Cilostazol

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) ist gekennzeichnet durch periphere Durchblutungsstörungen, insbesondere in den unteren Extremitäten, die mit Ischämie in versorgungsabhängigen Gebieten verbunden sind. Diesen Durchblutungsstörungen liegt meist eine Atherosklerose zugrunde.

Die Erkrankung stellt gewissermaßen die „vergessene“ Form der Atherosklerose dar. So wurden 2006 erstmals bevölkerungsbasierte Daten aus Deutschland publiziert, nach denen 5 bis 6 % der Bevölkerung im Alter zwischen 50 und 60 Jahren an der PAVK leiden. Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit zunehmendem Alter [1]. Vermutlich wird damit die Prävalenz der Erkrankung aber noch unterschätzt. Es wird davon ausgegangen, dass die Erkrankung unterdiagnostiziert ist, vermutlich auch deshalb, weil sie häufig (zunächst) asymptomatisch verläuft.

Mit der chronisch fortschreitenden Arterienverengung bilden sich zunächst funktionell wirksame Kollateralen aus, die bei einem Arterienverschluss je nach Kollateralgefäßversorgung eine ausreichende Durchblutung gewährleisten können. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann es aber durch Appositionsthrombosen zu einem Verschluss der Kollateralen kommen: Der Zustand der Patienten verschlechtert sich. Es kommt beispielsweise zu einer Verschlechterung der körperlichen Belastbarkeit, die sich charakteristischerweise in einer Verkürzung der Gehstrecke äußert.

Als Risikofaktoren für eine PAVK gelten Nicotinabusus, Bluthochdruck, Diabetes mellitus sowie Fettstoffwechselstörungen.

Ein wichtiges diagnostisches Hilfsmittel ist die Bestimmung des Knöchel-Arm-Index (ABI = ankle brachial index) [2]: Eine PAVK liegt mit großer Wahrscheinlichkeit vor, wenn das Verhältnis des im Knöchelbereich gemessenen Blutdrucks zu dem der Oberarmarterie, der ABI, kleiner 0,9 ist. Der in einem internationalen Konsensuspapier veröffentlichte Algorithmus zur Diagnose der PAVK ist in Abbildung 1 wiedergegeben. Der Knöchel-Arm-Index hat zudem wichtige prognostische Bedeutung: Je kleiner der Index, desto größer das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Abb. 2).

Atherosklerotische Veränderungen in peripheren Gefäßen können als Marker für die koronare Herzkrankheit (KHK) betrachtet werden. Dies konnte in einer französischen Studie eindrucksvoll gezeigt werden: Bei 27,5 % der in die Studie eingeschlossenen Patienten mit PAVK konnte nach 5 Jahren eine KHK diagnostiziert werden. Die Patienten zeigten zunächst keine Symptome für eine koronare Herzkrankheit.

Die Sterblichkeit der Patienten mit PAVK ist erhöht; im Vergleich zu Gesunden ist die Lebenserwartung um 10 Jahre verkürzt.

Ziel der Therapie bei Patienten mit PAVK muss es daher sein, das Fortschreiten der Atherosklerose zu verringern, um das Überleben der Patienten zu verlängern.

Die Mobilität und damit auch die Lebensqualität der Patienten müssen verbessert werden.

Wie aber können diese Patienten behandelt werden? Aktuelle Leitlinien für die Primär- oder Sekundärprävention sind bisher nur international vorhanden und werden derzeit für die deutsche angiologische Fachgesellschaft angepasst [2]. Die Patienten werden häufig erst auffällig, wenn bereits eine KHK vorliegt. Es stellt sich die Frage, ob man im Rahmen der KHK-Behandlung auch von einer optimalen Behandlung der PAVK ausgehen kann. Sind Daten und Evidenz, die es für die Therapie auf diesem Gebiet gibt, auch auf andere Gefäßkrankheiten wie die PAVK übertragbar?

Bei der PAVK-Therapie ist die Sekundärprävention, also die Therapie der Risikofaktoren der meist zugrunde liegenden Atherosklerose, und die Therapie von Begleiterkrankungen von großer Bedeutung. Thrombozytenfunktionshemmer sind zur Prophylaxe der gleichzeitig erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit sinnvoll, beeinflussen aber nicht die Progression der PAVK oder die Symptomatik der Beschwerden [11].

Das Ziel der medikamentösen Therapie der PAVK ist neben der Behandlung der Ischämiesymptomatik als Verlängerung der Gehstrecke, einschließlich des Schmerzes, vor allem, das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern oder zu verzögern und eine kritische Extremitätenischämie zu vermeiden. Für die Therapie bedeutet dies insbesondere:

• Nicotinkarenz
• Gewichtsreduktion
• Therapie des Diabetes mellitus, gute Einstellung des Blutzuckerspiegels (HbA1c-Wert < 7 %)
• Therapie von Fettstoffwechselstörungen (z. B. LDL-Cholesterol-Wert < 100 mg/dl)
• Therapie des Bluthochdrucks
• Antithrombotische Therapie (insbesondere die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern)

Patienten bis einschließlich Stadium II können von einem konsequenten, kontrollierten Bewegungstraining profitieren: Die Ausbildung von Kollateralen wird gefördert, die Gehfähigkeit der Patienten verbessert und das Fortschreiten der Erkrankung verzögert.

Zudem stehen für fortgeschrittene Erkrankungsstadien interventionelle und operative Revaskularisationsverfahren wie transluminale Endarterektomie oder perkutane transluminale Angioplastie zur Verfügung, mit denen der Blutfluss lokal in Becken- und Oberschenkelarterien wiederhergestellt werden kann.

Hierbei ist jeweils das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Intervention nach den allgemein geltenden Risikofaktoren für die Patienten einzeln zu bestimmen.

Bei Patienten mit PAVK im Stadium II, das heißt Patienten mit so genannter Claudicatio intermittens, können als Alternative zu den bereits genannten invasiven Therapieoptionen vasoaktive, gefäßerweiternde Substanzen (z. B. Naftidofuryl, Pentoxyfyllin) zur konservativen Symptombehandlung eingesetzt werden. Seit 1. Januar 2007 steht in Deutschland mit Cilostazol (Pletal®) ein neuer Arzneistoff zur Therapie der Claudicatio intermittens zur Verfügung. Cilostazol wird für diese Indikation unter anderem in Japan, den USA und Großbritannien schon seit mehreren Jahren eingesetzt.

Cilostazol ist ein selektiver Phosphodiesterase-3(PDE-3)-Hemmer (Abb. 3). Das Enzym Phosphodiesterase 3 katalysiert den Abbau von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) in der Zelle, zwei wichtigen intrazellulären Botenstoffen, die in unterschiedlichen Signaltransduktionskaskaden eine Rolle spielen. Durch die Hemmung der Phosphodiesterase 3 kommt es zu einem Anstieg der cAMP- und cGMP-Konzentration.

Die Phosphodiesterase 3 kommt in unterschiedlichen Zelltypen, Geweben und Organen vor, so beispielsweise in Kardiomyozyten, in der glatten Muskulatur, im Endothel und in Thrombozyten.

Am Herzen führt die Enzymhemmung zu einer positiv inotropen Wirkung. Für die Therapie der PAVK mit Cilostazol sind insbesondere die reversible Hemmung der Thrombozytenfunktion, die gefäßerweiternde Wirkung und die Wirkung am Endothel interessant. Die genaue Wirkungsweise des Arzneistoffs ist allerdings noch nicht abschließend geklärt.

Cilostazol hemmt cAMP-vermittelt die Thrombozytenaggregation, -adhäsion und -sekretion. Die Thrombozytenfunktion wird zusätzlich dadurch gehemmt, dass Cilostazol die Aufnahme von Adenosin in beispielsweise Erythrozyten verhindert; Adenosin wiederum steigert die cAMP-Bildung in Thrombozyten.

Die durch Cilostazol gehemmte Adenosin-Aufnahme könnte auch die gefäßerweiternde Wirkung verstärken und die positiv inotrope Wirkung am Herzen antagonistisch vermindern [11].

Weiterhin wurde gezeigt, dass Cilostazol die Expression von P-Selektin auf Thrombozyten oder Endothelzellen hemmt. Das transmembranöse Protein, das bei der Aktivierung von Thrombozyten oder Endothelzellen aus den Speichergranula (Alpha-Granula bzw. Weibel-Palade-Körperchen) freigesetzt und an die Zelloberfläche transportiert wird, ist ein Adhäsionsmolekül. Es vermittelt die Interaktion von sowohl Endothelzellen mit Leukozyten und Thrombozyten als auch die von Thrombozyten untereinander und ihre Interaktion mit Leukozyten [4–6].

Auch wurde an glatten Muskelzellen von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine gehemmte Proliferation und Migration gezeigt [7]. Glatte Muskelzellen in atherosklerotischen Plaques verändern ihren Phänotyp in Richtung einer proliferierenden, migrierenden Zelle, die Wachstumsfaktoren synthetisiert und Rezeptoren dafür exprimiert sowie gleichzeitig Matrixmoleküle bildet. Dies sind wesentliche pathogenetische Faktoren für die Progression der Atherosklerose, die durch die eingeschränkte oder fehlende Kontrolle des Endothels aufgrund der endothelialen Dysfunktion verstärkt werden. Eine cAMP-Erhöhung durch Cilostazol wirkt diesen Veränderungen entgegen und könnte zu der in klinischen Studien gezeigten Verzögerung der (Re)stenosierung von Koronar- und Zerebralgefäßen beitragen [11–14]. Die Zulassung von Cilostazol in verschiedenen asiatischen Ländern zur Prävention von wiederholtem Schlaganfall kann auf diese Wirkungen zurückzuführen sein.

Bei der Einnahme der empfohlenen Dosis von zweimal 100 mg Cilostazol täglich wurde bei Patienten mit PAVK nach vier Tagen ein Steady State erreicht [8].

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) steigt bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit.

Mit steigender Dosis wird eine unterproportionale Zunahme der maximalen Plasmakonzentration von Cilostazol und seinen Hauptmetaboliten beobachtet, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under the Curve, AUC) nimmt in etwa dosisproportional zu.

Cilostazol liegt im Körper zu 95 bis 98 % gebunden an Plasmaproteine, insbesondere Albumin, vor.

Cilostazol wird in der Leber über das Cytochrom-P450(CYP)-Enzymsystem metabolisiert; beteiligt sind insbesondere das Isoenzym CYP3A4, in geringerem Maße CYP2C19 und CYP2A1. Die Hauptmetaboliten sind Dehydro-Cilostazol, das verglichen mit der Ausgangssubstanz 4- bis 7-mal stärker die Thrombozytenfunktion hemmt, und 4’-trans-Hydroxy-Cilostazol, das im Vergleich zu Cilostazol schwächer thrombozytenfunktionshemmend wirkt. Die Proteinbindung der beiden Metaboliten liegt bei etwa 98 und 66 %.

Die Cilostazol-Metaboliten werden zu einem Großteil renal ausgeschieden (etwa 70 %). Der restliche Anteil wird über die Fäzes eliminiert.

Die Eliminationshalbwertszeit von Cilostazol und den beiden Hauptmetaboliten liegt bei rund 11 Stunden.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurden die in Tabelle 1 zusammengefassten Veränderungen der Pharmakokinetik festgestellt. Cilostazol sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die eine Creatinin-Clearance von ≤ 25 ml/min aufweisen, wodurch die Gabe konsequenterweise auch bei Dialysepatienten kontraindiziert ist. Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwer bis schwer ausgeprägten Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Da Cilostazol jedoch hauptsächlich über CYP-Enzyme der Leber metabolisiert wird, ist die Anwendung von Cilostazol bei diesen Patienten kontraindiziert.

Zur Wirksamkeit der Therapie mit Cilostazol bei Patienten mit Claudicatio intermittens liegen acht doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Studien vor, in denen Cilostazol mit Plazebo oder Thromboyztenfunktionshemmern verglichen wurde [8].

Sieben doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studien wurden in einem Cochrane Review analysiert [9]. In diesen Studien wurden mehr als 1 500 Patienten über 12 bis 24 Wochen entweder mit Cilostazol in einer Dosis von zweimal täglich 100 mg oder mit Plazebo behandelt. Zwei weitere Dosierungen – zweimal täglich 50 mg und zweimal täglich 150 mg Cilostazol – wurden in zwei bzw. einer der sieben Studien in zusätzlichen Studienarmen untersucht. Ebenso wurde in einer Studie ein Vergleich mit Pentoxifyllin (400 mg dreimal täglich) durchgeführt.

Primärer Endpunkt der meisten Studien war die auf dem Laufband gemessene maximale Gehstrecke. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die schmerzfreie Gehstrecke und Veränderungen der Lebensqualität.

Die Charakteristika der Patienten in der Ausgangssituation waren in den Behandlungsgruppen der Studien und den Studien untereinander vergleichbar.

Die in die Studien eingeschlossenen Patienten waren über 40 Jahre alt und seit mindestens 6 Monaten an mäßig bis stark ausgeprägter Claudicatio intermittens erkrankt. Die stabile Erkrankung war hierbei definiert als ein reproduzierbarer Knöchel-Arm-Index (Varianz < 20 %) beim Screening für die Studien. Ausgeschlossen wurden Patienten, die beispielsweise zusätzlich an Bluthochdruck, tiefer Venenthrombose, krankhafter Adipositas oder malignen Erkrankungen litten. Weiterhin wurden bis auf eine Studie Patienten ausgeschlossen, die mit Thrombozytenfunktionshemmern, Antikoagulanzien oder entzündungshemmenden Arzneistoffen behandelt wurden.

Die Analyse der zusammengefassten Daten dieser Studien ergab, dass bei Gabe von 100 mg Cilostazol zweimal täglich eine deutliche Verlängerung der maximalen Gehstrecke im Vergleich zu Plazebo erreicht wurde: gewichtete mittlere Differenz 49,7 m (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 24,2–75,2; p = 0,0001). Ebenso war die schmerzfreie Gehstrecke signifikant verlängert: gewichtete mittlere Differenz 31,1 m (95%-KI 21,3–40,9; p < 0,00001).

Bei einer niedrigeren Dosierung (zweimal täglich 50 mg, n = 475) war die maximale Gehstrecke gegenüber Plazebo signifikant verlängert (gewichtete mittlere Differenz 31,9 m; 95%-KI 12,4–51,5; p = 0,001), bei der schmerzfreien Gehstrecke war der Unterschied nicht signifikant (gewichtete mittlere Differenz 41,3 m; 95%-KI –7,1–89,7; p = 0,09).

Bei der höheren Dosierung von 150 mg Cilostazol zweimal täglich (n = 104) wurde gegenüber Plazebo weder in der maximalen noch in der schmerzfreien Gehstrecke eine signifikante Verbesserung festgestellt.

Beim Vergleich von 100 mg Cilostazol zweimal täglich (n = 227) mit 400 mg Pentoxifyllin dreimal täglich (n = 232) zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der maximalen Gehstrecke (gewichtete mittlere Differenzen: 42,9 m; 95%-KI 15,3–70,5; schmerzfreie Gehstrecke, gewichtete mittlere Differenz: 20,0 m; 95%-KI –1,5–41,5).

Interessant erscheint die Diskrepanz zwischen den oben erwähnten, gewichteten Mittelwerten der Verlängerung sowohl der maximalen als auch der schmerzfreien Gehstrecken im Vergleich zu den arithmetischen Mittelwerten, die eine Verlängerung beider Gehstrecken bis zu etwa 100 % entsprechend einer Verlängerung der Gehstrecke von etwa 68 m (schmerzfreie Gehstrecke) und 129 m (maximale Gehstrecke) innerhalb von 24 Wochen zeigen [15]. Dies läßt auf eine heterogene PAVK-Patientengruppe schließen, wobei die Patienten unterschiedlich stark von einer Behandlung mit Cilostazol profitieren können.

Die Verlängerung der Gehstrecken in dem Studienprogramm war von einem Zuwachs an Lebensqualität in den physikalischen bedeutungsvollen Lebensbereichen wie körperlicher Aktivität und Alltagsbewältigung begleitet [8, 16].

In einer kleinen, unabhängigen Pilotstudie zeigte sich ein statistisch signifikanter Zugewinn an Gehstrecke durch die Kombination von Cilostazol mit kontrolliertem Gehtraining und Basistherapie zur Sekundärprävention (CSE-Hemmer, Thrombozytenfunktionshemmer) im Vergleich zu kontrolliertem Gehtraining und Basistherapie zur Sekundärprävention und Cilostazol-Behandlung alleine [17].

Hervorzuheben ist sowohl bei der medikamentösen wie auch bei der interventionellen Behandlung der Symptome der Claudicatio intermittens das Ziel der Wiederherstellung von einem Mindestmaß an körperlicher Aktivität des Patienten, um die Progression von Sekundärerkrankungen und letztendlich auch Sturzverletzungen durch Unsicherheiten beim Gehen zu vermeiden.

In den klinischen Studien wurden am häufigsten Kopfschmerzen (> 30 %), Diarrhö (> 15 %) und Stuhlveränderungen (> 15 %) berichtet [8]. Diese unerwünschten Wirkungen waren überwiegend leicht bis mäßig stark ausgeprägt. Teilweise konnten sie durch eine Dosisreduktion abgemildert werden.

Aufgrund von Kopfschmerzen brachen mindestens 3 % der mit Cilostazol behandelten Patienten die Studien ab. Andere unerwünschte Wirkungen, die häufig zum Studienabbruch führten, waren Palpitationen und Diarrhö (jeweils 1,1 % der Behandelten).

Weitere häufige unerwünschte Wirkungen, die in den Studien bei Gabe von Cilostazol verglichen mit Plazebo häufiger auftraten, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Cilostazol wird in der Leber umfassend metabolisiert, insbesondere über CYP3A4 und zu einem geringen Anteil über CYP2C19 und CYP1A2 [8]. Die beiden Hauptmetaboliten sind aktiv.

Bei der gleichzeitigen Gabe mit anderen Arzneistoffen, die ebenfalls über diese Enzyme metabolisiert werden und/oder ihre Aktivität beeinflussen, ist mit (komplexen) Wechselwirkungen zu rechnen.

Bei der Gabe von Cilostazol zusammen mit Arzneistoffen, die über CYP3A4 oder CYP2C19 metabolisiert werden, kann es zu Wechselwirkungen kommen, beispielsweise wurde bei gleichzeitiger Gabe mit Lovastatin ein Anstieg der Gesamtkonzentration von Lovastatin im Körper gezeigt. Vorsicht ist hier geboten bei der gleichzeitigen Gabe mit Arzneistoffen, die eine geringe therapeutische Breite haben.

Die gleichzeitige Gabe von Cilostazol und Arzneistoffen, die die Aktivität von CYP3A4 oder CYP2C19 hemmen, führt zu einem Anstieg der Gesamtkonzentration von Cilostazol im Körper. Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert.

In einer Interaktionsstudie wurde keine gehemmte Metabolisierung von Warfarin beobachtet, wenn es gleichzeitig mit Cilostazol angewendet wurde.

Cilostazol hemmt in vitro die Thrombozytenfunktion. Die klinische Relevanz dieser Hemmung ist unbestimmt. In einer klinischen Studie stieg die Blutungszeit unter Cilostazol im Vergleich zur Behandlung mit Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel nicht [18]. Bei der gleichzeitigen Gabe mit anderen Arzneistoffen, die ebenfalls die Thrombozytenfunktion hemmen, oder mit Antikoagulanzien könnte das Blutungsrisiko erhöht sein.

Das Blutungsrisiko könnte ebenfalls steigen, wenn gleichzeitig andere Arzneistoffe angewendet werden, die wie Cilostazol zu einem großen Anteil an Plasmaproteine gebunden sind: Es besteht die Möglichkeit, dass das Blutungsrisiko steigt, wenn Cilostazol aus der Proteinbindung verdrängt wird und die Cilostazol-Plasmakonzentration zunimmt.

Das Risiko für Palpitationen könnte ansteigen, wenn Cilostazol gleichzeitig mit anderen vasoaktiven, gefäßerweiternden Arzneistoffen gegeben wird, die eine reflektorische Tachykardie hervorrufen (z. B. Calciumkanalblocker vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin).

Cilostazol ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium II [8]. Mit der Therapie soll bei diesen Patienten, die keinen Ruheschmerz verspüren und keine Anzeichen von peripheren Gewebsnekrosen haben, die maximale und die schmerzfreie Gehstrecke verlängert werden.

Die empfohlene Dosis von Cilostazol beträgt 100 mg zweimal täglich. Die Einnahme sollte unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen, das heißt, die Tablette sollte entweder 30 Minuten vor oder zwei Stunden nach dem Frühstück und Abendessen eingenommen werden, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgrund gesteigerter maximaler Plasmakonzentrationen des Arzneistoffs bei gleichzeitiger Einnahme zu einer Mahlzeit zu vermeiden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Gleiches gilt für Patienten mit einer Creatinin-Clearance > 25 ml/min und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit mittel bis stark ausgeprägter Leberfunktionsstörung hingegen und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤ 25 ml/min) ist die Gabe von Cilostazol kontraindiziert.

Weitere Kontraindikationen sind:

• Kongestive Herzinsuffizienz
• Bekannte Veranlagung für Blutungen (z. B. aktives peptisches Ulkus, Operation während der letzten drei Monate, schlecht eingestellte Hypertonie)
• Einnahme von Arzneistoffen, die CYP3A4- oder CYP2C19 hemmen (z. B. Cimetidin, Diltiazem, Erythromycin, Ketoconazol, Lansoprazol, Omeprazol, HIV-Proteasehemmer)
• Bekannte Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, multifokale ventrikuläre Ektopien, Verlängerung des QTc-Intervalls), unabhängig von der Behandlung
• Schwangerschaft und Stillzeit

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit atrialer oder ventrikulärer Ektopie, Vorhofflimmern oder -flattern.

Zur Anwendung bei Kindern liegen keine Daten vor.

Die Patienten sollten auf das erhöhte Blutungsrisiko hingewiesen werden; sie sollten Blutungen und Neigung zu Hämatomen dem behandelnden Arzt melden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann das Risiko für Netzhautblutungen erhöht sein.

Vorsicht ist insbesondere auch geboten, wenn Patienten gleichzeitig andere Wirkstoffe erhalten, die die Thrombozytenfunktion hemmen. Die Blutungszeit sollte gegebenenfalls sorgfältig überwacht werden, um ein erhöhtes Blutungsrisiko zu reduzieren.

Bei gleichzeitiger Gabe mit Acetylsalicylsäure sollte eine Dosis von 80 mg Acetylsalicylsäure pro Tag nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cilostazol mit Arzneistoffen, die den Blutdruck senken, kann möglicherweise zu additiv verstärkter Blutdrucksenkung mit reflektorischer Tachykardie führen.

Das Risiko für Blutbildveränderungen bei der Therapie mit Cilostazol sollte bedacht und die Patienten darauf hingewiesen werden. Fieber und Halsschmerzen können frühe Anzeichen für Blutbildveränderungen sein. Es wird empfohlen, ein vollständiges Blutbild zu erstellen, wenn bei Patienten eine Infektion vermutet wird oder es andere klinische Zeichen für Blutbildveränderungen gibt.

Cilostazol kann zu Schwindel führen, so dass beim Fahren und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.

Das Nutzen-Kosten-Verhältnis für eine Therapie mit Cilostazol ist für Deutschland bislang nicht berechnet worden. Es wird sich mittelfristig in der klinischen Routine an den Kosten für das Arzneimittel und seiner Überlegenheit gegenüber bisherigen Therapieerfahrungen zeigen und vermutlich stark von dem Nutzen für bestimmte, geeignete Patientengruppen abhängen.

Für Großbritannien wurde allerdings ein Kostenmodell für eine Behandlung der Symptome der Claudicatio intermittens erstellt und Cilostazol erscheint in diesem Modell im Vergleich zu einer Behandlung mit Naftidrofuryl oder Pentoxifyllin kostenintensiver, aber auch klinisch effektiver [19].

Das klinische Entwicklungsprogramm von Cilostazol mit acht doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, Plazebo-kontrollierten Studien und insgesamt 2 702 eingeschlossenen Patienten in verschiedenen Behandlungsgruppen umfasst die bislang größte Zahl von Patienten mit Claudicatio intermittens. Ein Behandlungseffekt als Verlängerung der schmerzfreien und der maximalen Gehstrecke, gemessen auf dem Laufband, wurde in jeder der Studien beobachtet.

Die Studien zeigten aber auch eine große Variabilität des Plazebo-Effekts. Möglicherweise könnte das Ausmaß der Betreuung der Patienten durch die Studienärzte zum Plazebo-Effekt beigetragen haben.

Ein Nachteil des Studienprogramms aus der Zeit von Anfang bis Mitte der 1990er Jahre ist der Ausschluss von Thrombozytenfunktionshemmern. Nur in einer Studie war Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 80 mg täglich erlaubt [21]. Mittlerweile gibt es auch Studien, in denen Cilostazol mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel kombiniert wurde [z. B. 18]. In der deutschen Fachinformation liegen hierzu aber noch keine Daten vor.

Die klinischen Phase-III-Studien weisen darauf hin, dass nicht jeder Patient von einer Cilostazol-Behandlung profitieren wird. Eine Therapienentscheidung wird für jeden Patienten einzeln zu treffen sein und unter anderem sowohl von der zu erwartenden Compliance der Patienten, der Art und Schwere der Begleiterkrankungen als auch der Schwere der PAVK-Symptome abhängen.

Das Studienprogramm hat gezeigt, dass die Patienten, die einen Nutzen in der Verlängerung ihrer Gehstrecke verspürten, auch über einen Wiedergewinn an Lebensqualität berichteten. Der Patient misst dabei den Nutzen einer Therapie der Claudicatio intermittens an der Möglichkeit, seine Alltagsaufgaben wie Einkaufen oder Treppensteigen zu erfüllen. Ob sich der Nutzen, der aus klinischen Studien mit Cilostazol in den anderen Indikationen berichtet wird (Schlaganfall, Zustand nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie [PTCA]), auch für PAVK-Patienten auswirkt, wird sich erst langfristig zeigen.

Erfahrungsberichte aus den USA, England und mittlerweile auch aus Deutschland zeigen, dass die häufigsten Nebenwirkungen in den ersten sechs Wochen nach Therapiebeginn berichtet werden und nach einiger Zeit abklingen.

Eine Erhöhung des Blutungsrisikos durch Cilostazol besonders in der Kombination mit anderen Thrombozytenfunktionshemmern wie Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel ist nicht auszuschließen.

Als PDE-3-Hemmer gehört Cilostazol zur gleichen Klasse von Arzneimitteln wie Milrinon, das als positiv inotrop wirkendes Arzneimittel für Patienten mit akuter Herzinsuffizienz angewendet wird. Aufgrund der schweren Nebenwirkungen von oralen Formen der PDE-3-Hemmer wie Milrinon (z. B. supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien sowie erhöhte Mortalität) ist die Herzinsuffizienz bei Cilostazol eine Kontraindikation [8].

Es konnte gezeigt werden, dass Cilostazol spezifisch die Phosphodiesterase 3 hemmt, während Milrinon sowohl die Phosphodiesterase 3 als auch die Phosphodiesterase 4 hemmt. Die PDE-3-Hemmung durch Milrinon ist dabei stärker als bei Cilostazol. Zusätzlich verhindert Cilostazol die Aufnahme von extrazellulärem Adenosin in Erythrozyten und andere Zellen. Diese Eigenschaft unterscheidet Cilostazol von anderen PDE-3-Hemmern. Möglicherweise bewirkt das resultierende Überangebot an Adenosin bei Endothelzellen und Thrombozyten eine synergistische Hemmung der Phosphodiesterase 3 und schwächt diese Hemmung bei Kardiomyozyten [20]. Die genauen Mechanismen sind komplex und nicht eindeutig geklärt. Seit der Erstzulassung in Japan 1988 und in den USA 1999 konnte bei der Therapie mit Cilostazol keine erhöhte Sterblichkeit festgestellt werden.

1. Kröger K. Epidemiologie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit in Deutschland. Was ist gesichert und was ist offen? Hämostaseologie 2006;26:193–6.

2. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;33(Suppl 1):S1–75.

3. Sun B, Le SN, Lin S, Fong M, et al. New mechanism of action for cilostazol: interplay between adenosine and cilostazol in inhibiting platelet activation. J Cardiovasc Pharmacol 2002;40:577–85.

4. Inoue T, Sohma R, Morooka S. Cilostazol inhibits the expression of activation-dependent membrane surface glycoprotein on the surface of platelets stimulated in vitro. Thromb Res 1999;93:137–43.

5. Kariyazono H, Nakamura K, Shinkawa T, Yamaguchi T, et al. Inhibition of platelet aggregation and the release of P-selectin from platelets by cilostazol. Thromb Res 2001;101:445–53.

6. Omi H, Okayama N, Shimizu M, Fukutomi T, et al. Cilostazol inhibits high glucose-mediated endothelial-neutrophil adhesion by decreasing adhesion molecule expression via NO production. Microvasc Res 2004;68:119–25.

7. Mitsuhashi N, Tanaka Y, Kubo S, Ogawa S, et al. Effect of cilostazol, a phosphodiesterase inhibitor, on carotid IMT in Japanese type 2 diabetic patients. Endocr J 2004;51:545–50.

8. Fachinformation Pletal®; Stand: Dezember 2006.

9. Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol for peripheral arterial diosease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003748. DOI: 10.1002/14651858.CD003748.pub3

Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol for peripheral arterial diosease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD003748. DOI: 10.1002/14651858.CD003748.pub2

10. Mehler PS, Coll JR, Estacio R, Esler A, et al. Intensive blood pressure control reduces the risk of cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease and type 2 diabetes. Circulation 2003;107:753–6.

11. Schroer K. Cilostazol, ein neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Vasomed 2007;19:112–6.

12. Douglas JS, Holmes DR, et al. Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol. Circulation 2005;112:2826–32.

13. Lee S, Park S, Hong M, Kim Y, et al. Triple versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting impact on stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005;46:1833–7.

14. Ahn CW, Lee HC et al. Decrease in carotid intima media thickness after 1 year of cilostazol treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice 2001;52:45–53.

15. Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, Herd JA, Strandness DE, Bortey EB, Forbes WP. A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized multicenter trial. Arch Intern Med 1999;159:2041–50.

16. Barnett AH, Bradbury AW, Brittenden J, Crichton B, Donelly R, Homer-Vannianskam S, Mikhalidis DP, Stansby G. The role of cilostazol in the treatment of intermittent claudication. Curr Med Res Opin 2004;20:1661–70.

17. Hobbs SD, Marshall T, Fegan C, Adam DJ, Bradbury AW. The effect of supervised exercise and cilostazol on coagulation and fibrinolysis in intermittent claudication: A randomized controlled trial. J Vasc Surg 2007;45:65–70.

18. Wilhite DB, Comerota AJ, Schmieder FA, Throm RC, et al. Managing PAD with multiple platelet inhibitors: The effect of combination therapy on bleeding time. J Vasc Surg 2003;38:710–3.

19. Guest JF, Davie AM, Clegg JP. Cost effectiveness of cilostazol compared with naftidrofuryl and pentoxifylline in the treatment of intermittent claudication in the UK. Curr Med Res and Opin 2005;21:817–26.

20. Shakur Y, Fong M, et al. Comparison of the effects of cilostazol and milrinone on cAMP-PDE activity, intracellular cAMP and calcium in the Heart. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:417–27.

21. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW 2nd, et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000;109:523–30.

Prof. Dr. med. Curt Diehm, Chefarzt Innere Abteilung/Abteilung für Gefäßmedizin, SRH Klinikum Karlsbad-Langensteinbach gGmbH, Guttmannstr. 1, 76307 Karlsbad,
E-Mail: Curt.Diehm@kkl.srh.de
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgart, E-Mail: am@wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de

Abb. 1. Algorithmus für die Diagnose einer PAVK [nach 2]

Abb. 2. 5-Jahresrisiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen in Abhängigkeit vom Knöchel-Arm-Index (ABI); die Ergebnisse stammen aus einer Studie mit Patienten, die an PAVK und Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt waren (adjusted Odds) [nach 10]

Abb. 3. Cilostazol