Konrad J. Werhahn, Mainz, und Hermann Stefan, Erlangen

Der Anteil von Patienten mit Epilepsie steigt mit dem Alter und aufgrund der Demographie wird die Prävalenz von Altersepilepsie zunehmen. Die nachfolgende Übersicht beschreibt die wichtigsten klinischen und therapeutischen Erkenntnisse bei Patienten mit Epilepsie im Alter. Systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen oder Leitlinien liegen zu dem Thema nicht vor, und es gibt nur drei randomisierte doppelblinde Therapiestudien bei Altersepilepsie. Zwei Probleme stehen bei Epilepsien im Alter im Vordergrund. Zum einen werden epileptische Anfälle klinisch im Alter häufig nicht erkannt, da Anfallsvorgefühle (Auren) und der Übergang in generalisierte tonisch-klonische Anfälle seltener sind als bei jungen Patienten. Plötzliche Bewusstseinsstörungen kommen im Alter häufiger vor, was die Differenzialdiagnose erschwert. Zum anderen ist es weniger die medikamentöse Therapieresistenz, wie bei einem Drittel der jungen Patienten, als die häufige Komorbidität, multiple Pharmakotherapie und eingeschränkte Verträglichkeit durch die erhöhte Empfindlichkeit des alten Menschen, die ein vorsichtigeres Vorgehen erfordert. Hier ist insbesondere auf Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Medikamenten zu achten. Epileptische Anfälle scheinen im Alter besser durch Medikamente kontrollierbar zu sein als bei jungen Patienten. Die Therapie ist aber erschwert durch Neben- und Wechselwirkungen, weswegen eine sichere Diagnose unabdingbar und der Einsatz moderner Antiepileptika oft notwendig ist.
Arzneimitteltherapie 2009;27:227–32.

Bisher galt, dass Epilepsien vornehmlich eine Erkrankung des Säugling- und Kindesalters beziehungsweise des jungen Menschen sind. Bereits zu Beginn der 1990er Jahre wurde aber anhand von epidemiologischen Untersuchungen aus Rochester, Minnesota (USA), deutlich, dass Epilepsien von allen Altersgruppen am häufigsten im Alter über 75 Jahre auftreten [1, 2], was in neueren Untersuchungen bestätigt werden konnte [3]. Epilepsien gehören damit zu den Alterserkrankungen und sind nach dem Hirninfarkt und den Demenzerkrankungen die dritthäufigste neurologische Erkrankung im Alter. Im Folgenden sollen – basierend auf einer Durchsicht der Originalarbeiten und aktueller Fachbücher zu dem Thema [4, 5] – einige wichtige Prinzipien der Diagnostik und Therapie von Altersepilepsien dargestellt werden.

Klinische Charakteristika epileptischer Anfälle im Alter

Epileptische Anfälle und Epilepsien treten im Alter so häufig auf, weil sie Folge von Erkrankungen des Gehirns sind, die im Alter häufiger werden. Es sind fast immer fokale, das heißt symptomatische Epilepsien, obwohl ein erstes Auftreten einer generalisierten Epilepsie selten auch im Alter vorkommen kann. Bei älteren Patienten werden epileptische Anfälle häufig nicht erkannt und falsch eingeordnet. In einer amerikanischen Studie der Veteran Administration bei Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie wurde bei der ersten Vorstellung der Patienten beispielsweise nur bei einem Viertel an epileptische Anfälle gedacht. Die häufigsten Fehldiagnosen waren Synkope (46%), unklare mentale Veränderung (42%) und Demenz (7%) [6].

Eine Episode mit gestörtem Bewusstsein und starrem Blick mit nachfolgendem Minuten anhaltendem Verwirrtsein mag das einzige klinische Zeichen eines epileptischen Anfalls eines alten Patienten sein. Anfallsvorgefühle (Auren) kommen bei jungen Erwachsenen mit fokalen Epilepsien in etwa 50% der Fälle vor [7], sind aber bei älteren Patienten selten [4]. Das Fehlen von Auren erschwert die Einordnung und das frühe Erkennen von epileptischen Anfällen. Der generalisierte tonisch-klonische (Grand-mal-) Anfall wird allerdings von den meisten Beobachtern als epileptisch erkannt und führt häufig zu der Diagnose einer Epilepsie. Generalisierte tonisch-klonische Anfälle sind aber bei älteren Patienten seltener (26%) als bei jüngeren (65%) [8].

Der seltenere Übergang in einen generalisierten tonisch-klonischen Anfall, das häufige Fehlen von motorischen Entäußerungen wie Automatismen und das Fehlen von Auren sind wichtige Gründe, warum epileptische Anfälle bei älteren Patienten häufig nicht erkannt werden. Als mögliche Ursache dieser Unterschiede in der Anfallssemiologie wird diskutiert, dass der Anfallsursprung im Alter häufiger den Frontal- und Parietallappen und seltener den Temporallappen betrifft [9]. Auch die postiktale Phase unterscheidet sich häufig bei Älteren. Zum Beispiel kann die postiktale Funktionsstörung in Form von Verwirrtheit oder postiktaler Lähmung bei Älteren deutlich länger (Stunden und Tage) andauern [10] als bei jungen Patienten, was als Demenz oder Hirninfarkt verkannt werden kann. Daher muss bei einem akut verwirrten älteren Patienten ohne strukturelle Veränderungen in der Computertomographie und ohne eine andere plausible Erklärung für kognitive Ausfälle (z.B. Exsikkose, Infekt, metabolisch z.B. durch Hyperglykämie) an einen epileptischen Anfall oder einen Status nichtkonvulsiver Anfälle [11] gedacht werden und ein Elektroenzephalogramm (EEG) durchgeführt werden.

Ätiologie: Akute epileptische Anfälle oder chronische Epilepsie

Epileptische Anfälle im Alter sind Ausdruck einer zugrunde liegenden Erkrankung des Gehirns. Symptomatische Epilepsien sind im höheren Erwachsenenalter meist Ausdruck oder Folge zerebrovaskulärer und neurodegenerativer Erkrankungen. Hierbei müssen akute epileptische Anfälle (auch akute epileptische Reaktion genannt), die direkte Folge einer akuten Schädigung des Gehirns oder einer metabolischen Entgleisung sind, von chronischen Anfällen, das heißt mehr als zwei unprovozierten epileptischen Anfällen mit oder ohne Hirnerkrankung in der Vorgeschichte, unterschieden werden. Hirntumoren spielen im Alter eine untergeordnete Rolle, und bei einem Drittel der Patienten bleibt die Ätiologie unklar [12]. Epidemiologische Untersuchungen bei Patienten über 60 Jahren ohne einen Hirninfarkt, Trauma oder Demenz in der Vorgeschichte haben ergeben, dass die Inzidenz einer Epilepsie bei 1,1% liegt; sie ist damit immer noch etwa doppelt so hoch wie bei jungen Erwachsenen, aber sehr viel niedriger, als wenn diese Risikofaktoren vorhanden sind [13].

Zerebrovaskuläre Erkrankungen sind die wichtigste Ursache von Epilepsien im Alter. Populationsbasierte epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Hirninfarkt das Risiko für einen epileptischen Anfall um den Faktor 23 und das für eine Epilepsie um den Faktor 17 im ersten Jahr nach dem Schlaganfall gegenüber der vergleichbaren Allgemeinbevölkerung erhöht [14]. Hierbei müssen sogenannte Früh-Anfälle, die als akute epileptische Reaktion in den ersten Stunden bis zu zwei Wochen nach dem Infarkt auftreten [15], von Spät-Anfällen unterschieden werden. Tierexperimentelle Daten deuten daraufhin, dass frühe Anfälle nach Hirninfarkt auf eine akute biochemische Dysfunktion, beispielsweise durch Exposition mit dem erregenden Neurotransmitter Glutamat, zurückzuführen sind. Frühe Anfälle treten bei 2 bis 8% der Patienten meist in den ersten 24 bis 48 Stunden nach dem Schlaganfall auf [16]. Hierbei scheinen jüngeres Alter, Blutung und ein Vorinfarkt zu den wichtigsten Risikofaktoren für akute epileptische Anfälle in den ersten 24 Stunden zu zählen [17].

Demgegenüber spielen als Ursache der epileptischen Spät-Anfälle, die zwei Wochen oder mehr nach dem Hirninfarkt auftreten, chronische Prozesse wie der Wegfall hemmender Einflüsse, Vernarbung und die Bildung neuer synaptischer Verbindungen eine Rolle. Späte, einzelne epileptische Anfälle nach Schlaganfall kommen bei 3 bis 6% der Patienten vor [16]. Von diesen Patienten entwickeln etwa die Hälfte wiederkehrende Anfälle im Sinne einer fokalen Epilepsie meist in den ersten drei Jahren nach dem Schlaganfall. Die Inzidenz von fokalen Epilepsien nach Hirninfarkt ist mit 2 bis 4% somit 2- bis 4-mal häufiger als in der Altersgruppe üblich [16]. Besonders Patienten mit Spät-Anfällen, die auch Früh-Anfälle hatten, haben ein sehr hohes Risiko für eine fokale Epilepsie [15].

Weitere Prädiktoren für eine Epilepsie nach Schlaganfall sind Lokalisation (kortikal: 3,3-fach), vorausgegangene Läsionen (2,2-fach) und Infarkttyp (hämorrhagisch 1,8-fach) und die Schwere des Schlaganfalls nach Klinik und Schädelcomputertomogramm (CCT) [18]. Auch spielt eine genetische Prädisposition eine Rolle, da Anfälle nach Hirninfarkt bei Patienten mit Angehörigen mit Epilepsie etwa doppelt so häufig sind [18].

Epileptische Anfälle können im Alter aber auch der erste Hinweis auf eine vaskuläre Erkrankung des Gehirns sein. In einer Studie bei 4709 Patienten, die älter als 60 Jahre waren und bei denen keine zerebrovaskuläre Erkrankung, Trauma, Demenz oder Alkoholmissbrauch vorlagen, hatten Patienten mit epileptischen Anfällen ein 2,89-fach erhöhtes Hirninfarkt-Risiko über einen Zeitraum von fünf Jahren gegenüber einer Kontrollgruppe ohne Anfälle [19]. Patienten mit dem ersten Anfall nach dem 60. Lebensjahr, sollten daher auf vaskuläre Risikofaktoren untersucht werden. Da jeder zweite über 60-jährige Patient eine zerebrovaskuläre Ursache eines ersten epileptischen Anfalls hat, gilt es, das vaskuläre Risikoprofil zu analysieren und den Patienten bis zum Beweis des Gegenteils als „Hirninfarkt-gefährdet“ einzustufen [6].

Die Inzidenz von epileptischen Anfällen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz nimmt mit zunehmender Erkrankung zu und beträgt kumulativ über sieben Jahre 8% [20]. Die Inzidenz ist ungewöhnlicherweise bei jungen Alzheimer-Patienten deutlich höher (50–59 Jahre, 4,3%) als bei Patienten, die erst im hohen Alter erkranken (>85 Jahre, 0,55%). Außer dem Erkrankungsalter sind Epilepsie-typische Potenziale im EEG und die Schwere der Erkrankung weitere Risikofaktoren für Anfälle [20]. Epileptische Anfälle stehen aber bei Demenzerkrankungen nicht im Vordergrund und stellen auch kein gravierendes therapeutisches Problem dar. Wesentlicher ist, dass sie diagnostisch überhaupt erkannt werden. Bei jeder unklaren und transienten Verwirrtheit älterer Menschen muss an eine fokale Epilepsie gedacht, eine detaillierte Fremdanamnese erhoben und ein EEG angefordert werden [11].

Der Status epilepticus, das heißt eine über mindestens 30 Minuten kontinuierlich andauernde oder intermittierend ohne Wiederlangen des Bewusstseins auftretende Anfallsaktivität ist ein lebensbedrohlicher Notfall. Die Inzidenz des Status epilepticus ist im Alter 2- bis 5-mal häufiger als bei jungen Erwachsenen [21, 22]. Der Status epilepticus kann hierbei nicht nur bei bekannter Epilepsie, sondern auch als Erstmanifestation von Epilepsie auftreten. Dies trifft besonders auf die Älteren zu, bei denen sich 30% aller akut symptomatischen Anfälle als Status epilepticus manifestieren [23], und gerade bei den älteren Patienten ist die Sterblichkeit besonders hoch. In einer Datenbankanalyse aus Virginia (USA) lag die Mortalität bei jungen Erwachsenen bei 26% und stieg bei über 60-Jährigen auf 38% und bei über 80-Jährigen auf 50% [21, 24]. Etwa 40% der Fälle mit Status epilepticus im Alter treten bei akuten und chronischen Hirninfarkten auf [25]. Dabei ist die Letalität eines Schlaganfalls mit Status epilepticus 3-mal so hoch wie ohne, so dass der Status epilepticus erheblich zu einer erhöhten Mortalität nach Hirninfarkt beiträgt [26].

Therapie: Welche Antiepileptika im Alter?

Die medikamentöse Behandlung alter Patienten mit Antiepileptika ist kompliziert und erfordert besondere Aufmerksamkeit gegenüber altersbedingten Veränderungen der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik [27]. Leitlinien, systematische Übersichtsarbeiten oder Metaanalysen liegen nicht vor, und es gibt nur drei kontrollierte, randomisiert doppelblind durchgeführte Therapiestudien bei Altersepilepsie der Evidenzklasse I bis II [28–30] und eine Reihe von kleineren Studien der Klasse IIa bis III [31–36]. Daher basieren manche Entscheidungen der Antiepileptika-Behandlung im Alter oft auf der Extrapolation von Erfahrungen und Daten bei jungen Erwachsenen und zum anderen auf dem Wissen über die allgemeinen Prinzipien der Pharmakotherapie im Alter. In den vorliegenden Studien hat sich gezeigt, dass Lamotrigin und Gabapentin Carbamazepin überlegen sind [28, 29], dass aber dieser Unterschied schwindet, wenn langsamer auf eine niedrigere Zieldosis von 400 mg/Tag mit retardiertem Carbamazepin aufdosiert wird [30]. In der Wirksamkeit unterschieden sich die getesteten Substanzen nicht, sondern der Unterschied kam vornehmlich durch eine bessere Verträglichkeit zustande.

Die Behandlung von Epilepsien im Alter scheint hierbei öfter erfolgreich zu sein, als bei jungen Erwachsenen [37]. So lag der anfallsfreie Anteil zwei Jahre nach Therapiebeginn bei n = 622 Patienten in der wohl bekanntesten Therapiestudie bei Epilepsie [38] für Patienten im Alter über 65 Jahre bei 62%, für 40-Jährige oder jüngere Patienten dagegen nur bei etwa 30%. Dies setzt allerdings voraus, dass die Medikamente vertragen werden und es nicht zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kommt. So mussten in der Untersuchung von Mattson et al. [38] etwa 64% der Patienten über 65 Jahre die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen, im Vergleich zu etwa 33% bei den jungen Erwachsenen. Eine antikonvulsive Therapie im Alter ist daher bestimmt durch die Suche nach dem am besten verträglichen und am wenigsten metabolisierten Medikament [27].

Probleme können entstehen durch eine erhöhte Medikamenten-Empfindlichkeit, Einschränkung der therapeutischen Breite und die erhöhte Wahrscheinlichkeit von medikamentösen Interaktionen aufgrund einer Behandlung mit einer Vielzahl anderer Medikamente. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter und Interaktionen von Antiepileptika können aus den Tabellen 1 und 2 entnommen werden. Hieraus geht hervor, dass aufgrund der vielzähligen Interaktionen die sogenannten enzyminduzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon) im Alter generell nicht empfohlen werden können [39].

Tab. 1. Pharmakokinetik, Elimination und Interaktionen von Antiepileptika untereinander [mod. nach Levy et al. in Engel u. Pedley (eds.) Epilepsy – A comprehensive textbook. Lippincott Williams&Wilkins 2008]

Antiepileptikum

Abk.

Halbwertszeit
[h]

Proteinbindung
[%]

Ausscheidung

Wechselwirkung mit Antiepileptika

Carbamazepin

CBZ

5–26

75

Hepatisch: Oxidation zu Epoxid (65%) und Glucuronidierung (15%)

VPA, LTG, TPM, ZNS, LEV (25%) und Benzodiazepine reduziert

Phenobarbital

PB

77–128

55

Hepatisch: Oxidation, Glucuronidierung und N-Glucosidierung

CBZ, VPA, LTG, TPM, ZNS, LEV (25%) und Benzodiazepine reduziert

Phenytoin

DPH

7–42

90

Hepatisch: Oxidation in der Leber

CBZ, VPA, LTG, TPM, ZNS, LEV (25%) und Benzodiazepine reduziert

Valproinsäure

VPA

9–15

90

Hepatisch: Glucuronidierung (50%) und Oxidation

LTG deutlich, CBZ-Epoxid und PB leicht erhöht; CBZ leicht reduziert

Neue Antiepileptika

Gabapentin

GBP

5–7

< 3

Renal

Lacosamid

LCM

13

< 15

Renal (95%)

Nicht bekannt

Lamotrigin

LTG

30

55

Hepatisch: Glucuronidierung (>65%)

25% Reduktion VPA

Levetiracetam

LEV

6–8

< 10

Renal, (75%) hepatische Hydrolyse

Oxcarbazepin (MHD
aktiver Metabolit)

OXC

9 (MHD)

40 (MHD)

Hepatisch: Glucuronidierung (MHD)

DPH 40% erhöht

Pregabalin

PGB

6

< 5

Renal (>90%)

Topiramat

TPM

18–23

15

Renal, Oxidation (15%)

DPH 25% erhöht

Zonisamid

ZNS

63

40

Renal, Oxidation, Reduktion

Nicht bekannt

MHD: Monohydroxyderivat von Oxcarbazepin

Tab. 2. Interaktionen zwischen Antiepileptika und anderen Medikamenten [nur in der Literatur beschriebene Effekte, mod. nach 39]

Antiepileptikum

Spiegel des Antiepileptikums erhöht durch

Spiegel durch enzyminduzierende* Antiepileptika erniedrigt

Substanzgruppe

Einzelstoffe

Substanzgruppe

Einzelstoffe

Carbamazepin

Antidepressiva, antimikrobielle Arzneistoffe, Verschiedene

Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Trazodon, Viloxazin, Erythromycin, Clarithromycin, Fluconazol, Isoniazid, Ketoconazol, Metronidazol, Ritonavir, Troleandomycin, Cimetidin, Diltiazem, Quetiapin, Risperidon, Ticlopidin, Verapamil

Antidepressiva, antimikrobielle Arzneistoffe, antineoplastische Arzneistoffe, Antipsychotika, Benzodiazepine, kardiovaskuläre Arzneistoffe, Immunsuppressiva, Steroide, Verschiedene

Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Clomipramin, Desipramin, Desmethylclomipramin, Doxepin, Imipramin, Mianserin, Mirtazepin, Nortriptylin, Paroxetin, Protriptylin, Albendazol, Doxycyclin, Griseofulvin, Indinavir, Itraconazol, Metronidazol

Phenobarbital

Antimikrobielle Arzneistoffe, Verschiedene

Chloramphenicol, Dextropropoxyphen

Praziquantel, 9-Aminocamptothecin, Busulfan, Cyclophosphamid, Etoposid, Ifosfamid, Irinotecan, Methotrexat, Nitrosoharnstoffe (z.B. Lomustin), Paclitaxel, Procarbazin, Tamoxifen, Teniposid, Thiotepa, Vincaalkaloide, Chlorpromazin, Clozapin, Haloperidol, Mesoridazin, Olanzapin

Phenytoin

Antidepressiva, antimikrobielle Arzneistoffe, antineoplastische Arzneistoffe, Verschiedene

Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Sertralin, Trazodon, Viloxazin, Chloramphenicol, Fluconazol, Isoniazid, Miconazol, Sulfaphenazol, Fluorouracil, Tamoxifen, Tegafur, Uracil/Tegafur (UFT)

Allopurinol, Amiodaron, Azapropazon, Cimetidin, Chlorpheniramin, Dextropropoxyphen, Diltiazem, Disulfiram, Omeprazol, Phenylbutazon, Sulfinpyrazon, Tacrolimus, Ticlopidin, Tolbutamid

Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon, Alprazolam, Clobazam, Clonazepam, Desmethyldiazepam, Diazepam, Midazolam

Alprenolol, Amiodaron, Atorvastatin, Dicoumarol, Digoxin, Disopyramid, Felodipin, Metoprolol, Mexiletin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Propranolol, Chinidin, Simvastatin, Verapamil (oral), Phenprocoumon

Primidon

Wie Phenobarbital

Wie Phenobarbital

Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Cortisol, Dexamethason, Hydrocortison

Valproinsäure

Antidepressiva, antimikrobielle Arzneistoffe, Verschiedene

Sertralin, Isoniazid, Cimetidin

Methylprednisolon, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (auch mit Oxcarbazepin, Topiramat >200 mg/Tag)

Fentanyl, Methadon, Metyrapon, Misonidazol, Paracetamol, Pethidin, Theophyllin, Thyroxin, Vecuronium

Lamotrigin

Antidepressiva

Sertralin

* Enzyminduzierend sind Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon

Altersbedingte Veränderungen der Pharmakokinetik spielen bereits bei der Arzneistoff-Absorption eine Rolle, da die Magensekretion, das Blutvolumen und der Blutfluss sowie die Motilität des gastrointestinalen Traktes im Alter reduziert sind. Die Serumkonzentration von Arzneistoffen wird stark durch die Proteinbindung vor allem an das Serumalbumin beeinflusst, die im Alter deutlich reduziert ist, so dass der freie Arzneistoffanteil im Serum steigt. Dies beeinflusst nicht nur die erwünschten, sondern auch die unerwünschten Wirkungen und ist von besonderer Relevanz bei Antiepileptika mit einer hohen Proteinbindung wie Valproinsäure, Phenytoin oder Carbamazepin.

Die wichtigsten altersbedingten physiologischen Veränderungen sind: 1) die Reduktion der Lebermasse und des Blutflusses und damit des Leberstoffwechsels und 2) die zunehmende Einschränkung der Nierenfunktion. Die Fähigkeit der Leber, Arzneistoffe zu metabolisieren, hängt von ihrer enzymatischen Kapazität ab. Die Aktivität des Cytochrom-P450-Enzymkomplexes, eines der wichtigsten Abbauwege von Arzneistoffen, nimmt bereits ab dem 40. Lebensjahr um etwa 10% pro Dekade ab, das heißt, bei Patienten im Alter von 70 Jahren liegt eine Reduktion von etwa 30% vor. Erschwerend kommt hinzu, dass es keinen klinischen Parameter gibt, mit dem die Leberfunktion genau überwacht werden könnte. Leberenzyme wie die Gamma-Glutamyltransferase (gGT), Aspartat-Aminotransferase (AST, syn. GOT) oder Alanin-Aminotransferase (ALT, syn. GPT) oder die Konzentration des Serumalbumins sind kein Maß für die Fähigkeit der Leber zur Verstoffwechslung von Arzneistoffen.

Größe und Funktion der Nieren gehen im Alter ebenfalls zurück. Im Gegensatz zur Leber ist aber die Nierenfunktion laborchemisch gut messbar. Aus diesem Grunde sind Arzneistoffe, die renal eliminiert werden, im Alter von Vorteil, da die Dosis der Nierenfunktion angepasst werden kann.

Geeignete Therapiestrategie bei Altersepilepsie

Ältere Patienten sind empfindlicher gegenüber den zentralen und systemischen Nebenwirkungen der Antiepileptika, insbesondere kognitiven Nebenwirkungen, was zum Teil mit den oben erwähnten pharmakokinetischen Veränderungen zusammenhängt. Zu einer ähnlichen Schlussfolgerung kamen auch die doppelblinden Vergleichsstudien bei Patienten über 65 Jahren, bei denen Carbamazepin gegen Lamotrigin oder Gabapentin getestet wurden [28, 30]. Alle Medikamente zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit. Als kombiniertes Maß für die Wirksamkeit und Verträglichkeit diente die Retentionsrate etwa ein Jahr nach Therapiebeginn, also die Anzahl der in der Studie verbleibenden Patienten. Carbamazepin retard (Zieldosis 400 mg/Tag, 67%) und Lamotrigin (100 mg/Tag, 73%) unterschieden sich in der Retentionsrate nicht signifikant, während Gabapentin mit 49% signifikant niedriger lag [28, 30]. Wurde allerdings nichtretardiertes Carbamazepin in einer etwas höheren Dosis gegeben (600 mg/Tag), so war die Verträglichkeit deutlich schlechter und nur noch 35,5% der Patienten beendeten die Studie nach einem Jahr [28]. Für andere Antiepileptika liegen noch keine kontrollierten Studien vor.

Als probate Alternative zu Carbamazepin sollte im Alter an die Valproinsäure gedacht werden, eine lang bekannte Substanz, die in vielen Darreichungsformen angeboten wird und auch bei fokalen Epilepsien wirksam ist. Obwohl das Risiko eines Parkinson-Syndroms mit kognitivem Abbau bei Valproinsäure auf etwa 2% geschätzt wird und im Alter häufiger zu sein scheint, ist das Fehlen von Müdigkeit und Verlangsamung und die fehlende Enzyminduktion in der Leber im Alter gegenüber Carbamazepin von Vorteil.

Erwähnenswert aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils und der Pharmakokinetik sind auch Levetiracetam [35], das auch von Epileptologen empfohlen wird [40], und Pregabalin, das ebenfalls nicht verstoffwechselt wird, nicht proteingebunden ist und rein renal eliminiert wird und darüberhinaus eine angstlösende Begleitwirkung hat, die bei bestimmten Patienten von Vorteil sein kann. Kontrollierte Studienergebnisse bei älteren Patienten liegen aber für beide Substanzen nicht vor. Die Ergebnisse einer aktuell rekrutierenden doppelblinden Vergleichsstudie zwischen Carbamazepin retard, Lamotrigin und Levetiracetam bei Altersepilepsie werden leider erst 2011 vorliegen. Das Studiendesign ist beschrieben bei Krämer et al. [41].

Wichtig zu erwähnen ist noch, dass man bei Älteren erheblich niedrigere Zieldosen anstreben und auch langsamer aufdosieren sollte. In einer Studie mit 73 älteren Patienten waren Nebenwirkungen und eine gute Anfallskontrolle in der Mehrzahl der Patienten mit Serum-Carbamazepin- oder Valproinsäure-Konzentrationen verbunden, die entweder an der unteren Grenze oder weit unterhalb des sogenannten therapeutischen Bereichs lagen. Generell kann daher empfohlen werden, bei Eindosierung von Antiepileptika im Alter (>70 Jahre) etwa die Hälfte der Dosierung des jungen Erwachsenen als initiale Zieldosis zu definieren und wenn möglich, doppelt so langsam aufzudosieren.

Fokale Epilepsien kommen im Alter am häufigsten vor. Der Wissensstand und die derzeit zur Verfügung stehenden Studien können aber viele Fragen des Alltags nicht beantworten, da Studien speziell mit älteren Patienten fehlen. Da epileptische Anfälle im Alter diskreter ablaufen und häufig übersehen werden, ist insbesondere bei Älteren eine sichere Diagnose basierend auf einer verlässlichen Fremdanamnese oder hinreichend EEG-und/oder Video-EEG-Daten von großer Bedeutung. Während der nächsten Jahre müssen erhebliche Anstrengungen unternommen werden, um den Verlauf von Epilepsien und ihre optimale Behandlung in diesem rasch wachsenden Teil der Bevölkerung besser zu verstehen, bevor ab etwa dem Jahre 2020 jeder zweite Mensch in Deutschland über 50 und etwa 7% der Bevölkerung 80 Jahre oder älter sein wird.

Quintessenz für die Praxis

Verglichen mit allen Altersgruppen treten epileptische Anfälle in der Gruppe der über 60-Jährigen am häufigsten auf. Epileptische Anfälle im Alter sind weniger gut bemerkbar: Anfallsvorboten wie Auren und generalisierte tonisch-klonische Anfälle sind seltener, die postiktale Phase ist häufig länger. Im Gegensatz dazu tritt der Status epilepticus häufiger auf. Epileptische Anfälle im Alter entgehen daher oft der Aufmerksamkeit: Zur Differenzialdiagnostik sollten daher häufiger Langzeitableitungen von EEG und EKG eingesetzt werden. Bei der heutigen Lebenserwartung bedeutet die Diagnose Epilepsie mit 65 Jahren unter Umständen immer noch gut zwanzig Jahre Tabletteneinnahme. Deswegen müssen am Anfang eine sichere Diagnose und bei der Wahl der Medikamente neben den Interaktionen auch Langzeitnebenwirkungen bedacht werden. Ein erster epileptischer Anfall im Alter über 60 Jahre sollte vor allen anderen Ätiologien als möglicher Hinweis auf eine zerebrovaskuläre Erkrankung gedeutet werden. In der antiepileptischen Therapie sollten im Vergleich zu jungen Erwachsenen die Standardzieldosen halbiert und die Eindosierung halb so schnell durchgeführt werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden.

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Univ.-Prof. Dr. med. Konrad J. Werhahn, Oberarzt, Leiter Epileptologie, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin Mainz, Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz, E-Mail: werhahn@uni-mainz.de Prof. Dr. Hermann Stefan, Epilepsiezentrum (ZEE) – Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen, Schwabachanlage 6, 91054 Erlangen


Epilepsy in the elderly

The incidence of epilepsy increases with age and current demographic trends will further increase the prevalence of epilepsy in the elderly. Here, we summarize the most relevant clinical and therapeutic findings in elderly patients with epilepsy. Systematic reviews, meta-analyses, or guidelines for this topic are missing and there are only three randomized controlled trials in epilepsy of the elderly. Two problems in elderly patients with epilepsy are in the foreground. On the one hand, seizures in the elderly may be missed clinically, since warning signs (auras) and seizure evolution into generalized tonic-clonic seizures are rarer in old people. Sudden loss of consciousness occurs more frequently with increasing age, challenging differential diagnosis. On the other hand, it is not so much resistance to medical treatment, as in one third of young patients, but frequent comorbidities, multiple drug therapy and limited drug tolerance due to increased sensitivity that requires a more cautious approach. Especially drug interactions need to be looked after. Epileptic seizures in the elderly seem to be better controlled by drugs than in young people. Therapy is hampered by side effects and drug interactions making a definite diagnosis indispensable and bringing on the need to use newer generation antiepileptic drugs.

Keywords: Epilepsy, elderly, antiepileptic drugs.


Arzneimitteltherapie 2009; 27(07)