Kombinationstherapie: Trabectedin und liposomales Doxorubicin

Das Ovarialkarzinom gehört zu den Problemtumoren der gynäkologischen Onkologie. Da keine praktikablen Screeningmethoden bekannt sind, wird der Tumor meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium erkannt. Eine Heilung ist dann nur noch durch eine R0-Resektion möglich, die allerdings lediglich in einem Drittel der Fälle möglich ist. Die Mehrzahl der Patientinnen erleidet trotz einer nach dem chirurgischen Eingriff erfolgten Chemotherapie (in der Regel sechs Zyklen Carboplatin und Paclitaxel [z. B. Taxol®]) ein Rezidiv. Das mediane Gesamtüberleben liegt dann bei drei bis fünf Jahren. Die Prognose verschlechtert sich weiter, wenn bereits unter der Platin-Therapie eine Tumorprogression erfolgt. Man unterscheidet daher zwischen platinrefraktären und platinsensitiven Ovarialkarzinomen.

Ziele der Rezidivtherapie sind neben der Symptomkontrolle ein verlängertes progressionsfreies und ein verlängertes Gesamtüberleben. Da im fortgeschrittenen Stadium mit Monotherapien nur wenig befriedigende Ergebnisse erzielt werden, sucht man nach weiteren Therapieschemata. Ein neuer Ansatz ist die kombinierte Gabe von Trabectedin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin, der in einer Phase-III-Studie untersucht wird.

Trabectedin bindet an die kleine Furche („minor groove“) der DNS und interferiert mit der Bindung anderer Proteine an die DNS. Dadurch werden unterschiedliche Vorgänge getriggert, die sich letztendlich in einer Störung des Zellzyklus niederschlagen. In vitro und in vivo zeigt Trabectedin antiproliferative Wirkungen gegen eine Reihe humaner Tumorzelllinien und gegen verschiedene Tumoren wie Sarkome, Melanome, Mamma-, Lungen- und Ovarialkarzinome.

In der bislang größten randomisierten, multizentrischen offenen Phase-III-Studie (OVA-301) zur Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms wird die Kombination von Trabectedin mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin mit einer Monotherapie (nur pegyliertes liposomales Doxorubicin) verglichen. Primärer Studienendpunkt ist das progressionsfreie Überleben, sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Ansprechrate und Sicherheit. An der Studie nahmen 672 vorbehandelte Patientinnen mit platinsensitiven und platinresistenten Tumoren teil. 65% der Probandinnen hatten ein platinfreies Intervall von mehr als sechs Monaten, 35% von weniger als sechs Monaten nach der Erstlinientherapie. Die Studienteilnehmerinnen erhielten randomisiert entweder pegyliertes liposomales Doxorubicin in einer Dosierung von 30 mg/m² während 60 bis 90 Minuten gefolgt von Trabectedin 1,1 mg/m² über drei Stunden alle drei Wochen oder pegyliertes liposomales Doxorubicin in einer Dosierung von 50 mg/m² während 60 bis 90 Minuten alle vier Wochen. Eine Zwischenauswertung führte zu folgenden Ergebnissen:

Die Patientinnen blieben unter der Kombinationstherapie signifikant länger ohne erneute Progression als unter der Monotherapie (7,3 vs. 5,8 Monate; p=0,019). Das Hazard-Ratio (HR) lag bei 0,79, was einer 21%igen Risikoreduktion entspricht.

Die Subgruppenanalyse zeigt, dass vor allem platinsensitive Patientinnen profitierten. Sie blieben im Median 9,2 Monate progressionsfrei, entsprechend einer Risikoreduktion um 27% (HR 0,73; p=0,017).

Bei platinresistenten Patientinnen wurde durch die Kombination kein Benefit erzielt.

Die Rate objektiver Remissionen lag unter der Kombinationstherapie bei 28% gegenüber 19% unter Monotherapie und betrug für platinsensitive Patientinnen 35,3%.

Überlebensdaten liegen noch nicht vor; eine Überlegenheit der Kombinationstherapie scheint sich abzuzeichnen.

Art und Umfang von Nebenwirkungen unterschieden sich teilweise in den beiden Gruppen. Schwere Hand-Fuß-Syndrome traten unter der Kombinationstherapie deutlich seltener auf als im Kontrollarm (4 % vs. 18%), was möglicherweise an der niedrigeren Doxorubicin-Dosis im Kombinationsarm liegt. Auch traten in der Kombinationsgruppe weniger Fälle von Mukositis (3% vs. 11%) und Alopezie (2% vs. 4%) auf. Unter der Monotherapie wurden hingegen weniger hämatologische Toxizitäten (2% vs. 6%) sowie weniger Fälle von Übelkeit und Erbrechen (4% vs. 10%) registriert als unter der Kombinationstherapie. In den ersten Therapiezyklen können unter der Kombinationstherapie passager die Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase [ALT]) ansteigen.

Prof. Dr. Gerhard Gebauer, Heidelberg, Dr. Oumar Camara, Jena; Symposium und Pressegespräch „Trabectedin: Fortschritte in der Therapie von Ovarialkarzinom und Weichteilkarzinom“, veranstaltet von PharmaMar im Rahmen der Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Wien, 10. Oktober 2008.