Vandetanib: Vorteile in Kombination mit Docetaxel bei Patienten mit NSCLC

Vandetanib (Abb. 1) ist ein oraler Inhibitor der Signalübertragung am Endothelial Growth Factor Receptor (EGFR) und am Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR). Der Tyrosinkinasehemmer hemmt dadurch Zellwachstum und Angiogenese von Tumoren. Nach präklinischen Daten soll die Substanz in einer Dosierung von 100 mg/Tag wirksam sein.

Abb. 1. Vandetanib (vorgesehener Handelsname Zactima^®, AstraZeneca)

Als Zweitlinientherapie wurde Vandetanib in der ZODIAC-Studie in Kombination mit Docetaxel, in der ZEAL-Studie in Kombination mit Pemetrexed jeweils im Vergleich zum Kombinationspartner in Monotherapie und in der ZEST-Studie allein im direkten Vergleich zu Erlotinib untersucht.

Die ZODIAC-Studie (Zactima in combination with docetaxel in non-small lung cancer) ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Parallelgruppenstudie, in die 1391 Patienten mit rezidiviertem NSCLC aufgenommen wurden. Sie erhielten Vandetanib (100 mg/Tag) plus Docetaxel 75 mg/m² über maximal sechs Zyklen (n=694) oder Plazebo plus Docetaxel (n=697).

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben, die Ansprechrate und die Verträglichkeit.

Beim primären Endpunkt konnte eine signifikant bessere Wirkung der Vandetanib-Docetaxel-Kombination im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie (HR=0,79 [070–0,90], p<0,001) erzielt werden: das mediane PFS verlängerte sich von 3,2 auf 4,0 Monate (Abb. 2).

Abb. 2. ZODIAC-Studie: Verlängerung des PFS durch Vandetanib/Docetaxel im Vergleich zu Docetaxel [nach Herbst]

Das Gesamtüberleben war nicht signifikant unterschiedlich. Im Vandetanib-Arm waren Hautausschlag, Durchfall, Neutropenie und Hypertonie als Nebenwirkungen häufiger als im Vergleichsarm.

In die ZEAL-Studie (Zactima efficacy with Alimta in lung cancer) wurden 534 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach Versagen der Erstlinientherapie aufgenommen. Sie wurden randomisiert mit Vandetanib (100 mg/Tag) plus Pemetrexed (500 mg/m² alle 21 Tage) (n=256) oder mit Plazebo plus Pemetrexed (n=278) behandelt.

Der primäre Endpunkt PFS konnte jedoch nicht erreicht werden. Mit Vandetanib in Kombination mit Pemetrexed war das PFS im Vergleich zu Pemetrexed allein nur im Trend verlängert (HR 0,86 [0,69–1,06], p=0,108). Auch das Gesamtüberleben war nur im Trend verlängert. Die Ansprechrate war in der Vandetanib-Gruppe mit 19,1% signifikant besser als in der Plazebo-Gruppe mit 7,9% (p<0,001).

In der Vandetanib-Gruppe kam es häufiger zu Hautausschlag, Durchfall und Hypertonie.

Auch in die ZEST-Studie (Zactima efficacy study versus Tarceva) wurden Patienten mit rezidiviertem fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC aufgenommen. Sie durften zuvor nicht mit Cetuximab oder Bevacizumab behandelt worden sein. Randomisiert erhielten 623 Patienten Vandetanib (300 mg/Tag), 617 Patienten Erlotinib (150 mg/Tag). Auch hier war beim primären Endpunkt PFS nur ein Trend, aber keine Signifikanz zu sehen. Das mediane PFS betrug in der Vandetanib-Gruppe 11,3 Wochen, in der Erlotinib-Gruppe 8,9 Wochen (HR 0,98 [0,87–1,10], p=0,721). Auch das Gesamtüberleben unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant. In beiden Gruppen wurde eine Ansprechrate von 12% erzielt.

Herbst RS, et al. Vandetanib plus docetaxel vs docetaxel as 2nd-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): a randomized, double-blind Phase III trial (ZODIAC). Vortrag 45. Jahrestagung der American Society of Clinicial Oncology, Orlando, 28. Mai bis 2. Juni 2009, J Clin Oncol 2009; 27 18s: CRA8003.

De Boer R, et al. Vandetanib plus pemetrexed versus pemetrexed as second-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A randomized, double-blind phase III trial (ZEAL). Poster 45. Jahrestagung der American Society of Clinicial Oncology, Orlando, 28. Mai bis 2. Juni 2009, J Clin Oncol 2009; 27 15s: 8010.

Natale RB, et al. Vandetanib versus erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of at least one prior cytotoxic chemotherapy: A randomized, double-blind phase III trial (ZEST). Poster 45. Jahrestagung der American Society of Clinicial Oncology, Orlando, 28. Mai bis 2. Juni 2009, J Clin Oncol 2009; 27 15s: 8009.