Temsirolimus

In Deutschland gehört Nierenkrebs zu den zehn häufigsten Krebserkrankungen. Jährlich gibt es etwa 15 000 Neuerkrankungen mit Nierenkrebs in Deutschland, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen.

In den meisten Fällen liegt ein Nierenzellkarzinom vor, das heißt eine maligne Entartung renaler Tubulusepithelzellen. Nephroblastome, Sarkome und Lymphome der Nieren werden vergleichsweise seltener diagnostiziert.

Nierenzellkarzinome treten überwiegend sporadisch auf. Wichtige exogene Risikofaktoren für die Enstehung von Nierenzellkarzinomen sind Tabakrauch und (berufliche) Exposition gegenüber Halogenkohlenwasserstoffen, Cadmium und Asbest. Zu den wichtigsten endogenen Risikofaktoren zählen chronische Niereninsuffizienz und Übergewicht (bei Frauen).

Ein geringer Anteil der Nierenzellkarzinome scheint auf eine genetische Prädisposition zurückgeführt werden zu können. Insbesondere Menschen mit von Hippel-Lindau(VHL)-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko, an verschiedenen Tumorerkrankungen, so auch dem Nierenzellkarzinom, zu erkranken.

Bei den Nierenzellkarzinomen werden vier verschiedene histologische Subtypen unterschieden: klarzelliges, papilläres (Typ 1 und Typ 2) und chromophobes Nierenzellkarzinom sowie Ductus-Bellini-Karzinom (siehe Kasten).

Auf molekularer Ebene wurde für das klarzellige Nierenzellkarzinom (sporadisch, familiär) ein Defekt des VHL-Tumorsuppressorgens identifiziert. Das Genprodukt pVHL ist für den Abbau des Transkriptionsfaktors HIF-1α (hypoxia inducible factor) in Proteasomen wichtig. Der Defekt im VHL-Tumorsuppressorgen führt über die Anreicherung von HIF-1α zu einer vermehrten Expression von Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor).

Für lokal begrenzte Tumorerkrankungen ist die Operation die einzige kurative Therapie. Die radikale Tumornephrektomie ist als Behandlungsverfahren akzeptiert. Die Therapieergebnisse sind von der Ausdehnung des Primärtumors abhängig. Auch Patienten mit fortgeschrittenen Nierentumoren und Cavathrombus profitieren von einer Tumorresektion [8].

Die günstigen Ergebnisse einer nierenerhaltenden Resektion von kleinen Nierenzellkarzinomen haben in Verbindung mit einer verbesserten operativen Technik zu einer breiten Anwendung des Operationsverfahrens geführt. Die Rate der Lokalrezidive liegt bei sorgfältiger Patientenselektion unter 6 % und ist damit der Nephrektomie vergleichbar. Die organerhaltende Nierentumorresektion ist bei T1a-b-Tumoren, das heißt Tumoren mit 4 cm oder weniger in größter Ausdehnung (T1a) und Tumoren mit mehr als 4 cm, aber nicht mehr als 7 cm in größter Ausdehnung (T1b), ein etabliertes Verfahren. Das 10-Jahres-krankheitsfreie Überleben ist mit 82 % vergleichbar zu den Ergebnissen der Nephrektomie [9, 10].

Die Entfernung der regionären Lymphknoten ist obligat. Im randomisierten Vergleich bei 772 Patienten hat sich im Vergleich zur alleinigen Nephrektomie durch die zusätzliche Lymphadenektomie die Morbidität nicht erhöht, sodass dieses Verfahren standardmäßig durchgeführt werden sollte [11]. Im Gegensatz dazu besteht kein Nutzen durch radikale Lymphadenektomie ausgedehnt lymphogen metastasierter Nierenzellkarzinome [12].

Experimentelle Verfahren in der Nierentumorchirurgie sind:

• Radiofrequenzablation
• Kryoablation
• Laparoskopische Nierentumorchirurgie
• Primärtumorentfernung bei metastasierter Erkrankung

Bei etwa 30 % der Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine metastasierte Erkrankung vor. Die Prognose dieser Patienten ist verglichen mit der von Patienten mit lokal begrenzter Tumorerkrankung schlecht: Die 5-Jahresüberlebensrate von Patienten mit Nierenzellkarzinom im Stadium IV (Lymphknotenbeteiligung und/oder Fernmetastasierung) liegt bei weniger als 20 % gegenüber bis zu 95 % bei Patienten im Stadium I und II.

Die Prognose von Patienten mit metastasierter Erkrankung kann mit den so genannten Motzer-Kriterien abgeschätzt werden [1]. Diese wurden in einer retrospektiven Analyse ermittelt und als die folgenden Risikofaktoren definiert:

• Laktatdehydrogenase (LDH) > 1,5fach gegenüber dem oberen Normgrenzwert erhöht
• Hämoglobinwert erniedrigt
• Erhöhte korrigierte Serumcalciumkonzentration (> 10 mg/dl)
• Zeit zwischen Erstdiagnose und Behandlung mit Interferon alfa ≤ 1 Jahr
• Schlechter Allgemeinzustand (Karnofsky-Status < 80 %)

Eine günstige Prognose bzw. ein niedriges Risiko haben nach dieser Auswertung Patienten, die keinen der genannten Risikofaktoren aufweisen. Bei ein oder zwei Risikofaktoren besteht ein intermediäres Risiko, bei drei oder mehr Risikofaktoren ist das Risiko hoch bzw. die Prognose ungünstig. Die in dieser Studie entsprechend ermittelten medianen Überlebenszeiten betrugen 29,6 und 13,8 Monate für Patienten mit niedrigem und intermediärem Risiko und 4,9 Monate für Patienten mit hohem Risiko.

Aufgrund der weitgehenden Resistenz von Nierenzellkarzinomen gegenüber zytostatischen Chemotherapeutika war die Immuntherapie mit Zytokinen, in Deutschland insbesondere mit Interferon alfa (Roferon-A®), über einen langen Zeitraum die systemische Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. Im Jahr 2006 wurden die Tyrosin-Kinase-Hemmer Sunitinib (Sutent®) und Sorafenib (Nexavar®) für die Behandlung dieser Patienten zugelassen. Der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®) hat in Kombination mit Interferon ebenfalls eine Zulassung für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom erhalten.

Seit dem 26. November 2007 steht mit Temsirolimus eine neue Option für die intravenöse Behandlung für eine spezielle Subgruppe dieser Patienten – Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung mit hohem Risiko – zur Verfügung. Das Rapamycinderivat Temsirolimus ist ein Inhibitor der zytosolischen Serin/Threonin-Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin).

Ein weiteres Rapamycinderivat, Everolimus, befindet sich derzeit noch in klinischer Entwicklung [14–16]. Everolimus ist ein selektiver oral verfügbarer mTOR-Inhibitor. In einer Interimsanalyse einer Phase-III-Studie, in der Everolimus bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom in der Second-Line-Therapie eingesetzt wird, konnte ein gegenüber der Gabe von Plazebo deutlich verlängertes progressionsfreies Überleben gezeigt werden (Median: 4,0 vs. 1,9 Monate; p < 0,0001) [16].

Temsirolimus ist ein synthetischer Rapamycinester (Abb. 1). Wie das aus Streptomyces hygroscopius isolierte Makrolid Rapamycin hemmt Temsirolimus dementsprechend die zytosolische Serin/Threonin-Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin).

Die Signaltransduktion über mTOR spielt für viele zelluläre Prozesse, darunter auch Wachstum und Überleben, eine entscheidende Rolle und wurde als ein in der Entstehung von Tumorerkrankungen wichtiger Signalweg identifiziert.

mTOR wird über die Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase(PI3K)/Akt-Signaltransduktion aktiviert und induziert über eine nachgeschaltete Signaltransduktionskaskade die Transkription und die Translation (Abb. 2). Nachfolgend werden beispielsweise Zellwachstum und Zellproliferation begünstigt und Apoptose wird gehemmt.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Temsirolimus ist –
ebenso wie der von Rapamycin – noch nicht aufgeklärt. Temsirolimus bildet mit dem zytosolischen Protein FKBP-12 (FK-Bindungs-Protein-12), einem Immunophilin, einen Komplex. Dieser Komplex bindet an mTOR und verhindert die durch mTOR vermittelte Signaltransduktion. Die durch mTOR induzierte Transkription und Translation wichtiger Proteine, die beispielsweise den Zellzyklus regulieren (z. B. Cycline des D-Typs), werden gehemmt, es kommt unter anderem zur Unterbrechung des Zellzyklus und zu einem Zellzyklusarrest in der G1-Phase, Apoptose wird induziert. Weiterhin wird die Angiogenese gehemmt, da mTOR auch eine wichtige Rolle in der Regulation der Transkription und Translation von HIF-Proteinen spielt, die wiederum die Bildung proangiogener Faktoren wie VEGF stimulieren.

Die Antitumorwirkung von Temsirolimus ist somit auf die Hemmung verschiedener das Tumorwachstum begünstigender zellulärer Prozesse zurückzuführen. Dies führt aktuell zur Prüfung von Temsirolimus auch bei anderen Tumorentitäten wie dem Urothelkarzinom der Harnblase oder dem Mantelzell-Lymphom.

Temsirolimus wird intravenös verabreicht. Wichtige pharmakokinetische Daten von Temsirolimus sind in Tabelle 1 zusammengestellt [3].

Der Hauptmetabolit nach intravenöser Gabe von Temsirolimus ist Sirolimus. Sirolimus ist ein aktiver Metabolit, der durch Esterspaltung aus Temsirolimus entsteht. Die Metabolisierung von Temsirolimus und Sirolimus erfolgt hauptsächlich über das Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym 3A4. Temsirolimus hemmt die CYP-Isoenzyme CYP2C, CYP2D6 und CYP3A4/5.

Weitere Metaboliten sind Seco-Temsirolimus, Desmethyl-Temsirolimus und Hydroxy-Temsirolimus [4].

In In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass Temsirolimus und Sirolimus Substrate von P-Glykoprotein sind.

Temsirolimus wird überwiegend über die Fäzes ausgeschieden.

Geschlecht, Alter, Körpergewicht und Rasse scheinen keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Temsirolimus zu haben.

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Nierenisuffizienz untersucht.

In einer randomisierten Phase-II-Studie, in der 111 Patienten mit therapierefraktärem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit Temsirolimus in drei unterschiedlichen Dosierungen (25, 75 und 250 mg i. v. 1-mal wöchentlich) behandelt wurden, konnte eine günstige Wirkung auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben dieser Patienten gezeigt werden [3, 5]. Das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten betrug in dieser Studie 5,8 Monate, das mediane Gesamtüberleben 15,0 Monate. Zwischen den drei unterschiedlichen Dosierungen von Temsirolimus wurde kein Unterschied beim medianen progressionsfreien Überleben und beim medianen Gesamtüberleben festgestellt.

Die Daten einer offenen Phase-I/II-Studie mit vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die entsprechend den Einschlusskriterien zuvor weder Temsirolimus noch Interferon alfa erhalten hatten, zeigten eine antitumorale Wirkung der Kombination von Temsirolimus und Interferon alfa, das mediane progressionsfreie Überleben der Patienten in dieser Studie betrug 9,1 Monate [6]. Als maximale tolerierbare Dosis wurden 15 mg Temsirolimus i. v. 1-mal wöchentlich plus 6 Mio. I. E. Interferon alfa ermittelt.

In einer daraufhin durchgeführten offenen Phase-III-Studie (ARCC, Global trial for advanced renal cell carcinoma) wurde die Wirksamkeit von Temsirolimus in der First-Line-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom untersucht [3, 7]. In diese Phase-III-Studie wurden Patienten mit hohem Risiko eingeschlossen, d. h. Patienten, die mindestens 3 der 6 folgenden Risikofaktoren aufwiesen:

• Laktatdehydrogenase (LDH) > 1,5fach gegenüber dem oberen Normgrenzwert erhöht
• Hämoglobinwert erniedrigt
• Erhöhte korrigierte Serumcalciumkonzentration (> 10 mg/dl)
• Zeit zwischen Erstdiagnose und Behandlung mit Interferon alfa < 1 Jahr
• Schlechter Allgemeinzustand (Karnofsky-Status ≥ 60 %)
• Multiple Metastasierungsherde

Die Patienten erhielten randomisiert

• Temsirolimus (25 mg i. v. 1-mal wöchentlich; n = 209),
• Interferon alfa (IFN-α, Dosiseskalation bis 18 Mio. I. E. 3-mal pro Woche; n = 207) oder
• Temsirolimus plus IFN-α (15 mg Temsirolimus i. v. 1-mal wöchentlich, 6 Mio. I. E. IFN-α 3-mal wöchentlich; n = 210).

Die Therapie wurde fortgesetzt, bis bei den Patienten die Erkrankung erneut fortschritt, eine symptomatische Verschlechterung oder nicht zu tolerierende Toxizität auftrat.

Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben der Patienten.

Im primären Endpunkt zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Temsirolimus. Die Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, überlebten im Median 10,9 Monate, demgegenüber betrug das mediane Gesamtüberleben in der Interferon-alfa-Gruppe 7,3 Monate (Hazard-Ratio [HR] 0,73; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,58–0,92; p = 0,008) (Abb. 3). Das mediane Überleben der Patienten, die mit Temsirolimus und Interferon alfa behandelt wurden, betrug 8,4 Monate. Im Vergleich zur Interferon-alfa-Therapie wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt (HR 0,96; 95%-KI 0,76–1,20; p = 0,70).

Die Ergebnisse im Hinblick auf das verbesserte mediane Überleben durch Temsirolimus werden ergänzt durch eine signifikant verlängerte Zeit ohne Symptome und Toxizität und einen signifikanten Vorteil in der auf die Lebensqualität adjustierten Überlebenszeit (durchschnittlich 6,5 Monate unter Temsirolimus vs. 4,7 Monate unter Interferon alfa, p = 0,00048 bzw. 7,0 vs. 5,7 Monate, p = 0,0015) [13]. Den Ergebnissen liegt das validierte Messinstrument TWIST (Time without symptoms and toxicity bzw. Quality-adjusted time without symptoms and toxicity) zugrunde.

Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

In der ARCC-Studie traten Grad-3/4-Nebenwirkungen in der Temsirolimus-Gruppe signifikant seltener auf als in der Interferon-alfa-Gruppe oder der Patientengruppe, die die Kombination erhielt (67 % vs. 78 % bzw. 87 %; jeweils p = 0,02) [7].

Bei den mit Temsirolimus behandelten Patienten traten verglichen mit der Interferon-alfa-Behandlung häufiger Hautausschlag, periphere Ödeme, Hyperglykämie und Hyperlipidämie auf (Tab. 3).

Die schwersten unerwünschten Wirkungen bei der Therapie mit Temsirolimus waren Überempfindlichkeitsreaktionen, Hyperglykämie/Glucoseintoleranz, Infektionen, interstitielle Lungenerkrankungen, Hyperlipidämie, intrazerebrale Blutungen, Nierenversagen, Darmperforation und Wundheilungsstörungen [3]. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 30 % der behandelten Patienten auftraten (alle Schweregrade), umfassten Anämie, Übelkeit, Ausschlag, Anorexie, Ödeme und Asthenie.

Ergänzt werden die Ergebnisse durch die Therapie mit Temsirolimus außerhalb von Studien im Rahmen des Compassionate-Use-Programms (CUP). Temsirolimus ist innerhalb Europas analog der EU-Richtlinie für CUP bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom angewandt worden. Voraussetzungen waren:

• Schriftliche Einverständniserklärung
• Aufklärung über alternative Therapieansätze
• Information über mögliche Nebenwirkungen
• Information über den regulatorischen Status des Medikaments
• Notwendigkeit einer Arzneimittelüberwachung
  
  

Das Compassionate-Use-Programm wurde im Dezember 2006 in Deutschland initiiert und endete im November 2007 mit der Zulassung von Temsirolimus. 200 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom wurden im Rahmen des Compassionate-Use-Programms in 81 Zentren in Deutschland mit Temsirolimus behandelt. 21 dieser Patienten (10 %) wurden in der Urologischen Klinik der Städtischen Kliniken Neuss, Lukaskrankenhaus GmbH, behandelt.

Die Therapie wurde auch in dieser nicht vorselektierten Patientengruppe gut vertragen, es traten keine unerwarteten Toxizitäten auf: 2 Patienten entwickelten eine Mucositis Grad II, 3 Patienten periphere Ödeme (Grad I), 2 Patienten eine Hypertonie (Grad I) und 2 Patienten eine Diarrhö (Grad I).

Bei 7 Patienten ist ein Fatigue/Asthenie-Symptomkomplex aufgetreten; Ursache war bei 4 Patienten ein neu aufgetretener insulinpflichtiger Diabetes mellitus (Grad III). 3 Patienten zeigten erniedrigte Serumkonzentrationen für Phosphat und Magnesium und bei 2 Patienten trat eine Hypothyreose (Grad III) auf. Klinisch bedeutsam ist, dass nach metabolischer Kompensation sämtliche Symptome reversibel sind. Die regelmäßige Bestimmung der Serumwerte für Glucose, Triiodthyronin (T3), l-Thyroxin (T4), Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH), Magnesium und Phosphat ist bei Auftreten von Fatigue und Asthenie obligat. Darüber hinaus ist ein Einfluss auf den Schilddrüsenstoffwechsel möglich. Hier muss vergleichbar zum Glucose/Insulinstoffwechsel eine mTOR-Abhängigkeit vermutet werden.

Nach Absetzen von Temsirolimus sind die geschilderten Nebenwirkungen reversibel, das heißt, dass beispielsweise eine eingeleitete Insulin-Therapie nach Absetzen von Temsirolimus der dringenden Überwachung bedarf.

Temsirolimus ist ein Substrat von CYP3A4, die Metabolisierung von Temsirolimus kann durch andere Arzneistoffe, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflusst werden [3, 4].

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneistoffen, die CYP3A4/5 induzieren, sollte bei der Therapie mit Temsirolimus vermieden werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Rifampicin wurde beispielsweise gezeigt, dass die maximale Plasmakonzentration (Cmax) sowie die Gesamtplasmakonzentration (AUC) des aktiven Metaboliten von Temsirolimus, Sirolimus, um 65 % bzw. 56 % erniedrigt war gegenüber den Werten bei alleiniger i. v. Gabe von Temsirolimus.

Temsirolimus sollte auch nicht gleichzeitig mit Arzneistoffen, die CYP3A4 hemmen, angewendet werden, da es insbesondere zu einem Anstieg der Sirolimus-Plasmakonzentration kommen kann.

Es liegen keine In-vivo-Daten zur Elimination von Temsirolimus (Sirolimus) bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneistoffen, die P-Glykoprotein hemmen, vor. In vitro ist Temsirolimus ein P-Glykoprotein-Inhibitor.

Der Vergleich der Therapiekosten bezogen auf einen Zeitraum von 4 Wochen zeigt vergleichbare Preise für Temsirolimus (Faktor: 1,01), Sorafenib (Faktor: 1,02) und Sunitinib (Faktor: 1,0) (Tab. 4). Deutlich teurer ist die Kombination aus Bevacizumab und Interferon alfa (Faktor: 1,64).

Laut EMEA-Zulassungstext vom 26. November 2007 kann Temsirolimus als Monotherapie zur First-Line-Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die mindestens 3 von 6 prognostischen Risikofaktoren aufweisen, eingesetzt werden [3].

Aus der Ära der Immuntherapie hat sich die Tumornephrektomie in Kombination mit der Immuntherapie als sinnvoll erwiesen, was eine zusätzliche operative Belastung für den Patienten darstellt. Im Zusammenhang mit der Therapie mit Temsirolimus ist die Nephrektomie nicht erforderlich, das heißt nephrektomierte und nicht nephrektomierte Patienten haben eine vergleichbare Prognose [17].

Die Arbeitsgruppe um Bellmunt hat die unerwünschten Wirkungen bei der Therapie mit Temsirolimus untersucht und keine Beeinträchtigung der Lebensqualität festgestellt, was die Erkennung metabolischer Störungen des Glucosestoffwechsels voraussetzt [18]. Resultierend aus dem Compassionate-Use-Programm hat die Arbeitsgruppe um Gerullis einen praxisbezogenen Leitfaden zum Umgang mit Temsirolimus erarbeitet; die gute Verträglichkeit von Temsirolimus kann in Übereinstimmung mit Bellmunt hier aber auch außerhalb von Studien in der klinischen Routine bestätigt werden [19]. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen unter einer Therapie mit Temsirolimus hat keinen Bezug zur Wirksamkeit oder Effektivität [20].

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Temsirolimus 1-mal wöchentlich i. v. als Infusion über 30 bis 60 Minuten verabreicht (besondere Hinweise für die Handhabung: siehe Kasten). Es wird eine Prämedikation mit Diphenhydramin (25–50 mg i. v., 30 Minuten vor der Temsirolimus-Applikation) oder einem ähnlichen Antihistaminikum empfohlen. Tritt bei einem Patienten dennoch eine Unverträglichkeitsreaktion auf, sollte die Infusion unterbrochen und der Patient mindestens 30 bis 60 Minuten beobachtet werden. Etwa 30 Minuten vor einem möglichen erneuten Beginn der Infusion mit einer niedrigeren Infusionsgeschwindigkeit (60 Minuten) sollte, sofern nicht bereits zuvor verabreicht, ein H1-Antihistaminikum und/oder ein H2-Rezeptorantagonist (Famotidin 20 mg i. v. bzw. Ranitidin 50 mg i. v.) gegeben werden.

Die Therapie mit Temsirolimus sollte beendet werden, wenn ein Patient keinen klinischen Nutzen mehr von der Therapie erfährt, oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Therapieunterbrechungen und/oder Dosisreduktionen können beim Verdacht auf unerwünschte Wirkungen der Therapie mit Temsirolimus erforderlich werden. Ist ein Verschieben der Anwendung nicht möglich, kann die Dosis in Schritten von 5 mg/Woche reduziert werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Temsirolimus bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen angewendet wird. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird die Therapie mit Temsirolimus nicht empfohlen. Im Rahmen des Compassionate-Use-Programms finden sich Kasuistiken terminal niereninsuffizienter, das heißt dialysepflichtiger, Patienten, die unter Anwendung von Temsirolimus kein unerwartetes Nebenwirkungsspektrum aufwiesen.

Die Paravasation von Temsirolimus führt zu keinen klinisch zu beobachtenden Gewebereaktionen und bedarf nach bisherigen Erfahrungen aus dem Compassionate-Use-Programm keinem gesonderten Nebenwirkungsmanagement.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie mit Temsirolimus die Blutzuckerplasmakonzentration steigen kann; sie sollten angehalten werden, über übermäßigen Durst sowie erhöhtes Harnvolumen oder gesteigerten Harndrang zu berichten. Bei Patienten, die bereits zuvor an Diabetes mellitus erkrankt waren, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung der Therapie mit Insulin oder oralen Antidiabetika vorzunehmen. Kommt es unter der Therapie mit Temsirolimus erstmalig zu Hyperglykämien, muss eine entsprechende Therapie mit Insulin oder oralen Antidiabetika wie Metformin zur Normalisierung der Blutzuckerplasmakonzentration begonnen werden.

Ein regelmäßiges Monitoring der Glucoseplasmakonzentration (Profil) und des HbA1c-Werts wird empfohlen.

Ebenso können bei der Therapie mit Temsirolimus Veränderungen der Lipidwerte auftreten. Die Cholesterol- und die Triglyceridplasmakonzentration sollten vor und während der Therapie bei den Patienten kontrolliert werden. Gegebenenfalls ist eine medikamentöse Therapie zur Normalisierung der Lipidwerte einzuleiten bzw. eine bereits bestehende Therapie anzupassen.

Die Beeinflussung des Blutzucker- und des Lipidstoffwechsels bei der Therapie mit Temsirolimus ist darauf zurückzuführen, dass mTOR an der Regulation des Blutzucker- und Lipidstoffwechsels beteiligt ist (z. B. gesteigerte Biosynthese von Transportproteinen, die für die Glucoseaufnahme in die Zelle wichtig sind, über den mTOR-Signalweg). Daher ist es auch nicht überraschend, dass nach Absetzen oder Dosisreduktion von Temsirolimus die diabetische Symptomatik rückläufig ist.

Zu beachten bei der Therapie mit Temsirolimus sind:

Nierenversagen bei Patienten mit bereits vorbestehender Niereninsuffizienz (Eine Nephrotoxizität, wie sie für Tacrolimus beispielsweise beschrieben wurde, ist auch für Temsirolimus denkbar. Hinzu kommt, dass der Großteil der mit Temsirolimus behandelten Patienten bereits im Vorfeld nephrektomiert wird, was eine Reduktion der funktionellen Reserven bezüglich der Nierenfunktion und eine erhöhte Anfälligkeit bei Exposition gegenüber nephrotoxischen Substanzen implizieren kann)

• Intrazerebrale Blutungen bei Patienten mit Tumoren im zentralen Nervensystem und/oder bestehender gerinnungshemmender Therapie
• Infektionen
• Interstitielle Lungenerkrankung
• Wundheilungsstörungen
• Fatigue-/Asthenie-Symptomkomplex

Die geschilderten Symptome bedürfen eines gezielten Nebenwirkungsmanagements. Dazu zählen:

• Absetzen der Therapie bei nicht bakterieller oder viraler interstitieller Lungenerkrankung und ggf. hochdosierte Glucocorticoid-Behandlung
• Bei geplanten operativen Eingriffen Aussetzen der Therapie mit Temsirolimus 2 Wochen perioperativ zur Vermeidung von Wundheilungsstörungen
• Bei Vorliegen eines Fatigue-/Asthenie-Symptomkomplexes Suche nach Temsirolimus-assoziierten Effekten. Dies beinhaltet die Bestimmung der Serumwerte für Glucose, T3, T4, TSH, Magnesium und Phosphat. Darüber hinaus ist ein Einfluss auf den Schilddrüsenstoffwechsel im Sinn von einer zusätzlichen Störung möglich.
• Nach Absetzen von Temsirolimus Berücksichtigung der Reversibilität der geschilderten Nebenwirkungen, insbesondere im Rahmen einer aufgrund der Nebenwirkungen eingeleiteten Medikation mit beispielsweise Insulin

Die neue Therapieform bedarf der klinischen Wertung im Hinblick auf Richtlinien zur Durchführung und Dauer bzw. Aufrechterhaltung der Behandlung mit Temsirolimus.

Hier hat sich expertengestützt folgender Behandlungsalgorithmus bewährt:

• Fall 1: Patient ist klinisch ohne Befund: Fortführung der zielgerichteten Therapie mit Temsirolimus ohne weitere Bildgebung
• Im Fall der klinischen Verschlechterung erfolgt eine Bildgebung mit nachfolgenden Konstellationen:
• Fall 2: bei klinischer Verschlechterung und SD/PR (stable disease/partieller Remission): supportive Therapie und Fortführung der Behandlung.
• Fall 3: bei klinischer Verschlechterung im Intervall und/oder Tumorprogression: supportive Therapie und ggf. Umstellung der zielgerichteten Therapie mit Temsirolimus auf einen Second-Line-Ansatz mit z. B. Sorafenib
• Fall 4: bei klinischer Verschlechterung und SD unter Second-Line-Therapie: supportive Therapie und Fortführung der Second-Line-Therapie
• Fall 5: bei klinischer Verschlechterung und Progression unter Second-Line-Therapie: alleinige supportive Therapie

1. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20:289–96.

2. Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents. Nat Rev Drug Discov 2006;5:671–88.

3. Fachinformation Torisel®; Stand: November 2007.

4. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/torisel/H-799-en6.pdf

5. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, Logan TF, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004;22:909–18.

6. Smith JW, Ko YJ, Dutcher J, Hudes G, et al. Update of a phase 1 study of intravenous CCI-779 given in combination with interferon-α to patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004;22(14S):#4513.

7. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81.

8. Lambert EH, Pierorazio PM, Shabsigh A, Olsson CA, et al. Prognostic risk stratification and clinical outcomes in patients undergoing surgical treatment for renal cell carcinoma with vascular tumor thrombus. Urology 2007;69:1054–8.

9. Saad S, Arns W, Paul A, Nagelschmidt M, et al. Der Weg zur Etablierung der laparoskopischen Spendernephrektomie zum Standardverfahren bei der Nierenlebendspende – eine unizentrische Erfahrung. Zentralbl Chir 2008;133:188–92.

10. Miller DC, Schonlau M, Litwin MS, Lai J, et al. Renal and cardiovascular morbidity after partial or radical nephrectomy. Cancer 2008;112:511–20.

11. Blom JH, van Poppel H, Marechal JM, Jacqmin D, et al. Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881. EORTC Genitourinary Group. Eur Urol 1999;36:570–5.

12. Sirintrapun SJ, et al. Impact of lymphadenectomy and nodal burden in renal cell cancer. J Urol 2003;169:232.

13. Parasuraman S, Hudes G, Levy D, Strahs A, et al. Comparison of quality-adjusted survival in patients with advanced renal cell carcinoma receiving first-line treatment with temsirolimus (TEMSR) or interferon-α (IFN) or the combination of IFN+TEMSR. J Clin Oncol 2007;25:5049.

14. Whorf RC, Hainsworth JD, Spigel DR, Yardley DA, et al. Phase II study of bevacizumab and everolimus (RAD001) in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2008;26:5010.

15. Jac J, Amato RJ, Giessinger S, Saxena S, et al. A phase II study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic renal cell carcinoma which has progressed on tyrosine kinase inhibition therapy. J Clin Oncol 2008;26:5113.

16. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Porta C, et al. RAD001 vs placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) after progression on VEGFr-TKI therapy: Results from a randomized, double-blind, multicenter Phase-III study. J Clin Oncol 2008;26:5026.

17. Logan T, McDermott DF, Dutcher JP, Makhson A, et al. Exploratory analysis of the influence of nephrectomy status on temsirolimus efficacy in patients with advanced renal cell carcinoma and poor-risk features. J Clin Oncol 2008;26:5050.

18. Bellmunt J, Szczylik C, Feingold J, Strahs A, Berkenblit A. Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features. Ann Oncol 2008;Epub ahead of print.

19. Gerullis H, et al. Im Druck.

20. de Souza PL, Radulovic S, Beck J, Pendergrass K, et al. Characterization of hyperglycemia, hypercholesterolemia, and hyperlipidemia in patients with advanced renal cell carcinoma treated with temsirolimus or interferon-α. J Clin Oncol 2008;26:5116.

Prof. Dr. med. Thomas Otto, Dr. med. Holger Gerullis, Dr. med. Christoph Eimer, Urologische Klinik, Städtische Kliniken Neuss, Lukaskrankenhaus GmbH, Preußenstr. 84, 41464 Neuss,
E-Mail: thomas_otto@lukasneuss.de
Dr. rer. nat. Annemarie Musch, Redaktion Arzneimitteltherapie, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart

Abb. 1. Temsirolimus

Abb. 2. Signaltransduktion über den PI3K/Akt/mTOR-Signalweg – ein die Tumorentstehung und das Tumorwachstum begünstigender Signalweg
Die Signaltransduktion über mTOR unterliegt einem Gleichgewicht aus aktivierenden und inhibierenden Einflüssen: Die Aktivierung erfolgt über Wachstumsfaktoren, aber auch über Nährstoffe, die Inhibition erfolgt beispielsweise durch PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10).
mTOR aktiviert zwei nachgeschaltete Signalwege, den 4E-BP1-Weg und den p70S6K1-Weg:
4E-BP-1 (eukaryotisches Initiationsfaktor-4E-Bindeprotein-1) wird durch mTOR phosphoryliert, die Bindung an den Initiationsfaktor eIF-4E wird gelöst und über diesen wird die Translation vieler Schlüsselproteine initiiert, die den Zellzyklus beschleunigen (Cyclin D1), Angiogenese initiieren (HIF) und an der Regulation von Zelldifferenzierung, Wachstum und Apoptose beteiligt sind (c-myc)
Durch die Aktivierung des p70S6K1-Wegs wird die Synthese von ribosomalen Proteinen und Elongationsfaktoren gesteigert, die für die Translation und die Proteinsynthese wichtig sind
[nach 2]

* Mittelwert nach i.v. Einmaldosis von 25 mg bei Krebspatienten

Abb. 3. Gesamtüberleben – Ergebnis der Phase-III-Studie ARCC (Global trial for advanced renal cell carcinoma), in der bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit hohem Risiko die folgenden First-Line-Behandlungen miteinander verglichen wurden: Temsirolimus vs. Temsirolimus + Interferon alfa (Kombination) vs. Interferon alfa [nach 7]

95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
*Temsirolimus vs. Interferon alfa p < 0,001; +Temsirolimus vs. Interferon alfa p < 0,001; #Interferon alfa + Temsirolimus vs. Interferon alfa p = 0,002