. v. über 60 bis 90 Minuten alle 2 Wochen) plus beste Supportivtherapie (n = 231)
• Beste Supportivtherapie (n = 232; Kontrollgruppe)

Diese Behandlung wurde so lange fortgesetzt, bis die Erkrankung erneut fortschritt oder es beispielsweise zu nicht tolerierbarer Toxizität kam. Die Patienten der Kontrollgruppe konnten ebenfalls mit Panitumumab behandelt werden, wenn bei ihnen ein erneutes Fortschreiten der Erkrankung festgestellt wurde.

Die Charakteristika der in die Studie eingeschlossenen Patienten in der Ausgangssituation sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, das Ansprechen auf die Therapie und die Dauer des Ansprechens.

Im primären Endpunkt konnte ein signifikant besseres Therapieergebnis zugunsten der Behandlung mit Panitumumab gezeigt werden (p < 0,0001) (Tab. 3; Abb. 2).

10 % der Patienten, die Panitumumab erhielten, sprachen auf die Therapie an (partielles Ansprechen). Das Therapieansprechen trat nach im Median 8 Wochen ein und dauerte median 17 Wochen (95%-Konfidenzintervall 16–25). In der Kontrollgruppe zeigte kein Patient ein objektives Therapieansprechen.

Eine Stabilisierung der Erkrankung erreichten 27 % der Patienten in der Panitumumab-Gruppe und 10 % in der Kontrollgruppe.

Im Gesamtüberleben der Patienten wurde kein Unterschied festgestellt. Dies ist dadurch erklärbar, dass 75 % der Patienten, die zunächst in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, nach Fortschreiten der Erkrankung ebenfalls mit Panitumumab behandelt worden waren.

Das deutlich unterschiedlich lange progressionsfreie Überleben in beiden Behandlungsgruppen nach Erreichen des Medians – deutlich zu sehen am unterschiedlichen Verlauf der beiden Kurven in Abbildung 2 – war der Anlass für weitere Untersuchungen zur Definition einer Patientengruppe mit besonderem Nutzen.

Ein Zusammenhang mit dem Ausmaß der EGFR-Expression im Tumorgewebe konnte nicht nachgewiesen werden. Weiterhin wurde kein Zusammenhang mit beispielsweise Alter, Geschlecht, Lokalisation der Tumorerkrankung und vorausgegangenen Therapieregimen nachgewiesen. Die Ergebnisse verschiedener einarmiger Studien mit Anti-EGFR-Antikörpern unterstützten jedoch die Hypothese, dass ein Zusammenhang mit dem K-ras-Mutationsstatus bestehen könnte. In einer retrospektiven Analyse der Daten der Phase-III-Studie mit Panitumumab, die Biomarker-Untersuchungen vorsah, wurde diese Fragestellung untersucht [6].

Der K-ras-Mutationsstatus der in die Studie eingeschlossenen Patienten ist in Tabelle 4 zusammengefasst: Bei rund 60 % der in die Studie eingeschlossenen Patienten wurde ein nicht-mutiertes K-ras-Gen (K-ras-Wildtyp) nachgewiesen, bei rund 40 % wurden Mutationen im K-ras-Gen nachgewiesen.

In der Analyse konnten 92 % der Patienten berücksichtigt werden, für die auswertbare Daten zum K-ras-Mutationsstatus zur Verfügung standen. In dieser Analyse wurde ebenfalls ein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben zugunsten von Panitumumab verglichen mit bester Supportivtherapie gezeigt. Auch hier fiel der unterschiedliche Kurvenverlauf nach Erreichen des Medians auf.

In der getrennten Analyse von Patienten mit K-ras-Wildtyp und Patienten mit nachgewiesener Mutation im K-ras-Gen zeigten sich deutliche Unterschiede. In der K-ras-Wildtyp-Subgruppe war das progressionsfreie Überleben bei Patienten, die Panitumumab erhielten, signifikant länger als das von Patienten mit bester Supportivtherapie allein (Abb. 3). In der Subgruppe der Patienten mit nachgewiesener Mutation im K-ras-Gen konnte dagegen zwischen den beiden Behandlungsgruppen kein Unterschied gezeigt werden (Abb. 4).

Dies spiegelte sich auch im objektiven Tumoransprechen wider (Tab. 5). Eine Kontrolle der Tumorerkrankung (Stabilisierung der Erkrankung, partielles oder komplettes Therapieansprechen) erreichten in der K-ras-Wildtyp-Subgruppe 51 % der Patienten, die Panitumumab erhielten, gegenüber 12 % in der Kontrollgruppe. In der Subgruppe der Patienten mit mutiertem K-ras-Gen lag der Anteil bei 12 % bzw. 8 %.

Zur Verträglichkeit von Panitumumab liegen Daten von insgesamt 920 Patienten aus 10 Studien mit metastasiertem kolorektalem Karzinom vor [5, 7].

Bei etwa 90 % der Patienten traten substanzklassenspezifische Hautreaktionen auf (Tab. 6), die überwiegend leicht bis mäßig schwer ausgeprägt waren. In etwa 10 % der Fälle wurde von schweren Hautreaktionen (Grad 3 oder höher) berichtet. Die Hautreaktionen standen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen von Panitumumab. Sie traten im Median 10 Tage nach Therapiebeginn auf und bildeten sich nach Absetzen von Panitumumab nach median 28 Tagen zurück.

Das Gesicht, die obere Brustpartie und der Rücken waren am häufigsten von Hautausschlag betroffen.

Weitere sehr häufige unerwünschte Wirkungen waren Diarrhö und Fatigue (bei jeweils 13 % der Patienten). Beide Toxizitäten waren meist leicht oder mäßig schwer ausgeprägt.

Bei weniger als 2 % der Patienten wurden als „mögliche Infusionsreaktionen“ gewertete Symptome beobachtet, die innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Infusion von Panitumumab auftraten. Anzeichen für diese Reaktionen können Schüttelfrost, Fieber oder Dyspnoe sein. Meistens waren die Symptome leicht ausgeprägt und bildeten sich ohne Behandlung zurück. Bei weniger als 1 % der Reaktionen wurde ein schwerer Verlauf berichtet, lebensbedrohliche oder tödliche Reaktionen wurden nicht beobachtet.

In der Subgruppe der Patienten mit K-ras-Wildtyp traten Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe und Husten vergleichsweise häufiger auf (≥ 1/10 vs. ≥ 1/100 bis < 1/10 bei allen Behandelten); diese Patienten wurden aber auch im Durchschnitt doppelt so lange behandelt.

Nach der Applikation von Panitumumab ließen sich bei 1 von 447 Patienten (0,2 %) bzw. bei 7 von 447 Patienten (1,6 %) mit ELISA bzw. einem Biosensor-Immunassay gegen Panitumumab gerichtete Antikörper nachweisen [7]. Ein Einfluss dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit wurde nicht beobachtet.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen wurden nicht in Studien untersucht [7].

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Panitumumab mit Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin (oder Irinotecan) und Bevacizumab wurden in einer klinischen Studie verstärkte Toxizität (schwere Diarrhöen) und erhöhte Sterblichkeit beobachtet (PACCE, Panitumumab advanced colorectal cancer evaluation). Die gleichzeitige Anwendung von Panitumumab mit diesen Therapieregimen wird daher nicht empfohlen.

Laut EMEA-Zulassungstext vom 3. Dezember 2007 kann Panitumumab als Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom eingesetzt werden, wenn ein Nachweis des EGF-Rezeptors im Tumorgewebe und nicht-mutiertes K-ras-Gen vorliegen [7]. Bei den Patienten mussten zuvor Therapieregime mit Fluoropyrimidinen, Irinotecan und Oxaliplatin versagt haben.

Die zugelassene Dosis beträgt 6 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. Panitumumab wird i. v. als Infusion verabreicht.

Vor der Infusion muss Vectibix® 20 mg/ml Konzentrat mit 0,9%iger Natriumchloridlösung unter aseptischen Bedingungen verdünnt werden. Hierzu wird die erforderliche Menge an Konzentrat, die für eine Dosis von 6 mg/kg Körpergewicht erforderlich ist, aufgezogen und auf ein Gesamtvolumen von 100 ml verdünnt. Die endgültige Konzentration darf 10 mg/ml nicht überschreiten.

Eine Dosis von über 1 000 mg Panitumumab ist in 150 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung zu verdünnen.

Heftiges Schütteln oder heftige Bewegungen sind bei der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zu vermeiden. Gemischt wird durch vorsichtiges Schwenken.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte über einen peripheren Venen- oder Verweilkatheter mittels Infusionspumpe über etwa 60 Minuten appliziert werden (bei Dosierungen > 1 000 mg über etwa 90 Minuten). Hierbei muss ein In-Line-Filter mit einer Porengröße von 0,2 oder 0,22 µm verwendet werden.

Die Infusionsschläuche müssen vor und nach der Anwendung von Panitumumab mit Natriumchloridlösung gespült werden.

Die Therapie mit Panitumumab ist bei Patienten mit interstitieller Pneumonie oder Lungenfibrose kontraindiziert, da die Gabe von EGFR-Inhibitoren zu pulmonalen Komplikationen führen kann. Treten bei einem Patienten unter der Therapie mit Panitumumab akut pulmonale Komplikationen auf oder verschlechtern sich Lungensymptome, muss die Behandlung mit Panitumumab unterbrochen und die Ursache der Symptome/Symptomverschlechterung geklärt werden. Bei Diagnose einer Pneumonie oder von Lungeninfiltraten muss Panitumumab abgesetzt werden.

Die Therapie mit EGFR-Inhibitoren führt zu meist leicht bis mäßig schwer ausgeprägten Hautreaktionen (siehe auch Therapie mit beispielsweise Cetuximab). Da es sich um eine pharmakologische Wirkung dieser Substanzklasse handelt, sollte die Therapie mit Panitumumab nur dann vorübergehend unterbrochen werden, wenn schwerwiegende Hautreaktionen vorliegen (≥ Grad 3) oder die Hautreaktionen als nicht tolerierbar eingestuft werden. Nach einer Besserung (Hautreaktionen ≤ Grad 2) kann die Behandlung mit halbierter Dosis – bezogen auf die ursprüngliche Dosis – fortgesetzt werden. Treten die Hautreaktionen nicht erneut auf, kann die Dosis in Schritten von 25 % bis zur empfohlenen Dosis gesteigert werden. Tritt nach der Therapieunterbrechung über ein oder zwei reguläre Anwendungen von Panitumumab keine Besserung der Hautreaktionen ein oder treten diese nach Wiederaufnahme der Therapie mit halber Dosis wieder auf oder sind nicht mehr tolerierbar, muss die Therapie mit Panitumumab endgültig abgesetzt werden.

Während der Therapie mit Panitumumab sowie bis zu acht Wochen nach Absetzen der Therapie sollten bei den Patienten die Magnesium- und Calcium-Plasmakonzentrationen alle zwei Wochen kontrolliert werden (Cave: Hypomagnesiämie und begleitende Hypokalzämie).

Für Patienten mit Chemotherapie-refraktärem metastasiertem kolorektalem Karzinom steht mit Panitumumab eine neue Behandlungsoption zur Verfügung – vorausgesetzt, bei den Patienten ist sowohl die Expression des EGF-Rezeptors als auch nicht-mutiertes K-ras-Gen im Tumorgewebe nachweisbar. Diese Empfehlung folgt den Ergebnissen einer retrospektiven Analyse der Phase-III-Studie – Panitumumab plus beste Supportivtherapie versus Supportivtherapie allein –, in der gezeigt wurde, dass diese Patientengruppe besonders von der Therapie mit Panitumumab profitiert.

Bei mehr als 50 % der Patienten wurde eine Kontrolle der Tumorerkrankung erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten lag bei 12,3 Wochen. Als Alternative stand bislang ausschließlich die „unselektierte“ Therapie mit Cetuximab plus Irinotecan zur Verfügung, die allerdings mit höherer Toxizität assoziiert ist.

Durch die nochmalige Tumorkontrolle, auch nach Progression mit allen zytostatischen Chemotherapeutika, ist eine Verbesserung der Prognose für diese Patientengruppe möglich.

Die Identifizierung des K-ras-Gens als Marker für den Therapieerfolg mit Panitumumab bedeutet zudem einen weiteren wichtigen Schritt in Richtung einer individualisierten Therapie des kolorektalen Karzinoms.

Eine qualitätsgesicherte und erstattungsfähige K-ras-Mutationstestung (siehe Kasten) ist dank des Engagements von Vertretern der Deutschen Gesellschaft für Pathologie, des Berufsverbands Deutscher Pathologen und der Arbeitsgemeinschaft Onkologische Pathologie der Deutschen Krebsgesellschaft in Deutschland derzeit in sieben Institutionen möglich, weitere sollen folgen. Die enge Verzahnung von Therapie und Diagnostik – die so genannte Theranostik – ist so auch in den klinischen Alltag übertragbar und ermöglicht den gezielten Einsatz des Anti-EGFR-Antikörpers bei den Patienten.

Die Zulassung für Panitumumab erfolgte zunächst unter Auflagen. Zusätzliche Daten aus prospektiven Untersuchungen zur Wirkung von Panitumumab bei Patienten mit nicht-mutiertem K-ras-Protein sowie zur Wirkung in Kombination mit zytostatischer Chemotherapie und in früheren Therapielinien werden in Studien erhoben und der EMEA vorgelegt werden.

1. Goldstein NS, Armin M. Epidermal growth factor receptor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV colon adenocarcinoma: implications for a standardized scoring system. Cancer 2001;92:1331–46.

2. Mayer A, Takimoto M, Fritz E, Schellander G, et al. The prognostic significance of proliferating cell nuclear antigen, epidermal growth factor receptor, and mdr gene expression in colorectal cancer. Cancer 1993;71:2454–60.

3. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990;61:759–67.

4. Giusti RM, Shastri KA, Cohen MH, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: panitumumab (Vectibix). Oncologist 2007;12:577–83.

5. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humbiet Y, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1658–64.

6. Amado RG. Analysis of KRAS mutations in patients with colorectal cancer receiving panitumumab monotherapy. 14th European Cancer Conference, Barcelona, 23. bis 27. September 2007: Abstract 0007.

7. Fachinformation Vectibix®, Stand Dezember 2007.

Dr. med. Dirk Arnold, Halle, Klinik für Innere Medizin, Medizinische Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, 06120 Halle,
E-Mail: dirk.arnold@medizin.uni-halle.de
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart

K-ras (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog)

Nach dem klassischen Modell der Entwicklung kolorektaler Karzinome, der Adenom-Karzinom-Sequenz, führen verschiedene epigenetische und genetische Veränderungen in Epithelzellen zur malignen Entartung [3]. Als entscheidende Veränderungen können die Inaktivierung des APC- und des p53-Gens (Tumorsuppressorgene; APC = adenomatöse Polyposis coli) und die Aktivierung des K-ras-Gens (Protoonkogen) genannt werden.

Eine aktivierende Mutation des K-ras-Gens wird bei etwa 30 bis 40 % der Patienten mit kolorektalem Karzinom nachgewiesen.

K-ras kodiert für ein membranständiges Guanylnucleotid-bindendes Protein (G-Protein) mit Mittlerfunktion (Abb. 1). Im Ruhezustand des Proteins wird Guanosindiphosphat (GDP) gebunden. Nach Aktivierung des vorgeschalteten Rezeptorproteins (z. B. EGFR) über einen Liganden wie EGF kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptorproteins, das nun in Kontakt mit dem G-Protein tritt. Am G-Protein wird die Bindung zu GDP gelöst und Gunanosintriphosphat (GTP) gebunden. In diesem aktivierten Zustand des G-Proteins kann es wiederum andere nachgeschaltete Proteine/Mediatoren der Signaltransduktionskaskade aktivieren. Anschließend wird das G-Protein durch Hydrolyse von GTP zu GDP inaktiviert.

Diese intrinsische GTPase-Aktivität des K-ras-Proteins geht durch aktivierende Mutationen verloren. Das Protein ist konstitutiv aktiviert, es folgt eine kontinuierliche Signaltransduktion. Eine Blockade des vorgeschalteten Rezeptorproteins – beispielsweise durch einen gegen EGFR gerichteten Antikörper – kann die Signaltransduktion über konstitutiv aktiviertes K-ras-Protein nicht hemmen.

Neben dem K-ras-Protein gibt es noch zwei weitere Formen von Ras-Proteinen: H- und N-ras (Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog, neuroblastoma RAS viral oncogene homolog). Die Proteine werden nach ihrem Vorkommen in bestimmten tierischen oder menschlichen Tumoren bezeichnet.

Abb. 1. Signaltransduktion über den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)
Natürliche Liganden am EGF-Rezeptor sind der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und der transformierende Wachstumsfaktor alpha (TGF-α): Nach der Ligandenbindung dimerisiert EGFR und es werden verschiedene Signalwege aktiviert wie beispielsweise der hier skizzierte Ras-Raf-MAP-Kinase-Weg und der Akt-mTOR-Signalweg. Es kommt zur Aktivierung bestimmter Gene und darüber zur Stimulation von Zellproliferation, Zellüberleben und Angiogenese sowie einer Apoptose-Hemmung und zu einer Begünstigung der Metastasierung durch Beeinflussung der Zelladhäsion.
Bei aktivierender Mutation im K-ras-Gen erfolgt die Signaltransduktion über das konstitutiv aktivierte K-ras-Protein kontinuierlich, unabhängig davon, ob ein Ligand gebunden wurde oder nicht.
Gesondert markiert sind die zentralen Faktoren für die Wirkung von Panitumumab, der EGF-Rezeptor und K-ras

AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

BSC = Best supportive care, beste Supportivtherapie; ECOG PS-Score = Eastern Cooperation Oncology Group performance status

BSC = Best supportive care, beste Supportivtherapie

Abb. 2. Ergebnisse im primären Endpunkt: Phase-III-Studie mit Panitumumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (Kaplan-Meier-Analyse mit allen randomisierten Patienten) [nach 4, 5]

Abb. 3. Ergebnisse im primären Endpunkt bei Patienten mit nicht-mutiertem K-ras-Gen: Retrospektive Analyse der Daten der Phase-III-Studie mit Panitumumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (Kaplan-Meier-Analyse) [nach 6]
95%-KI: 95%-Konfidenzintervall

Abb. 4. Ergebnisse im primären Endpunkt bei Patienten mit mutiertem K-ras-Gen: Retrospektive Analyse der Daten der Phase-III-
Studie mit Panitumumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (Kaplan-Meier-Analyse) [nach 6]
95%-KI: 95%-Konfidenzintervall

*Stabilisierung der Erkrankung, partielles oder komplettes Ansprechen

K-ras-Mutationstestung

Testmaterial für den molekularpathologischen K-ras-Mutationstest ist formalinfixiertes, paraffineingebettetes Karzinomgewebe (z. B. Routinebiopsat, Operationspräparat). Die Testung erfolgt durch konventionelle DNS-Sequenzierung nach Polymerasekettenreaktion oder mit einem kommerziellen Kit (z. B. K-Ras-Mutationsanalyse-Kit, DxS Ltd., Manchester UK). Die Qualitätssicherung erfolgt durch Testung in Bezug zur Morphologie (In-situ-Kontrolle) und Validierung der testenden Institutionen durch Ringversuche (Untersucher-Kontrolle).

Eine qualitätsgesicherte Testung ist derzeit (Stand: Januar 2008) in folgenden Institutionen möglich: Institut für Pathologie der Charité Berlin, Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover, Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum, Institut für Pathologie am Klinikum der Universität Düsseldorf, Institut für Pathologie am Universitätsklinikum der TU Dresden, Institut für Pathologie Heidelberg, Pathologisches Institut der LMU München, Berufsverband deutscher Pathologen e.V.

Kosten-Nutzen-Bewertung

Seit dem 15. Januar 2008 ist Panitumumab (Vectibix®) als Monotherapie zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) in Deutschland im Handel verfügbar.

Die Anwendung ist (bislang) beschränkt auf Patienten mit EGFR-exprimierendem mCRC ohne K-ras-Mutation (so genannter K-ras-Wildtyp) sowie auf die Behandlung von Patienten nach Vortherapie mit Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan und Oxaliplatin (Drittlinientherapie). Studien zur Erstlinien- und Zweitlinientherapie mit Panitumumab in Kombination mit den etablierten Zytostatika laufen derzeit.

Panitumumab ist ein voll humaner Antikörper. Mit allergisch-anaphylaktischen Reaktionen ist nicht zu rechnen. In den bisher auswertbaren Studien lagen die infusionsbedingten Akutreaktionen bei 0,05 %. Eine Prä- und Begleitmedikation (mit entsprechenden Zusatzkosten und Applikationszeiten) kann entfallen. Weiterhin sind kürzere Infusionszeiten (< 1 Stunde) mit Einsparung an Personal und kürzerer Therapieraumbelegung sowie logistisch günstige Therapieintervalle von 2 (bis 3 Wochen) ohne Aufsättigungsphase möglich.

Besonders hervorzuheben ist die Anwendungsbeschränkung auf Tumoren ohne K-ras-Mutation. Dies bedingt eine Selektionierung von Patienten, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Therapie mit Panitumumab ansprechen. Dadurch können teure, an Surrogatparametern orientierte erfolglose Therapieversuche mit Verlust von Zeit und Ressourcen vermieden werden. Diese selektionsoptimierte zielgerichtete Therapie bedeutet – vergleichbar mit Trastuzumab beim Mammakarzinom – eine wissenschaftlich orientierte neue Dimension in der Behandlung des mCRC.

Die empfohlene Einzeldosis von Panitumumab beträgt 6 mg/kg KG alle 14 Tage und somit durchschnittlich 400 bis 500 mg. Eine Durchstechflasche mit 100 mg Panitumumab kostet 561,20 Euro (Apothekenverkaufspreis). Pro Quartal entstehen damit Behandlungskosten in Höhe von etwa 16 800 Euro (bei 80 kg KG).

Bei einer vergleichbaren Therapie mit Cetuximab wären Kosten in Höhe von 15 600 Euro angefallen, in der zulassungskonformen Kombination mit Irinotecan insgesamt 19 400 Euro.

Weitere Einsparungen durch die Anwendung von Panitumumab können sich ergeben durch den Wegfall konventioneller Kombinationspartner (insbesondere Irinotecan), einer initialen Aufsättigungsdosis (800 €) und von Begleitmedikation (etwa 150 € pro Quartal) sowie durch die Verkürzung von Infusionsdauer und Betreuungszeit. Bei entsprechender Auslastung einer onkologischen Schwerpunktpraxis bedeuten kürzere Aufenthalte im Therapieraum und Vermeidung personalintensiver Komplikationen sicher wichtige betriebswirtschaftliche Vorteile.