Juvenile idiopathische Arthritis

Lang anhaltende Besserung durch Adalimumab


Dr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg

Der Anti-TFN-α-Antikörper Adalimumab ist auch bei Kindern und Jugendlichen mit einer rheumatoiden Arthritis wirksam, sowohl mit als auch ohne zusätzliche Methotrexat-Gabe. Das Ansprechen kann über zwei Jahre aufrechterhalten werden. Als schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden unter anderem Infektionen beobachtet. Diese Ergebnisse führten zur Zulassungserweiterung von Adalimumab im August 2008 zur Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthitis bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren.

Die juvenile rheumatoide Arthritis ist die häufigste rheumatische Erkrankung im Kindesalter. Eine effektive Behandlungsoption sind wöchentliche Methotrexat-Gaben (oral oder parenteral). Zusätzlich bieten sich Antagonisten des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-α) an, die sich bei der Behandlung Erwachsener bereits gut etabliert haben. Dies gilt beispielsweise für Adalimumab (Humira®), einen monoklonalen humanen Anti-TNF-α-Antikörper. Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis verbesserte eine Adalimumab-Behandlung (mit oder ohne zusätzliche Methotrexat-Gabe) Krankheitszeichen und Symptome sowie die Lebensqualität und die physische Funktionsfähigkeit. Außerdem verlangsamte sich die radiologisch darstellbare Krankheitsprogression. Diese Effekte bleiben auch in der Langzeittherapie erhalten. In einer Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adalimumab nun bei Kindern und Jugendlichen mit und ohne eine zusätzliche Methotrexat-Gabe untersucht.

Studiendesign

Patienten zwischen 4 und 17 Jahren mit einer polyartikulären juvenilen rheumatoiden Arthritis und einem aktiven Krankheitsschub (mindestes fünf geschwollene Gelenke und mindestens drei Gelenke mit Bewegungseinschränkungen), die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) ansprachen, wurden in die Studie aufgenommen. 86 Patienten, die kein Methotrexat einnahmen, und 85 Patienten, die Methotrexat bekamen, erhielten alle zwei Wochen s. c. Adalimumab in einer Dosis von 24 mg/m2 (maximal 40 mg). Patienten, die nach 16 Wochen die pädiatrischen Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (PedACR30) (siehe Kasten) erfüllten, wurden dann doppelblind über 32 Wochen mit Adalimumab oder mit Plazebo weiterbehandelt. Primärer Endpunkt war das Wiederaufflammen der Erkrankung während der doppelblinden Studienphase. Das Aufflammen der Erkrankung war definiert als eine mehr als 30%ige Verschlechterung von mindestens drei der sechs Kriterien für eine juvenile rheumatoide Arthritis und eine mehr als 30%ige Verbesserung in nicht mehr als einem Kriterium. Ausschlusskriterien für die Studienteilnahme waren unter anderem akute Infektionen oder eine schwere Infektion, verbunden mit einer intravenösen Antibiotikagabe in der unmittelbaren Vergangenheit.

74% der Kinder ohne Methotrexat-Medikation (64 von 86) und 94% der Kinder mit Methotrexat (80 von 85) zeigten in Woche 16 ein PedACR30-Ansprechen mit der Adalimumab-Therapie und wurden in die doppelblinde Studienphase aufgenommen. In dieser Phase flammte die Erkrankung in der Patientengruppe ohne Methotrexat bei 43% unter Adalimumab und bei 71% unter Plazebo wieder auf (p=0,03). In der Gruppe mit einer zusätzlichen Methotrexat-Behandlung kam es bei 37% unter Adalimumab und bei 65% unter Plazebo zu einem erneuten Schub (p=0,02). Nach 48 Wochen war der Anteil der Patienten mit einer Methotrexat-Behandlung, die ein PedACR-30-, -50-, -70- oder -90-Anspechen hatten, mit Adalimumab signifikant größer als mit Plazebo (Tab. 1). Bei Patienten, die keine zusätzliche Methotrexat-Behandlung erhielten, waren diese Unterschiede zwischen der Adalimumab- und Plazebo-Gruppe nicht signifikant. Die Ansprechraten blieben auch nach zwei Behandlungsjahren erhalten; so zeigten 40% der Patienten nach zwei Jahren ein PedACR100-Ansprechen.

Tab. 1. Ped-ACR-Ansprechen nach 48 Wochen [%]

PedACR-Wert

Kein Methotrexat

Methotrexat

Plazebo
(n = 28) [%]

Adalimumab
(n = 30) [%]

p-Wert

Plazebo
(n = 37) [%]

Adalimumab
(n = 38) [%]

p-Wert

30

32

57

0,06

38

63

0,03

50

32

53

0,10

38

63

0,03

70

29

47

0,16

27

63

0,002

90

18

30

0,28

27

42

0,17

PedACR-Kriterien

Die Kriterien der PedACR-Skala (ACR = American College of Rheumatology) ermöglichen die Abschätzung der Verbesserung wichtiger Krankheitsmerkmale bei pädiatrischen Patienten. Dabei gehen folgende Kriterien ein:

– Anzahl aktiver Gelenke (Schwellungen oder eingeschränkte Beweglichkeit mit Schmerzen)

– Anzahl der Gelenke mit Bewegungseinschränkung

– Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch einen Arzt mithilfe einer visuellen Analogskala

– Gesamtbeurteilung durch die Eltern mithilfe eines Fragebogens

– Erythrozytensedimentationsgeschwindigkeit (1 h)

– CHAQ (Child health assessement questionnaire, Fragebogen zur Erfassung der Behinderung im Alltag bei rheumakranken Kindern)

Ein PedACR30 beschreibt eine Besserung von mindestens 3 Kriterien um mindestens 30% ohne Verschlechterung von mehr als einem der verbleibenden Kriterien um mehr als 30%. Für den PedACR50 und PedACR70 gilt entsprechend eine Verminderung um zumindest 50% bzw. 70% in mindestens 3 Kriterien.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Infektionen und Hautreaktionen an der Einstichstelle. Schwere unerwünsche Arzneimittelwirkungen, die vermutlich auf Adalimumab zurückzuführen waren, traten bei 14 Patienten auf. Dazu zählten sieben schwere Infektionen (Pneumonie, schwere virale Infekte). Todesfälle, Malignome, opportunistische Infektionen sowie Tuberkulose oder demyelinisierende Erkrankungen traten in dieser Studie nicht auf.

Zusammenfassung und Diskussion

Die Behandlung mit dem Anti-TNF-α-Antikörper Adalimumab ist eine wirksame Therapieoption für Patienten mit einer juvenilen rheumatoiden Arthritis. Ein Ansprechen zeigen dabei sowohl Patienten mit zusätzlicher Methotrexat-Behandlung als auch Patienten ohne das zusätzliche Immunsuppressivum. Diese Ergebnisse entsprechen denen aus Studien mit erwachsenen Patienten.

Bei 16% der Kinder und Jugendlichen war mindestens ein Test auf Anti-Adalimumab-Antikörper positiv – dieser Prozentsatz ist sehr viel höher als die 5% aus Studien mit erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis. Konsistent über die Kinder- und Erwachsenenstudien zeigte sich aber eine geringere Rate an Antikörper-positiven Tests bei den Patienten, die Methotrexat erhielten.

Aufgrund dieser positiven Studienergebnisse erhielt der Anti-TNF-α-Antikörper Adalimumab im Sommer 2008 von der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) die Erweiterung der Zulassung zur Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis für Jugendliche im Alter von 13 bis 17 Jahren zur Kombinationstherapie mit Methotrexat, wenn die Patienten auf eine Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) nur unzureichend angesprochen haben. Bei einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat, oder wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, kann Adalimumab auch als Monotherapie eingesetzt werden.

Quelle

Lovell DJ, et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008;359:810–20.

Fachinformation Humira® (Stand: August 2008).

Arzneimitteltherapie 2009; 27(07)