Botulinumtoxin – Möglichkeiten und Grenzen der klinischen Anwendung

Das von Clostridium botulinum gebildete Botulinumtoxin (BT) hatte bis in die 1970er Jahre hinein keine humantherapeutische Relevanz und war ausschließlich als Ursache einer in den Industrienationen heute seltenen Lebensmittelintoxikation (Botulismus oder „klassischer“ Botulismus, abgeleitet von lat. botulus – Wurst) sowie des Säuglings- und Wundbotulismus bekannt (Kasten).

Die klinischen Symptome des „klassischen“ Botulismus wurden bereits zu Beginn des 19. Jahrhunderts, lange vor der Erstbeschreibung des Bakteriums, vom deutschen Arzt und Dichter Justinus Kerner in mehreren Monographien dargestellt [35, 36]. C. botulinum, ein grampositives, anaerobes, bewegliches und infolge seiner Fähigkeit zur Endosporenbildung in der Umwelt weit verbreitetes Stäbchenbakterium (Abb. 1), wurde erstmals 1897 vom belgischen Mikrobiologen Emile-Pierre-Marie Van Ermengem beschrieben [70]. Die Einführung des Botulinumtoxins in die Medizin erfolgte durch den amerikanischen Augenarzt Alan Scott, der in den 1970er Jahren das Toxin zunächst bei Affen erfolgreich zur Behandlung des Strabismus einsetzte, indem er es in die äußeren Augenmuskeln injizierte. 1979 genehmigte die US Food and Drug Administration die Anwendung am Menschen, wo Scott das Toxin ebenfalls erfolgreich gegen das Schielen einsetzte [62].

Abb. 1. Clostridium botulinum. Links: Bakterien angefärbt mit Malachit-Grün-Färbung; Endosporen erscheinen grün, vegetative Zellen dunkelrot-violett [Foto: CDC/ Larry Stauffer Oregon State Public Health]. Rechts: 48 Stunden alte Kolonien auf Eidotteragar [Foto: CDC/Dr. Holdemann].

Seit dem Beginn der 1980er Jahre wurde das therapeutische Spektrum des Botulinumtoxins kontinuierlich erweitert und umfasst heute eine Reihe unterschiedlicher Indikationen (Tab. 1).

Bakteriell gebildetes Botulinumtoxin besteht aus mehreren Proteinen, die das Neurotoxin und verschiedene akzessorische, nichttoxische Proteine enthalten (Abb. 2). Das Neurotoxin besteht aus einer schweren und einer leichten Polypeptidkette, die miteinander über eine Disulfidbrücke und nichtkovalente Wechselwirkungen verbunden sind. Es wird zunächst als einzelnes Polypeptid mit einer molekularen Masse von 150 Kilodalton (kDa) synthetisiert und nachfolgend proteolytisch in die schwere (100 kDa) und leichte (50 kDa) Kette, die eigentliche toxische Komponente des Neurotoxins, gespalten.

Abb. 2. Proteinstruktur von Botulinumtoxin A [Quelle: RCSB Protein Data Bank, http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureld=3BTA]

Es sind derzeit sieben Typen des Botulinum-Neurotoxins (A bis G) bekannt, von denen insbesondere vier (A, B, E, F) mit Erkrankungen des Menschen assoziiert sind. Darüber hinaus werden bei einigen Toxintypen verschiedene Subformen unterschieden. Für therapeutische Zwecke zugelassen sind die Botulinumtoxine vom Typ A (BT-A) und Typ B (BT-B).

Von wenigen Subformen abgesehen inhibieren die bislang beschriebenen Botulinumtoxin-Typen die Acetylcholin-Freisetzung an den Endigungen von Nervenzellen. Die verschiedenen Toxintypen wirken dabei auf unterschiedliche intrazelluläre Zielstrukturen und besitzen eine spezifische Wirkstärke und Wirkungsdauer. Die stärkste Wirksamkeit hat BT-A; mit einer Wirkungsdauer von 2 bis 7 Monaten (je nach Indikation) ist es auch am längsten wirksam.

Depolarisiert das motoneuronale Aktionspotenzial das terminale Axon, wird aus dem Zytosol Acetylcholin in den synaptischen Spalt freigesetzt. Diese Freisetzung erfolgt über eine aus Proteinen bestehende Transportkette, die als SNARE-Komplex (SNARE = soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor) bezeichnet wird. Wird Botulinumtoxin in ein Zielgewebe injiziert, bindet die schwere Kette des Neurotoxins spezifisch an Glykoprotein-Strukturen, die sich auf cholinergen Nervenendigungen befinden. Diese Bindung ermöglicht die Freisetzung der leichten Kette in das Zytosol und seine Anbindung an den SNARE-Komplex [15]. Je nach Toxintyp kommt es in der Folge zur selektiven Spaltung unterschiedlicher SNARE-Komponenten. So spalten die leichten BT-A- und BT-E-Ketten das sogenannte SNAP-25-Protein, indem sie neun beziehungsweise 26 Aminosäuren an seinem C-Terminus entfernen. Die leichten Ketten von BT-B, BT-D, BT-F und BT-G spalten hingegen das Protein Synaptobrevin an einer jeweils spezifischen Stelle des Moleküls, BT-C1 spaltet Syntaxin [10]. Als Folge der proteolytischen Spaltung unterbleibt das „Andocken“ des Acetylcholin-Vesikels an der inneren Oberfläche der zellulären Membran und damit die Vesikelfusion.

Ist das Zielgewebe ein Muskel, tritt eine schlaffe Lähmung infolge einer chemischen Denervierung auf. Ist das Zielgewebe hingegen eine exokrine Drüse, kommt es zur Blockade der glandulären Sekretion [15].

Die besonders lang anhaltende Inhibierung der Acetylcholin-Freisetzung durch BT-A resultiert aus verschiedenen Toxineigenschaften. So verbleibt BT-A über einen langen Zeitraum an der neuronalen Plasmamembran, wo es durch Inaktivierung von SNAP-25 die Vesikel-Exozytose verhindert. Das durch die BT-A-bedingte Spaltung von SNAP-25 entstehende SNAP-25_A ist ebenfalls stabil und vermag wie sein Edukt über längere Zeit an motorischen Nervenendigungen zu persistieren [10]. Es wurde nachgewiesen, dass SNAP-25_A eine antagonistische Wirkung besitzt und die Funktion des nativen (nicht proteolysierten) SNAP-25-Proteins inhibiert [10]. Infolge des Zusammenwirkens dieser Toxineigenschaften wird die Rekonstitution des funktionalen SNARE-Komplexes langfristig unterbunden.

Bislang sind 3 BT-A-Präparate (Botox®, Dysport®, Xeomin®) und das BT-B-haltige Präparat Neurobloc^® kommerziell verfügbar. Die derzeitige Zulassungssituation ist komplex, da die Zulassungen je nach Präparat und Land differieren. Die weltweit meisten Zulassungen hat Botox®. Demgegenüber ist Neurobloc® nur in wenigen Ländern und ausschließlich für die Behandlung zervikaler Dystonien zugelassen [53]. In Deutschland sind alle vier Präparate im Handel, wobei sich die einzelnen Indikationen deutlich unterscheiden.

Zervikale Dystonien (Torticollis spasmodicus, „Schiefhals“) bilden die häufigste Form fokaler Dystonien. Sie werden entsprechend der im Vordergrund bestehenden Muskelaktivierung und dem daraus resultierenden imponierenden klinischen Bild als rein rotatorischer Torticollis, Laterocollis, Antero- bzw. Retrocollis oder komplexer „Schiefhals“ (Mischbildungen der vorgenannten Formen) bezeichnet. In etwa der Hälfte aller Fälle liegt ein rein rotatorischer Torticollis vor [33].

Botulinumtoxin A wird seit annähernd 25 Jahren für die symptomatische Behandlung zervikaler Dystonien eingesetzt [68]. Die Injektionsbehandlung mit BT-A-Präparaten in die betroffene Muskulatur (M. levator scapulae, Mm. longus scaleni, M. semispinalis capitis, M. splenius capitis, M. sternocleidomastoideus, M. trapezius, Platysma) gilt bei diesen Indikationen inzwischen weitestgehend unwidersprochen als Therapie der Wahl. Neben zahlreichen offenen Studien (Beispiele bei [33]) liegt mittlerweile auch eine Reihe Plazebo-kontrollierter Untersuchungen vor, die die BT-A- (und BT-B-)Wirksamkeit für die Behandlung des Torticollis belegen (Beispiele bei [8]). Die Responderraten liegen in der Regel zwischen 65 und 95%, in den allermeisten Studien bei wenigstens 60%. Eine Plazebo-kontrollierte einfach verblindete [23] und eine doppelblinde [38] Untersuchung zeigten allerdings keine signifikante Besserung nach Anwendung einer BT-A-Injektionsbehandlung. Die Wirkungsdauer nach BT-A-Injektion beträgt im Mittel 10 bis 14 Wochen, in Ausnahmefällen bis zu 9 Monaten.

Über die langfristige BT-Wirksamkeit bei der Behandlung zervikaler Dystonien gibt es bislang nur wenige Daten. In der Langzeit-Nachbeobachtung einer deutschen Studie erwies sich Botulinumtoxin A bei annähernd 60% der Patienten, die länger als 10 Jahre behandelt worden waren, als wirksam und sicher [28]. In einer kürzlich publizierten größeren Untersuchung mit Patienten, die im Mittel 6,7 Jahre mit Dysport® oder Botox^® behandelt worden waren, war bei den meisten Patienten ebenfalls eine deutliche Verbesserung der Symptome (bei ähnlicher Wirksamkeit beider BT-A-Präparate) festzustellen [42].

Zervikale Dystonien sind die einzigen Indikationen, für die jedes der verfügbaren BT-Präparate eine Zulassung in wenigstens einem Land hat. In Deutschland sind alle BT-A-Präparate und Neurobloc® für die Behandlung des rotatorischen Torticollis zugelassen [18–20, 53].

Der Blepharospasmus ist ein schwerer Lidkrampf, der auf unwillkürliche Verkrampfungen der Mm. orbiculares oculi zurückgeht. Er kann mit einer erhöhten Lidschlagrate, einem verlängerten oder verstärkten Lidschluss oder einer erschwerten Lidöffnung einhergehen [33].

Botulinumtoxin A wird für die Therapie des Blepharospasmus bereits genauso lange wie für die Behandlung des Torticollis eingesetzt [22]. Die verfügbaren BT-A-Präparate gelten bei dieser Indikation inzwischen ebenfalls als Therapeutika der ersten Wahl. Nahezu alle offenen und kontrollierten Studien belegen eine gute Wirksamkeit, wobei in der Regel mehr als 85% der Patienten von der Therapie profitieren (Beispiele bei [8]). Bei einem Großteil der Patienten wird eine vorübergehende Symptomfreiheit oder zumindest eine deutliche Abschwächung der Krankheitszeichen beobachtet. Die Wirkungsdauer nach subkutaner Injektion, die an mehreren Stellen rund um das Auge beziehungsweise auf dem Oberlid erfolgt, beträgt etwa 8 bis 14 Wochen. Die Behandlung wird in der Regel alle 12 Wochen wiederholt. Die BT-A-Therapie erwies sich auch bei BT-A-Langzeitanwendung (Spannweite 10 bis 18 Jahre) als wirksam [6].

In Deutschland haben alle BT-A-Präparate für die Behandlung des Blepharospasmus eine Zulassung [18–20].

Ähnlich erfolgreich ist die Anwendung der BT-A-Präparate bei der Behandlung des Spasmus hemifacialis, der durch Verkrampfungen der vom N. facialis versorgten Muskulatur einer Gesichtshälfte gekennzeichnet ist. Auch hier gilt die symptomatische Injektionsbehandlung mit Botulinumtoxin A inzwischen als Goldstandard. Die Injektionen erfolgen subkutan, hauptsächlich am M. orbicularis oculi, darüber hinaus können der M. frontalis, die Muskulatur am Mundwinkel (vor allem M. mentalis, M. repressor anguli oris, M. risorius) und das Platysma mitbehandelt werden [9]. Die Wirkung tritt nach ungefähr einer Woche ein und hält durchschnittlich vier Monate an. Besonders gut sind Symptome in der oberen Gesichtshälfte behandelbar [33].

In Deutschland sind Botox^® und Dysport® für die Behandlung des Spasmus hemifacialis – bei Dysport® als „hemifaziale dystone Bewegungsabläufe“ bezeichnet – zugelassen [18, 19].

Erfolgversprechend ist der Einsatz von Botulinumtoxin A auch bei der Behandlung der Spastik. Neben einer intensiven Rehabilitation und Krankengymnastik sowie der medikamentösen Behandlung mit systemisch wirkenden Spasmolytika stellt die BT-A-Injektion in die betroffene, verkrampfte Muskulatur eine weitere wichtige Behandlungsoption dar. Zu den wichtigsten Indikationen der BT-A-Therapie gehören die Arm- und Handspastik sowie der spastische Spitzfuß. Für all diese Indikationen gibt es offene, aber auch kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von BT-A-Präparaten belegen (Beispiele bei [8]). Zu den wichtigsten therapeutischen Zielen gehören die Tonus- und Schmerzreduktion, die Vermeidung von Kontrakturen sowie funktionelle Verbesserungen [33].

Botulinumtoxin A ist zudem für spastische Bewegungsstörungen im Kindesalter einsetzbar [3]. Bei der Behandlung der infantilen Zerebralparese (cerebral palsy, CP) zeigen BT-A-Präparate auch nach längerer Anwendung eine gewisse Wirksamkeit. In einer prospektiven Kohortenstudie mit CP-Patienten ließ sich bei fortgeführter Injektion von Botulinumtoxin A nach einem medianen Follow-up von einem Jahr und sechs Monaten der Muskeltonus weiterhin reduzieren, Kontrakturen in spastischen Muskeln konnten jedoch nicht verhindert werden [65].

In Deutschland ist Botox® für die fokale Spastizität 1) im Zusammenhang mit dynamischer Spitzfußstellung infolge von Spastizität bei Patienten mit infantiler Zerebralparese im Alter von mindestens 2 Jahren und 2) des Handgelenks und der Hand bei erwachsenen Schlaganfallpatienten [18], Dysport^® für die Armspastik bei Erwachsenen nach Schlaganfall zugelassen [19].

Bis zu 3% aller Menschen in der Allgemeinbevölkerung leiden an einer fokalen Hyperhidrose (fokale übermäßige Schweißsekretion), die bei etwa der Hälfte der Betroffenen in den Achselhöhlen, daneben aber auch häufig an den Fußsohlen, Handflächen und im Gesicht auftritt [63]. Bei der Behandlung der axillären Hyperhidrose gilt Botulinumtoxin A inzwischen als therapeutische Alternative für invasivere Behandlungsformen, sofern die topische Anwendung von Aluminiumsalzen nicht erfolgreich ist [26].

Eine BT-A-Wirksamkeit bei fokalen Hyperhidrosen wurde in mehreren kontrollierten Studien sowohl für die Behandlung der axillären als auch der palmaren Hyperhidrose belegt. So zeigten in zwei größeren Untersuchungen 95% der Patienten mit axillärer Hyperhidrose eine Woche nach BT-A-Behandlung eine signifikant verminderte Schweißbildung, die durchschnittlich sieben Monate fortbestand [29, 45]. In zwei weiteren Untersuchungen, die Patienten mit palmarer Hyperhidrose betrafen, betrug der Anteil der Responder ebenfalls mehr als 90%; eine signifikante Reduktion der Schweißbildung wurde im Mittel über einen Zeitraum von vier bis sechs Monaten beobachtet [40, 56].

Eine BT-A-Injektion bei Patienten mit plantarer Hyperhidrose ist ebenfalls erfolgversprechend [43, 71]; kontrollierte Studien wurden bislang aber nicht veröffentlicht.

Eine Zulassung für die Therapie fokaler Hyperhidrosen besitzt bislang nur Botox®; es ist in Deutschland für die Behandlung der axillären Hyperhidrose zugelassen, wenn sie „stark und fortbestehend ist, störende Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens hat und mit einer topischen Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann“ [18].

Die Anwendbarkeit von Botulinumtoxin für die Behandlung der axillären Hyperhidrose stellt eine wichtige Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten dar, da die Achseln für die Iontophorese nicht zugänglich sind.

Das kosmetische Potenzial des Botulinumtoxins wurde bereits in den 1980er Jahren bei der Behandlung des Blepharospasmus mit Botulinumtoxin A erkannt. Patienten mit starkem und fortwährend sich wiederholendem Lidschluss entwickeln ausgeprägte Falten im periorbitalen Bereich, die sich nach Einsatz der muskelrelaxierenden Toxinwirkung glätten [8].

Seit 2006 wird Botox^® unter dem Namen Vistabelle® für die Faltenkorrektur eingesetzt. Auch Dysport^® ist in Deutschland für die „symptomatische Alternativbehandlung von mittelstarken bis starken vertikalen mimischen Falten der Glabella bei Erwachsenen unter 65 Jahren“ zugelassen, „sofern diese Falten eine erhebliche psychologische Belastung für den Patienten darstellen“ [19]. Die kosmetische BT-A-Anwendung ist vor allem bei Falten im Stirnbereich („Denker- und Zornesfalten“), hervortretenden Platysmasträngen und „Krähenfüßen“ sinnvoll [8].

Neben dem Blepharospasmus ist Botulinumtoxin auch für die Behandlung anderer dystoner Bewegungsstörungen der Gesichtsmuskulatur (oromandibuläre bzw. orofaziale Dystonien) anwendbar [64]. Darüber hinaus lässt sich das Neurotoxin für die Therapie bestimmter „aufgabenspezifischer“ Dystonien wie dem „Musikerkrampf“ und dem Schreibkrampf einsetzen, die intramuskuläre Injektion führt hier jedoch nur bei einer verhältnismäßig geringen Zahl der Betroffenen zu einem zufriedenstellenden Ergebnis [57, 67]. So kam es in einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie zur Anwendbarkeit von Botulinumtoxin für die Behandlung des Schreibkrampfs, der mit einer Inzidenz von 7 Betroffenen auf 100000 Einwohner bei uns häufigsten „aufgabenspezifischen“ Dystonie [9], bei 60% der Patienten unter Verum zu einer verbesserten Kontrolle über die Schreibutensilien, aber nur bei 20% zu einer Besserung in der Schreibfunktion [67]. Als wahrscheinliche Ursache für das unterschiedliche Ansprechen auf die Behandlung werden die teilweise komplexe Symptomatik mit Einbeziehung verschiedener Muskelgruppen sowie die relativ schmale therapeutische Breite einer BT-A-Therapie an der oberen Extremität angesehen [9]. Aufgrund fehlender gleichwertiger Alternativen gilt die BT-A-Injektionstherapie beim Schreibkrampf dennoch derzeit als Therapie der Wahl [8].

Erfolgversprechender ist die Anwendung von Botulinumtoxin bei der Behandlung der laryngealen Dystonie („spasmodischen Dysphonie“). Die lokale Injektion niedriger BT-A-Dosen in die laryngealen Muskeln wird vielfach als Goldstandard der Behandlung dargestellt (Beispiele: [4, 72]) und kann insbesondere beim häufigen Adduktor-Typ zu einer Verbesserung der Symptome führen [4, 30, 66, 73]. Die erfolgreiche Anwendung von BT-A für die Behandlung der laryngealen Dystonie wurde allerdings bislang vorwiegend in offenen Studien und retrospektiven Analysen gezeigt [4, 66, 73], wobei auch Untersuchungen mit relativ niedrigen Responderraten vorliegen (Beispiel: [30]). Da bislang kaum Daten aus kontrollierten Untersuchungen publiziert wurden [72], kann eine abschließende Beurteilung nicht vorgenommen werden.

Botulinumtoxin zeigt nicht nur bei den zugelassenen Indikationen Arm- oder Handspastik nach Schlaganfall sowie spastischer Spitzfuß bei infantiler Zerebralparese, sondern auch bei der Arm-, Hand- und Beinspastik durch andere Ursachen eine Wirkung. Derartige Ursachen können beispielsweise Schädel-Hirn-Traumen, Hirntumore, Hirnentzündungen bei multipler Sklerose und andere Erkrankungen des Gehirns und Rückenmarks sein. Ein entsprechender Nutzen einer BT-A-Injektionsbehandlung wurde in Kasuistiken, offenen und kontrollierten Studien nachgewiesen [31, 48, 49, 75]. Gleichwohl ist die Datenlage für die Behandlung der Spastik außerhalb der bislang zugelassenen Indikationen lückenhaft.

Die durch einen imperativen Harndrang mit oder ohne Dranginkontinenz charakterisierte überaktive Harnblase gehört mit einer Prävalenz von schätzungsweise 13% in den westlichen industrialisierten Ländern zu den häufigsten urologischen Indikationen [7]. Bis vor wenigen Jahren kamen als Behandlungsmöglichkeiten nur die Anwendung anticholinerger Arzneistoffe oder operative Maßnahmen in Betracht. Mehrere offene Studien (Beispiele bei [34]), aber auch eine Plazebo-kontrollierte Untersuchung [60] belegen, dass die intramuskuläre BT-A-Injektion in den Detrusor ebenfalls eine wirksame und im Vergleich zur Behandlung mit anticholinergen Wirkstoffen wesentlich verträglichere Behandlungsoption ist. Eine Besserung der Symptome tritt meist ab dem 4. Tag nach Injektion auf und hält durchschnittlich 6 bis 8 Monate an [41]. Ein Therapieerfolg lässt sich auch bei wiederholter Anwendung reproduzieren [25].

Nach einer kürzlich publizierten Erklärung des European Consensus Report kann eine BT-A-Injektionstherapie in den Detrusor für die Behandlung fortbestehender Symptome bei Erwachsenen mit neurogener oder idiopathischer Detrusor-Überaktivität empfohlen werden [1]. Die Intradetrusor-Injektion von Botulinumtoxin A bei der Therapie der überaktiven Blase ist daher als neue therapeutische Option für Patienten zu werten, bei denen eine anticholinerge Behandlung nicht erfolgreich oder mit schweren unerwünschten Wirkungen behaftet ist [41, 55]. Mit einer Zulassungserweiterung von Botulinumtoxin A für die Behandlung der überaktiven Blase ist demnächst zu rechnen.

Bereits 1986 wurde in der ersten Doppelblindstudie zur Anwendung von Botulinumtoxin A bei Patienten mit zervikalen Dystonien neben der muskelrelaxierenden Wirkung auch ein analgetischer Toxineffekt festgestellt [69]. In der Folgezeit wurde das analgetische BT-A-Potenzial für die Behandlung verschiedener Schmerzsyndrome untersucht, wobei sich je nach Indikation starke Unterschiede in der Wirksamkeit ergaben. So zeigten beispielsweise mehrere Kasuistiken und eine doppelblinde Studie einen BT-A-Effekt bei der Behandlung chronischer Rückenschmerzen mit Muskelhartspann der paravertebralen Muskulatur [21]. Demgegenüber fielen die meisten kontrollierten Studien zur Anwendbarkeit von Botulinumtoxin bei chronischen Spannungskopfschmerzen (chronic tension-type headache) negativ aus [47, 59].

Interessanterweise zeigte sich aber bei einigen Migränepatienten, die zur Faltenkorrektur BT-A-Injektionen in die Mm. corrugatores und Mm. proceri erhielten, eine deutliche Reduktion der Migräneattacken [8]. Diese Befunde sowie retrospektive Analysen von Migränepatienten, die wegen fokaler Dystonien mit Botulinumtoxin behandelt worden waren, lieferten die Grundlage für Untersuchungen zur perikraniellen Anwendbarkeit von Botulinumtoxin A als Migräne-Prophylaktikum [8]. Tatsächlich erwiesen sich entsprechende Injektionsbehandlungen in der Folgezeit bei retrospektiven Analysen (Beispiel: [39]) sowie in einigen offenen und kontrollierten klinischen Studien als erfolgversprechend (Beispiele bei [24]). Aus den meisten der in den letzten Jahren publizierten Plazebo-kontrollierten Studien zur Migräne ließ sich hingegen kein signifikanter Unterschied des BT-Effekts zwischen Verum- und Plazebo-Gruppe ableiten [2, 8a, 16, 17, 51, 54]. Erst unlängst wurden allerdings Ergebnisse von zwei Plazebo-kontrollierten Studien zur Anwendung bei chronischer Migräne vorgestellt, die zugunsten von BT-A ausfielen (pers. Mitteilung Prof. Diener). Da aber zudem bislang kaum kontrollierte Vergleichsstudien mit etablierten Migräne-Therapeutika vorliegen, kann derzeit keine abschließende Aussage über den Nutzen einer BT-Injektionsbehandlung für die Migräneprophylaxe getroffen werden.

Der in einigen Untersuchungen zu beobachtende analgetische BT-Effekt ist möglicherweise nur bei einigen Migräneformen und bei bestimmten Patienten nachweisbar. Darüber hinaus ist unklar, welche BT-Dosen an welchen Stellen appliziert werden sollten [27]. Interessanterweise ist in vielen Plazebo-kontrollierten Studien zur BT-Migräneprophylaxe, in denen kein signifikanter Effekt des Verums im Vergleich zum Plazebo festgestellt werden konnte, ein ausgeprägter Plazebo-Effekt zu erkennen, der sich insbesondere in einer verminderten Häufigkeit der Migräneepisoden zeigt [2, 16, 17, 54]. Der ausgeprägte Plazebo-Effekt liefert eine mögliche Erklärung für das zum Teil gute Ansprechen des Botulinumtoxins in offenen Studien und retrospektiven Untersuchungen. Besonders häufig finden sich Plazebo-Responder unter Männern, nach vorausgehender Anwendung von Opioiden sowie bei Patienten, die zuvor Injektionen in den Nacken-/Schulterbereich erhielten [61].

Neben den bereits dargestellten Indikationen gibt es eine Reihe weiterer Anwendungen, bei denen sich eine BT-Injektionsbehandlung für einige Patienten als hilfreich erwies (Tab. 1).

Von wenigen Ausnahmen abgesehen liegen für diese Indikationen allerdings nur Kasuistiken, Fallserien oder kleinere offene Studien vor (Beispiele bei [8, 33]).

Da Botulinumtoxin A bei einer Reihe von Indikationen jahre- oder jahrzehntelang eingesetzt wird, müssen besondere Anforderungen an das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Substanz gestellt werden. In einer 2004 vorgenommenen Auswertung der Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten von Botulinumtoxin A im Rahmen einer Metaanalyse, die 36 Plazebo-kontrollierte Studien und zahlreiche Indikationsgebiete (Neurologie: Dystonie, Tremor, Spastik, 18 Studien; Gastroenterologie/Urologie: 7 Studien; Schmerz/Kopfschmerz: 5 Studien; Dermatologie: 3 Studien; ästhetische Medizin: 3 Studien) und insgesamt 2321 Patienten berücksichtigte, konnten in keiner Untersuchung schwere unerwünschte Wirkungen nach einer BT-A-Injektionsbehandlung festgestellt werden [44]. Die Prävalenz leichter bis mäßiger Nebenwirkungen lag über alle Indikationen hinweg bei durchschnittlich 25% der Patienten der BT-A- und bei 15% der Patienten aus der Kontrollgruppe.

Nebenwirkungen nach Anwendung von Botulinumtoxin umfassen meist reversible, lokal auftretende Lähmungserscheinungen, die in unmittelbarer Nähe zum Behandlungsort auftreten und die auf Diffusion des Toxins in die Peripherie zurückzuführen sind. Die unerwünschten Wirkungen sind also indikationsspezifisch und daher relativ gut einschätzbar. Zum Auftreten systemischer Nebenwirkungen kommt es in der Regel nicht. Über die Häufigkeit allergischer Reaktionen gibt es bislang nur wenige Daten. Derartige Wirkungen sind vermutlich selten.

Bei der Behandlung zervikaler Dystonien treten in 10 bis 30% aller Fälle und vor allem bei Injektion in den M. sternocleidomastoideus Schluckstörungen auf [9, 18, 19]. Darüber hinaus kann es vorübergehend zu einer mangelnden Kopfkontrolle im Sinne einer Kopfhalteschwäche kommen. Im Rahmen der Behandlung des Blepharospasmus und Spasmus hemifacialis tritt in Abhängigkeit von Dosis und Injektionspunkt häufig eine transiente Lähmung des M. levator palpebrae superioris (Ptosis) auf (5 bis 20% aller Fälle) [9, 18, 19]. Bei der BT-A-Injektionsbehandlung der axillären Hyperhidrose kommt es bei etwa 4 bis 5% der Patienten zu einer vermehrten Schweißsekretion außerhalb der Achselhöhlen innerhalb eines Monats nach Injektion [18].

Eine BT-Injektionsbehandlung darf nicht durchgeführt werden bei Erkrankungen, die die neuromuskuläre Übertragung betreffen (z.B. Myasthenia gravis), Motoneuron-Krankheiten, ausgeprägten Myopathien, Infektionen an den vorgesehenen Injektionspunkten oder Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder sonstigen Bestandteilen des Präparats. Kontraindikationen für die Anwendung von Botulinumtoxin sind zudem Schwangerschaft und Stillzeit. Darüber hinaus sollten keine Störungen der Blutgerinnung vorliegen. Eine Behandlung mit Antikoagulanzien gilt als relative Kontraindikation. Treten bei Patienten mit zervikalen Dystonien unter BT-A-Therapie Antikörper gegen das Toxin auf, kann eine BT-B-Behandlung der Betroffenen erwogen werden.

Unter den zahlreichen Ursachen, die zu einem Versagen der klinischen Anwendung von Botulinumtoxin führen können, spielt das Antikörper-induzierte Therapieversagen (ATV) nach wie vor eine wichtige Rolle. Bei der Behandlung zervikaler Dystonien geht man davon aus, dass bei etwa 1 bis 10% der mit Botulinumtoxin A behandelten Patienten mit einem Antikörper-induzierten Therapieversagen zu rechnen ist [5, 32, 37, 42]. Daten in den letzten Jahren publizierter Studien deuten allerdings darauf hin, dass bei Anwendung der aktuell erhältlichen BT-A-Formulierung das ATV-Risiko auf weniger als 2% reduziert werden kann [5, 32, 42]. Bei der BT-A-Behandlung des Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis [12], der Spastik [76], der Hyperhidrose [46] und bei kosmetischen Indikationen [74] scheint die Wahrscheinlichkeit für ein Antikörper-induziertes Therapieversagen generell kleiner als 1% zu sein. Ein möglicherweise hohes ATV-Risiko besteht hingegen bei der BT-A-Injektionsbehandlung urologischer BT-Indikationen [58] und der BT-B-Therapie zervikaler Dystonien [15]. Als wichtigste ATV-Risikofaktoren gelten die Höhe der in jeder BT-Injektionsserie angewandten Einzeldosis, die Länge des Intervalls zwischen zwei Serien sowie die Qualität des Präparats [14].

Falls es zum Antikörper-induzierten Therapieversagen mit vollständiger Aufhebung der BT-Therapie-Wirkung kommt, zeigt sich dies in der Regel nach 3- bis 5-jähriger Behandlungszeit [11], bei urologischen Behandlungen möglicherweise aber auch wesentlich früher [58]. Nach dieser Zeit ist das Auftreten eines vollständigen Therapieversagens aufgrund einer Antikörperbildung sehr selten [12]. Eine BT-Langzeittherapie (>5 Jahre) ist daher kein Risiko für das Auftreten eines Antikörper-induzierten Therapieversagens.

Neben der Antikörperbildung können Fehldiagnosen, Probleme bei der Muskelanalyse, fehlerhafte Injektionen, eine Progression der Grunderkrankung, unzureichende Wirkstoffdosen, soziale Faktoren und unrealistische Erwartungen der Patienten Ursache für ein Versagen einer BT-Injektionsbehandlung sein [18, 50].

Im Hinblick auf mögliche Fehldiagnosen ist insbesondere die Abgrenzung des Blepharospasmus von der Lidöffnungsapraxie klinisch bedeutsam. Anders als beim Blepharospasmus besteht bei Lidöffnungsapraxie keine Überaktivität in den palpebralen Fasern des M. orbicularis oculi, weshalb eine BT-Therapie bei dieser Erkrankung nicht wirken kann. Die Gefahr eines Therapieversagens aufgrund einer falschen Muskelanalyse besteht insbesondere bei Patienten mit zervikalen Dystonien. Die Therapie wird deshalb nur von erfahrenen Fachärzten, am besten in Ambulanzen von Universitätskliniken, vorgenommen. Bei Unwirksamheit der BT-Injektionsbehandlung sollte eine Analyse der konkreten Varianten der Halsmuskulatur erfolgen, um sicherzustellen, dass ausschließlich dystone Anteile therapiert werden (Differenzierung zwischen dystoner Muskulatur und Gegenbewegungen) [50]. Zu fehlerhaften Injektionen kann es beispielsweise bei der BT-Behandlung des spastischen Spitzfußes kommen. Hier wird häufig der M. tibialis anterior nicht in die Behandlung mit einbezogen oder der M. tibialis posterior verfehlt. Der Wandel oder die Generalisierung einer Dystonie einschließlich der damit einhergehenden Komplikationen sind Beispiele für ein Therapieversagen, das auf der Progression einer Grunderkrankung beruht [50].

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Dr. Ingo Stock, Auguste-Viktoria-Straße 29, 50321 Brühl bei Köln, E-Mail: Ingo_Stock@web.de