Arzneimitteltherapie myelodysplastischer Syndrome


Veröffentlicht am: 28.11.2019

Norbert Gattermann, Düsseldorf

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind von einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle ausgehende klonale Knochenmarkserkrankungen. Bislang gibt es keine Medikamente, die eine Heilung myelodysplastischer Syndrome ermöglichen – dies vermag nur die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, wofür die meisten Patienten mit MDS jedoch nicht infrage kommen. In der Vergangenheit beschränkte sich die Behandlung daher hauptsächlich auf supportive Maßnahmen, das heißt Transfusion von Erythrozyten- und/oder Thrombozytenkonzentraten sowie Einsatz von Antibiotika bei Infektionen. Inzwischen gibt es jedoch mehrere Substanzen, die sich bei MDS günstig auf die Produktion reifer Blutzellen auswirken: hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Immunsuppressiva und -modulatoren, Chemotherapeutika und epigenetisch wirksame Therapeutika.
Arzneimitteltherapie 2010;28:85–95.

Myelodysplastische Syndrome (MDS; WHO-Klassifikation siehe Tab. 1, Risikostratifizierung nach IPSS siehe Tab. 2) sind klonale Knochenmarkserkrankungen, die von einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle ausgehen. Der dominante MDS-Zellklon, der die normale Hämatopoese verdrängt, hat zwar auf Stammzellebene einen Wachstumsvorteil, bringt jedoch hämatopoetische Zellen hervor, deren Ausreifung gestört ist. Diese Reifungsstörung ist mit einer gesteigerten Apoptoseneigung verbunden, so dass ein großer Teil der heranreifenden Zellen vorzeitig im Knochenmark zugrunde geht. Hieraus resultieren Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie mit entsprechenden klinischen Symptomen. Bei etwa 15% der Patienten entwickelt sich aus dem MDS eine akute myeloische Leukämie (AML) [1]. Die erworbenen genetischen Defekte, die zu einem MDS führen und später dessen klonale Evolution vorantreiben, sind erst teilweise bekannt.

Tab. 1. WHO-Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome (MDS) [modifiziert nach 64]

Typ (Abkürzung)

Blut

Knochenmark

Refraktäre Zytopenie mit unilineären Dysplasien (RCUD):

–Refraktäre Anämie mit unilineären Dysplasien (RA)

–Refraktäre Thrombozytopenie mit unilineären Dysplasien (RT)

–Refraktäre Neutropenie mit unilineären Dysplasien (RN)

<1% Blasten,

Uni- oder Bizytopenie

<5% Blasten,

<15% Ringsideroblasten,

Dysplasien in >10% der Zellen einer Zellreihe

Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten

(RARS)

0% Blasten,

Uni- oder Bizytopenie

<5% Blasten, >15% Ringsideroblasten,

ausschließlich Dyserythropoese

Refraktäre Zytopenie mit multilineären Dysplasien

(RCMD)

<1% Blasten,

Zytopenie, <1000/µl Monozyten

<5% Blasten, +/–15% Ringsideroblasten,

Dysplasien in >10% der Zellen in 2–3 Zellreihen

MDS mit isolierter 5q-Deletion

<1% Blasten,

Uni- oder Bizytopenie, oft Thrombozytose

<5% Blasten, mononukleäre Megakaryozyten,

isolierte del(5q)-Anomalie

Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss I

(RAEB I)

<5% Blasten,

Zytopenie, <1000/µl Monozyten

<10% Blasten, uni- oder multilineäre Dysplasie,

keine Auerstäbchen

Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss II

(RAEB II)

<20% Blasten,

Zytopenie, <1000/µl Monozyten

<20% Blasten, uni- oder multilineäre Dysplasie,

Auerstäbchen möglich

Unklassifizierte MDS (MDS-U):

–RCUD oder RCMD mit 1% Blasten im Blut

–RCUD mit Panzytopenie

–MDS-typische chromosomale Aberration ohne klare Dysplasiezeichen

≤1% Blasten,

<1000/µl Monozyten

<5% Blasten

Bislang gibt es keine Medikamente, mit denen sich myelodysplastische Syndrome heilen lassen; kuratives Potenzial hat nur die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen. Wegen fortgeschrittenen Alters oder ungünstiger Begleiterkrankungen kommen die meisten Patienten mit MDS jedoch nicht für eine allogene Stammzelltransplantation infrage. In der Vergangenheit beschränkte sich die Behandlung daher hauptsächlich auf supportive Maßnahmen, das heißt Transfusion von Erythrozyten- und/oder Thrombozytenkonzentraten sowie Einsatz von Antibiotika bei Infektionen. Inzwischen existieren jedoch mehrere Arzneistoffe, die sich bei MDS günstig auf die Produktion reifer Blutzellen auswirken (Tab. 3). Zumindest eine dieser Substanzen ist auch in der Lage, bei Patienten, deren Risikofaktoren eine schlechte Prognose verheißen, die Wahrscheinlichkeit der leukämischen Transformation signifikant zu senken und die 2-Jahres-Überlebensrate zu verdoppeln.

Tab. 2. International Prognostic Scoring System (IPSS) zur Risikoabschätzung bei myelodysplastischem Syndrom (MDS) [modifiziert nach 65]

Punktzahl

Merkmal

0

0,5

1

1,5

2

Blasten (Knochenmark) [%]

<5

5–10

11–20

>20

Zytogenetische Kategorie*

Gut

Intermediär

Schlecht

Zytopenien (betroffene Linien [n])

0–1

2–3

Risikogruppe

Score [Gesamtpunktzahl]

Anmerkung

Niedrig

0

Die Risikogruppen „niedrig“ und „intermediär-1“ gelten als

Niedrigrisiko-MDS

Intermediär-1

0,5–1

Intermediär-2

1,5–2

Die Risikogruppen „intermediär-2“ und „hoch“ gelten als

Hochrisiko-MDS

Hoch

2,5–3,5

*= zytogenetisches Risiko: gut: normaler Karyotyp, –Y, del(5q), del(20q); intermediär: andere Aberrationen; schlecht: komplexe Aberrationen (≥ 3 Aberrationen), Veränderungen an Chromosom 7

Supportive Behandlung

Wenn Alter, Begleiterkrankungen oder persönliche Gründe dem Einsatz intensiver Therapiemaßnahmen entgegenstehen, beschränken sich die Bemühungen im Allgemeinen auf eine gute supportive Behandlung. Diese umfasst die Erythrozyten- und/oder Thrombozytentransfusion, den Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren sowie die Gabe von Antibiotika.

Die chronische Transfusionsbehandlung ist zwar unspektakulär, kann jedoch klinisch relevante Probleme mit sich bringen, beispielsweise können unangenehme Transfusionsreaktionen auftreten. Bei dauerhafter Erythrozytentransfusionstherapie entwickelt sich zudem eine Eisenüberladung, die behandlungsbedürftig sein kann. Der Einsatz von Chelatbildnern ist dann Bestandteil der supportiven Therapie. Die regelmäßige Transfusion von Thrombozytenkonzentraten kann zur HLA-Sensibilisierung führen, die Unverträglichkeitsreaktionen hervorruft und/oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl verhindert.

Da Patienten mit MDS häufig eine Neutropenie und möglicherweise auch Granulozytenfunktionsstörungen aufweisen, kann der wiederholte Einsatz von Antibiotika erforderlich sein, um bedrohliche Infektionen zu bekämpfen oder zu verhindern.

Nicht zum Routineprogramm der Supportivbehandlung gehört die Transfusion von Granulozytenkonzentraten, deren Gewinnung aufwendig und deren Erfolg nur von kurzer Dauer ist. Eine Prognoseverbesserung durch diese Maßnahme bleibt fraglich.

Erythrozytentransfusion

Etwa 80% der Patienten mit MDS weisen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Hb-Konzentration von weniger als 10 g/dl auf [2]. Chronische Anämie beeinträchtigt die Lebensqualität und schädigt die Herzfunktion [3], was wiederum zu Fatigue beiträgt. Bei anämischen Patienten gibt es eine positive Korrelation zwischen Anhebung der Hb-Konzentration und Verbesserung der Lebensqualität. Üblicherweise wird der Hb-Wert bei Patienten mit MDS durch Transfusionen zwischen 8 und 10 g/dl gehalten. Es ist jedoch nicht möglich, einen allgemeingültigen Schwellenwert zu benennen, dessen Unterschreitung unbedingt eine Transfusion zur Folge haben sollte. Vielmehr sollte die Transfusionsbehandlung unter Berücksichtigung von Alter, Aktivitätsnivau, Begleiterkrankungen und Patientenwünschen individuell angepasst werden. Es könnte sein, dass die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten bei Patienten mit MDS häufig zu restriktiv gehandhabt wird, als Folge des verständlichen Bemühens, sparsam mit Blutkonserven umzugehen. Leider fehlen verlässliche Untersuchungen, anhand derer sich die Frage beantworten ließe, ob die Aufrechterhaltung eines Hb-Werts von 10 g/dl einen größeren Verbrauch von Blutkonserven nach sich zieht als die Aufrechterhaltung eines Hb-Werts von 8 g/dl.

Eisenchelation

Da eine medikamentöse Behandlung im Allgemeinen nur vorübergehend erfolgreich ist, bleiben oder werden viele Patienten mit MDS chronisch transfusionsbedürftig. Dauerhafte Transfusionstherapie führt zur Eisenüberladung, die eine Indikation für den Einsatz von Chelatbildnern darstellen kann. Ein Überlebensvorteil durch Eisenchelation wird bei MDS zwar durch retrospektive Analysen nahegelegt [54–56], ist aber prospektiv noch nicht durch randomisierte Studien gesichert. Ausgehend von den Erfahrungen bei Thalassaemia major wären bei älteren Patienten mit MDS vor allem die Folgen einer kardialen Eisenüberladung zu fürchten. Kernspintomographische Untersuchungen zeigen zwar nur bei einer Minderheit der Patienten mit MDS substanzielle kardiale Eisenablagerungen, andererseits ist jedoch denkbar, dass die chronische Präsenz von nichttransferringebundenem Eisen (non-transferrin-bound iron, NTBI) im Plasma und dessen Teilmenge des labilen Plasmaeisens (LPI) kardiotoxische Wirkung entfaltet, bevor sich größere Eisenmengen im Myokard angesammelt haben. Nichttransferringebundenes Eisen wird insbesondere von Leber-, Herzmuskel- und Drüsenzellen rasch aufgenommen und katalysiert die intrazelluläre Bildung von Hydroxyl-Radikalen. Die Annahme einer klinisch relevanten Toxizität des nichttransferringebundenen Eisens wird durch die Beobachtung gestützt, dass Thalassämie-Patienten, die eine schwere Herzinsuffizienz entwickeln, durch intensive Eisenchelation rekompensiert werden können, bevor größere Mengen an Eisen aus dem Myokard mobilisiert sind. Hier spielt wahrscheinlich die Entfernung des toxischen freien Eisens eine wichtige Rolle. Neben der Prävention kardialer Komplikationen werden günstige Auswirkungen der Eisenchelation auf Infektanfälligkeit und transplantationsassoziierte Morbidität erwartet und eine Verzögerung der leukämischen Transformation diskutiert [57, 58].

Zahlreiche Konsensus-Empfehlungen raten zur Eisenchelation bei transfusionsabhängigen Patienten mit MDS mit günstigem Risikoprofil, denen eine jahrelange Transfusionsbehandlung bevorstehen könnte [59] und deren Serumferritin bereits über 1000 oder 1500 ng/ml liegt. Es gibt für den Beginn einer Eisenchelation jedoch keinen allgemeingültigen Schwellenwert des Serumferritins. Die Intensität der Transfusionsbehandlung, das heißt die Rate der Eisenzufuhr, sollte in jedem Fall berücksichtigt werden.

Über mehrere Jahrzehnte war die parenterale Gabe von Deferoxamin (Desferal®, 30–50 mg/kg/Tag; Tab. 3) die Standardtherapie der Eisenüberladung, entweder in Form subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion oder als subkutane Bolusgabe. Daneben ist für Thalassämie-Patienten der orale Eisenchelator Deferipron zugelassen (Ferriprox®, dreimal 25 mg/kg/Tag), der vor allem kardiales Eisen zuverlässig mobilisiert, aber als mögliche Nebenwirkung eine lebensbedrohliche Agranulozytose auslösen kann. Seit 2006 ist in Europa der orale Eisenchelator Deferasirox (Exjade®; Tab. 3) zugelassen, der in mehreren klinischen Studien ausgiebig bei Patienten mit Thalassämie, aber auch bei Patienten mit MDS geprüft wurde [60–63]. Bei MDS bezieht sich die Zulassung auf Patienten, die Deferoxamin nicht vertragen oder bei denen die Gabe von Deferoxamin inadäquat ist. Mit einer Dosierung von mindestens 20 mg/kg/Tag lässt sich bei transfusionsabhängigen Patienten mit MDS im Allgemeinen eine negative Eisenbilanz erzielen. Das Medikament verursacht vor allem bei älteren Patienten häufig Diarrhöen. Ein moderater Anstieg des Serumcreatinins um etwa 20% zu Beginn der Behandlung führt im Allgemeinen nicht zu klinischen Problemen. Ähnlich wie bei Patienten mit Thalassämie ist die Behandlung der Eisenüberladung bei Patienten mit MDS ganz wesentlich dadurch erleichtert worden, dass neben der mühsamen parenteralen Deferoxamin-Therapie mit Deferasirox inzwischen ein wirksamer oral verabreichbarer Eisenchelator zur Verfügung steht.

Tab. 3. Therapieoptionen bei myelodysplastischem Syndrom (MDS)

Wirkstoffklasse

Wirkstoff (Handelsname)

Dosierungsempfehlung

Anmerkung

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Epoetin alfa (z.B. Erypo®FS)

30000–80000 I.E./Woche s. c. (in drei Einzeldosen)

Darbepoetin alfa (Aranesp®)

150–300 µg/Woche s. c. alle 7–21 Tage

Filgrastim (z.B. Neupogen®)

75–300 µg 3×/Woche s. c.

In Kombination mit Erythropoetin; Filgrastim ist in Deutschland derzeit nicht zur Therapie bei MDS zugelassen

Romiplostim (Nplate®)

700 µg/Woche s. c.

In Deutschland derzeit nicht zur Therapie bei MDS zugelassen; Einsatz in klinischen Studien

Eltrombopag (Promacta®)

Initial 50 mg/d p. o.; Anpassung auf 30–75 mg/d, um die Thrombozytenzahl >50000/µl zu halten

In Deutschland nicht zugelassen;
Einsatz in klinischen Studien

Eisenchelatoren

Deferoxamin (Desferal®)

30–50 mg/kg/d s. c. oder i. v. als Dauer-
infusion oder s. c. als Bolusgabe

Deferasirox (Exjade®)

Mindestens 20 mg/kg/d p. o.

Immunsuppressiva

Antithymozytenglobulin
(ATG, z.B.Thymoglobuline®)

3,75 mg/kg/d i. v. über 5 Tage

Ciclosporin (z.B. Sandimmun®)

Initial adaptiert an einen Plasmaspiegel von etwa 150–200 µg/l, als Erhaltungstherapie in niedrigerer Dosierung

Alemtuzumab (MabCampath®)

Z.B. 10 mg/d i. v. für 10 Tage [16]

Einsatz in klinischen Studien

Immunmodulatoren

Lenalidomid (Revlimid®)

10 mg/d p. o. kontinuierlich oder Tag 1–21

In Deutschland derzeit nicht zur Therapie bei MDS zugelassen; Einsatz in klinischen Studien

Thalidomid (Thalidomide Celgene)

Zwischen 50 und 400 mg/d p. o.

Hat sich wegen erheblicher Nebenwirkungen (v. a. Fatigue, periphere Neuropathie) bei MDS nicht durchgesetzt

Chemotherapeutika

Melphalan (z.B. Alkeran®)

2 mg/d p. o.

Niedrigdosierte Chemotherapie

Cytarabin (z.B. Alexan®)

Z.B. 20 mg/m2/d über 14 Tage alle 28 Tage

Niedrigdosierte Chemotherapie

oder 100–200 mg/m2/d kontinuierlich i. v. über 7 Tage

Intensive Chemotherapie; in weltweit gebräuchlichen „7+3-Schemata“ in Kombination mit Daunorubicin 45–60 mg/m2/d i. v. oder Idarubicin 9–12 mg/m2/d i. v. oder Mitoxantron 8–12 mg/m2/d i. v., jeweils über 3 Tage

Epigenetisch wirksame Therapeutika

Azacitidin (Vidaza®)

Standarddosierung: 75 mg/m2/Tag s. c. oder i. v. über 7 Tage alle 4 Wochen (AZA-7)

Decitabin (DacogenTM)

In Deutschland nicht zugelassen

Valproinsäure (z.B. Orfiril®)

Ziel-Serumspiegel: 50–100 ng/ml

In Deutschland derzeit nicht zur Therapie bei MDS zugelassen; Einsatz in klinischen Studien

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Um Transfusionen zu vermeiden, kann eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren versucht werden (siehe auch Tab. 3):

Erythropoese-stimulierende Faktoren

Obwohl myelodysplastische Syndrome nicht auf einem Mangel an Wachstumsfaktoren beruhen, kann durch Gabe von Erythropoetin (z.B. Epoetin alfa [z.B. Erypo®FS]) bei etwa 30% der Patienten ein Anstieg des Hämoglobins oder eine Abnahme des Transfusionsbedarfs erreicht werden. Dazu sind hohe Dosierungen erforderlich. Rekombinantes humanes Erythropoetin wird subkutan ein- bis dreimal pro Woche in einer wöchentlichen Gesamtdosis von 30000 bis 80000 Einheiten verabreicht. Am erfolgversprechendsten ist die Behandlung, wenn der endogene Erythropoetinspiegel im Serum auf weniger als 200 U/l erhöht ist.

Darbepoetin alfa (Aranesp®), ein retardiert wirkendes Erythropoetin, wird ebenfalls subkutan gegeben, in Abständen von 7 bis 21 Tagen und einer Dosierung von 150 bis 300 µg pro Woche. Die Erfolgsquoten gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) [33] waren für Erythropoetin und Darbepoetin in einer Metaanalyse fast identisch (58 vs. 59%) [4].

Obwohl mehrere klinische Studien einen stärkeren erythropoetischen Effekt erkennen ließen, wenn Erythropoetin mit G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor; siehe unten) oder GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor) kombiniert wurde, kam eine aktuelle Metaanalyse zu dem Schluss, dass die Erythro- poetin-Monotherapie ähnliche Erfolge erzielt wie die Erythropoetin-Kombinationstherapie [5]. Mit hoher Dosierung (60000–80000 I.E. pro Woche) erreichte die Erythropoetin-Behandlung eine signifikant höhere Ansprechrate (erythroid response [ER]: Anstieg des Hb-Werts um mindestens 1 g/dl im Vergleich zu Studienbeginn und/oder Reduktion des Transfusionsbedarfs um mindestens 50%, jeweils mindestens 2 Monate anhaltend) (64,5%) als in onkologischer Standarddosierung in Form von Monotherapie (49%; p<0,001) oder Kombinationstherapie mit G-CSF/GM-CSF (50,6%; p=0,007). Eine gesonderte Analyse transfusionsabhängiger Patienten zeigte, dass die Erythropoetin-Monotherapie und die Kombination mit G-CSF/GM-CSF ähnliche Raten der Transfusionsfreiheit erzielten (28,8% vs. 24,8%). Bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS, Tab. 1) scheint die Kombination von Erythropoetin mit G-CSF jedoch einen signifikanten Vorteil zu bieten [6, 7], da sich die beiden hämatopoetischen Wachstumsfaktoren hier offenbar synergistisch in ihrer anti-apoptotischen Wirkung auf die erythropoetischen Vorläuferzellen verstärken [8].

Die skandinavische MDS-Arbeitsgruppe hat einen validierten Score als Entscheidungshilfe für den Einsatz von Erythropoetin plus G-CSF entwickelt [9]. Damit lässt sich vorhersagen, dass ein Erfolg der Behandlung (Komplettremission [CR]: Hb-Wert dauerhaft ≥11,5 g/dl; partielle Remission [PR]: Anstieg des Hb-Werts um >1,5 g/dl oder Erreichen von Transfusionsfreiheit) sehr wahrscheinlich ist, wenn der endogene Erythropoetinspiegel unter 500 U/l liegt und der Transfusionsbedarf weniger als zwei Erythrozytenkonzentrate pro Monat beträgt. Leider erfüllen viele transfusionsabhängige Patienten diese Kriterien nicht.

Bei Patienten mit intermediärem oder gutem Score verläuft die Behandlung mit Erythropoetin plus G-CSF im Median über fast zwei Jahre erfolgreich. Das Risiko einer leukämischen Transformation ist nicht erhöht und die mediane Überlebenszeit der Patienten verlängert sich [10].

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)

Es ist nicht durch randomisierte Studien gesichert, dass sich der Einsatz von G-CSF (z.B. Filgrastim [z.B. Neupogen®]) bei der Infektbekämpfung günstig auf die Prognose von Patienten mit MDS auswirkt. Trotzdem empfehlen verschiedene Behandlungsleitlinien die vorübergehende Gabe von G-CSF bei neutropenischen Patienten mit rezidivierenden schweren Infektionen [66–68]. Eine Prophylaxe mit G-CSF wird hingegen nicht empfohlen, unter anderem weil sich hierdurch eine Thrombozytopenie verschlechtern und damit das Blutungsrisiko erhöhen kann.

Thrombopoetin-Rezeptoragonisten

Wirksame Medikamente zur Stimulation der Plättchenproduktion wären sehr willkommen, um Patienten mit Thrombozytopenie und Blutungsneigung helfen zu können. Nachdem sich herausgestellt hatte, dass rekombinantes Thrombopoetin (TPO) immunogen wirkt und die Produktion neutralisierender Antikörper induziert, stand jahrelang nur Interleukin-11 für die Behandlung chemotherapieinduzierter Thrombozytopenien zur Verfügung (in den USA). Bei Patienten mit MDS erbrachte eine Phase-II-Studie keine beeindruckenden Ergebnisse (15% „major platelet response“, 13% „minor platelet response“). Derzeit erlebt die Stimulation der Megakaryopoese eine Renaissance. Bei Patienten mit Immunthrombozytopenie (ITP) konnte durch neue Thrombopoetin-Rezeptoragonisten eine erfreuliche Anhebung der Thrombozytenzahlen erreicht werden:

Das seit Februar 2009 zur Behandlung der Immunthrombozytopenie zugelassene Romiplostim (Nplate®) ist ein „Peptibody“, der aus einem IgG-Fc-Fragment sowie zwei Peptidketten mit insgesamt vier Thrombopoetin-Rezeptor-Bindungsstellen besteht, die jedoch keine Sequenzhomologie zu endogenem Thrombopoetin aufweisen und deshalb nicht immunogen wirken. Romiplostim wird wöchentlich subkutan verabreicht. Eine Phase-I/II-Studie bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (Definition siehe Tab. 2) inkludierte 44 Patienten in vier Kohorten, denen Romiplostim wöchentlich in Dosierungen von 300, 700, 1000 oder 1500 µg gegeben wurde [11]. Die mediane Thrombozytenzahl stieg während der Studie signifikant, bei 46% der Patienten war unter fortgesetzter Behandlung ein anhaltender Erfolg zu verzeichnen. Für nachfolgende Studien wurde eine Dosierung von 700 µg pro Woche gewählt. In einer Extensionsphase der oben genannten Studie wurden 28 Patienten, deren Thrombozytenzahl noch unter 50000/µl lag, mit ansteigender Dosierung weiterbehandelt. Ab der vierten Woche lag die mediane Thrombozytenzahl über 50000/µl. Die mittlere Dauer des Therapieerfolgs betrug 30 Wochen [12]. Romiplostim ist offenbar auch eine nützliche Begleitmedikation für Patienten mit MDS, die mit Azacitidin [13], Decitabin [14] oder Lenalidomid [15] behandelt werden und wegen dieser Therapie eine vorübergehende Verschlechterungen ihrer Thrombozytenzahlen befürchten müssen.

Eltrombopag (Promacta®, in Deutschland nicht zugelassen) ist ein kleines Molekül, das ebenfalls als Thrombopoetin-Rezeptoragonist wirkt. Das Präparat ist oral einzunehmen (Tab. 3). Derzeit werden klinische Studien mit Eltrombopag bei Patienten mit Hochrisiko-MDS (Definition siehe Tab. 2) durchgeführt.

Beide Thrombopoetin-Rezeptoragonisten sind für die Behandlung von Patienten mit MDS derzeit nicht zugelassen.

Immunsuppressive Therapie

Der Einsatz immunsuppressiver Behandlungen beruht auf der Annahme, dass das Immunsystem durch Angriff auf die pathologischen hämatopoetischen Zellen erheblich zur Knochenmarkinsuffizienz bei MDS beitragen kann. Mit Antithymozytenglobulin (ATG, Tab. 3) und Ciclosporin (z.B. Sandimmun®, Tab. 3) lassen sich die Blutzellzahlen bei etwa einem Drittel der Patienten anheben. Die Therapie geht zu Beginn häufig mit hohem Fieber und Schüttelfrost einher; der Erfolg kann mehrere Monate auf sich warten lassen. Es ist noch nicht eindeutig geklärt, ob sich durch Behandlung mit Antithymozytenglobulin eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit erreichen lässt. Schwierig ist die Vorhersage, welche Patienten auf eine immunsuppressive Therapie ansprechen. Mögliche prädiktive Faktoren sind Hypoplasie des Knochenmarks, relativ junges Alter des Patienten, relativ kurz bestehende Transfusionsbedürftigkeit und der HLA-DR15-Immunphänotyp. Manche Patienten profitieren langfristig von einer Behandlung mit Antithymozytenglobulin.

Eine interessante Alternative scheint die immunsuppressive Behandlung mit dem monoklonalen Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab (MabCampath®) zu sein, mit dem nach einer im Jahr 2009 publizierten Studie hohe Ansprechraten erzielt wurden (15 von 16 Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und 2 von 5 Patienten mit Hochrisiko-MDS waren nach 3 Monaten nach Alemtuzumab-Gabe transfusionsunabhängig; 5 von 7 Patienten erreichten eine zytogenetische Remission) [16].

Immunmodulatorische Therapie

Eine weitere Therapieoption ist der Einsatz immunomodulatorischer Substanzen:

Mit Thalidomid (Thalidomide Celgene; Tab. 3), dessen genauer Wirkungsmechanismus bei MDS nicht bekannt ist, ließen sich bei relativ hoch dosierter Behandlung (400 mg/Tag) nach den IWG-Kriterien [33] Erfolgsquoten von bis zu 56% erzielen [17], in den meisten Studien betrug die Ansprechrate bei schwächerer Dosierung (50–100 mg/Tag) 20 bis 35%. Die Therapie war bei Niedrigrisiko-MDS erfolgreicher als bei Hochrisiko-MDS und verbesserte eher die Erythropoese als die Megakaryopoese. Bei einigen MDS-Patienten wurden sogar zytogenetische Remissionen erreicht [18]. Wegen erheblicher Nebenwirkungen, insbesondere in Form von Fatigue und peripherer Neuropathie, hat sich die Thalidomid-Behandlung bei MDS jedoch nicht durchgesetzt.

Eine besser verträgliche Alternative ist Lenalidomid (Revlimid®; Tab. 3), das sich in seiner Molekülstruktur nur minimal von Thalidomid unterscheidet, aber dessen Neurotoxizität weitgehend verloren hat. Lenalidomid ist im Dezember 2006 in den USA zur Behandlung von Patienten mit MDS zugelassen worden, deren Knochenmarkzellen eine Deletion des langen Arms von Chromosom 5 (del(5q)) aufweisen. In einer großen klinischen Studie, in der Lenalidomid (10 mg/Tag p. o.) kontinuierlich oder mit einwöchigen Pausen nach 3-wöchigen Therapiezyklen gegeben wurde, konnte bei zwei Drittel der Patienten mit 5q-Deletion die Transfusionsbedürftigkeit behoben werden. Es wurden eindrucksvolle Verbesserungen der Hb-Konzentrationen erzielt (medianer Anstieg: 5,4 g/dl). Der Therapieerfolg war nach etwa einem Monat erkennbar und hielt durchschnittlich etwa zwei Jahre an [19]. Zytogenetische Remissionen wurden in vergleichbarer Häufigkeit bei Patienten mit isolierter 5q-Deletion, Patienten mit einer zusätzlichen zytogenetischen Anomalie und Patienten mit komplex verändertem Karyotyp (inklusive del(5q)) beobachtet. Die Erfolgschancen sinken jedoch deutlich, sobald der Blastenanteil im Knochenmark erhöht ist. Patienten, die eine komplette Remission erzielen, können auch nach Absetzen von Lenalidomid noch lange von der Behandlung profitieren [20].

Lenalidomid ist auch bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS ohne 5q-Deletion getestet worden [21]. Transfusionsfreiheit konnte unabhängig vom Karyotyp erzielt werden, jedoch nur halb so häufig wie bei Patienten mit 5q-Deletion. Die mediane Dauer der Transfusionsfreiheit betrug weniger als ein Jahr. Verbesserungen der Erythropoese wurden bei 43% der Patienten dokumentiert. Mit Lenalidomid besteht somit auch bei Patienten ohne 5q-Deletion die Chance, für eine gewisse Zeit eine klinisch relevante Besserung zu erreichen.

Häufigste Nebenwirkung von Lenalidomid sind Neutropenien and Thrombozytopenien, die sehr ausgeprägt sein können und eine Absenkung der Lenalidomid-Dosis oder eine Therapieunterbrechung erforderlich machen [22]. Sie treten bei Patienten ohne 5q-Deletion seltener auf als bei Vorliegen der Deletion. Eine retrospektive Analyse ergab, dass Patienten, die zu Beginn der Therapie einen Rückgang der Thrombozytenzahlen um mehr als 50% erlebten, eine signifikant höhere Chance hatten, später transfusionsunabhängig zu werden, als solche mit stabilen oder nur gering rückläufigen Thrombozytenzahlen (70 vs. 42%, p=0,01). Ähnliches galt für Patienten, die vorübergehend einen Rückgang der Granulozytenzahl um mehr als 75% erlitten (82 vs. 51%, p=0,02) [23]. Dies spricht dafür, dass der Therapieerfolg bei Patienten mit 5q-Deletion zumindest teilweise auf einer zytotoxischen Wirkung von Lenalidomid auf den 5q-Klon beruht.

Obwohl Lenalidomid einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung myelodysplastischer Syndrome darstellt, ist es von der zuständigen europäischen Behörde (EMA) für diese Indikation noch nicht zugelassen worden. Der Grund hierfür ist, dass im Rahmen einer klinischen Studie mit Lenalidomid einige Patienten in der verlängerten Nachbeobachtungsphase eine leukämische Transformation entwickelten. Die Beunruhigung, die daraufhin entstand, erscheint unnötig, wenn man berücksichtigt, dass bei Patienten mit 5q-Deletion der spontane Übergang in eine akute myeloische Leukämie (AML) nichts Außergewöhnliches ist. Eine aktuelle Analyse des Düsseldorfer MDS-Registers in Zusammenarbeit mit mehreren Registern in anderen Ländern konnte zeigen, dass die Häufigkeit der Transformation in eine akute myeloische Leukämie bei Patienten mit 5q-Deletion ohne Lenalidomid-Behandlung etwa 15% beträgt [24]. Bei Patienten, die unter Lenalidomid keine zytogenetische Remission oder anhaltende erythropoetische Besserung erzielen, ist die Rate des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie allerdings deutlich höher [25]. Anscheinend decouvriert sich mit Versagen der Lenalidomid-Behandlung eine Knochenmarkserkrankung, die zwar eine 5q-Deletion aufweist, aber trotzdem einen ungünstigen biologischen Charakter hat. Dieser beruht wahrscheinlich auf zusätzlichen, noch unbekannten molekulargenetischen Aberrationen.

Chemotherapie

Niedrig dosierte Chemotherapie

Eine niedrig dosierte Chemotherapie mit Cytarabin (AraC; z.B. Alexan®, Tab. 3) ist mit minimaler Organtoxizität, aber substanzieller Myelotoxizität verbunden. Manchmal gelingt es, eine komplette Remission zu erreichen, ein signifikanter Überlebensvorteil dieser Behandlung ist aber nicht gesichert. In der großen randomisierten Studie AZA-001 (siehe unten) war Cytarabin in niedriger Dosierung bei Patienten mit Hochrisiko-MDS einer epigenetischen Behandlung mit Azacitidin deutlich unterlegen, nicht nur bezüglich der Häufigkeit des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie, sondern auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens [26].

Niedrig dosiertes Melphalan (z.B. Alkeran®, Tab. 3) wird ebenfalls gut vertragen, lässt aber am ehesten bei Patienten mit hypozellulärem MDS eine gewisse Wirksamkeit erwarten. Beispielsweise erreichten in einer Studien von Denzlinger et al. 7 von 21 Patienten eine Komplettremission (Hb >12 g/dl, Thrombozyten >100000/µl, Granulozyten >1500/µl) [27]. Nach unserer Erfahrung erkauft man sich eine zeitweilige Besserung der Blutzellzahlen jedoch mit einer erhöhten Rate leukämischer Transformationen.

Intensive Chemotherapie

Die Remissionsraten, die bei MDS mit Hilfe intensiver Chemotherapie (Tab. 3) erzielt werden können, liegen niedriger als bei akuter myeloischer Leukämie. Eine Langzeitremission ist in weniger als 20% der Fälle zu erwarten. Eine intensive Chemotherapie kann bei Patienten erwogen werden, bei denen eine baldige leukämische Transformation wahrscheinlich ist. Es sollten jedoch nur Patienten in Betracht gezogen werden, die keine schweren Begleiterkrankungen oder komplexen Chromosomenaberrationen aufweisen. Da ältere Patienten (über 60 Jahre) mit Hochrisiko-MDS oder akuter myeloischer Leukämie, deren Karyotyp komplex verändert ist, kaum Aussichten auf eine komplette Remission haben und im Falle einer Remission häufig ein Frührezidiv erleiden, sollte man ihnen die wenig Erfolg versprechende intensive Chemotherapie möglichst ersparen [28]. Bei jüngeren Patienten mit günstigerem Karyotyp bestehen bessere Chancen, eine komplette Remission zu erreichen und damit eventuell die Voraussetzungen für eine allogene Stammzelltransplantation zu schaffen.

Epigenetische Therapie

Wenn intensive Chemotherapie nicht ratsam erscheint, kann insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenem MDS eine epigenetische Therapie versucht werden. Epigenetik beschreibt Veränderungen der DNS und des Kernchromatins, die bei der Zellteilung repliziert und somit vererbt werden, aber im Gegensatz zu Deletionen oder Punktmutationen nicht irreversibel sind [29]. Epigenetische Veränderungen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genexpression. Sie beruhen vor allem auf zwei Mechanismen, nämlich DNS-Methylierung, die sich besonders in der Promotorregion von Genen abspielt, sowie Histon-Modifikationen. Histone sind Proteine, um die der DNS-Faden im Zellkern gewunden ist. Das N-terminale Ende eines Histons kann von Enzymen modifiziert werden, und zwar durch Acetylierung, Phosphorylierung, Sumoylierung (SUMO: small ubiquitin-like modifier) und Ubiquitinierung. Histon-Modifikationen verändern im Zusammenspiel mit der DNS-Methylierung die lokale Chromatinstruktur und beeinflussen dadurch die Genexpression. Offenes, lockeres Chromatin ist der Genexpression förderlich, da es Transkriptionsfaktoren den Zugang zu ihren Zielgenen erlaubt, während kondensiertes Chromatin die Transkription blockiert.

Aberrante DNS-Methylierung ist besonders häufig bei fortgeschrittenen myelodysplastischen Syndromen zu finden (häufiger als chromosomale Veränderungen) und dürfte deshalb bei der Entwicklung vom MDS zur akuten myeloischen Leukämie beteiligt sein [30]. Demgegenüber sind Histon-Modifikationen bei MDS noch wenig erforscht. Obgleich die Gene, deren epigenetische Stummschaltung zur Pathogenese der MDS beiträgt, noch nicht identifiziert sind, wird in der Klinik bereits versucht, pathologische Chromatinkondensierung rückgängig zu machen. Zu diesem Zweck können Inhibitoren der Histondeacetylase (HDAC) und/oder Inhibitoren der DNS-Methyltransferasen (DMT) eingesetzt werden. Diese sogenannte Re-Expressions-Strategie wird derzeit bei der Behandlung myelodysplastischer Syndrome intensiv verfolgt, in der Hoffnung, durch verbesserte Genexpression eine verbesserte Ausreifung der kranken Knochenmarkzellen und somit eine effektivere Hämatopoese zu bewirken.

DNS-Methyltransferase-Inhibitoren

Zur Inhibierung der DNS-Methylierung dienen die Cytidin-Analoga Azacitidin (Vidaza®) und Decitabin (DacogenTM, in Deutschland nicht zugelassen), die bei der DNS-Replikation als „falsche Nukleotide“ eingebaut werden und eine irreversible Bindung der DNS-Methyltransferase verursachen. Dies führt über mehrere Zellzyklen zur erwünschten DNS-Hypomethylierung.

Azacitidin

Eine von Silverman geleitete und 2002 veröffentlichte klinische Studie mit dem DNS-Methyltransferase-Inhibitor Azacitidin erbrachte erstmalig den Nachweis, dass diese epigenetische Behandlung die leukämische Transformation bei MDS-Patienten signifikant verzögert [31]. Das Resultat wurde kürzlich durch die prospektive multizentrische Studie AZA-001 bestätigt, bei der subkutan verabreichtes Azacitidin randomisiert mit konventioneller Therapie verglichen wurde [26]. Die konventionelle Therapie erlaubte folgende drei Alternativen: rein supportive Behandlung (best supportive care, BSC), die Gabe von niedrig dosiertem Cytarabin oder eine intensive Induktionschemotherapie. Die Patienten der beiden Chemotherapie-Gruppen erhielten als Basistherapie ebenfalls die bestmögliche supportive Behandlung. In die Studie wurden MDS-Patienten aufgenommen, die ein ungünstiges Risikoprofil aufwiesen („intermediär-2“ oder „hoch“, Tab. 2). Es zeigte sich, dass Azacitidin im Vergleich mit den konventionellen Behandlungen die mediane Überlebenszeit von 15 Monaten auf etwa zwei Jahre verlängerte und die 2-Jahres-Überlebensrate von 26% auf 51% steigerte. Neben einer verzögerten leukämischen Transformation bewirkte Azacitidin auch eine häufigere Transfusionsfreiheit sowie eine Reduktion der Häufigkeit von Infektionen, die intravenöse Antibiotika erforderten. Die Behandlung mit Azacitidin wurde von den meist älteren Patienten im Allgemeinen gut vertragen.

Der genannte Überlebensvorteil war das Ergebnis einer Therapie, die sich in der klinischen Studie über eine mediane Anzahl von neun Zyklen erstreckte. Nach sechs Behandlungszyklen hatten 81% der Responder (HI [hämatologische Besserung], PR oder CR nach IWG-Kriterien [33]) ihr erstes Ansprechen erreicht, nach neun Zyklen waren es 90%. Der initiale Therapieerfolg verbesserte sich später noch bei etwa 40% der Patienten (bestes Ergebnis nach einem Median von weiteren vier Zyklen) [32]. Diese Art der epigenetischen Behandlung erfordert also viel Geduld und sollte bei allen Patienten langfristig fortgeführt werden, solange keine eindeutige Krankheitsprogression zu erkennen ist. Interessanterweise hing der Überlebensvorteil nicht davon ab, dass die Patienten eine komplette Remission erreichten. Auch das Erreichen einer hämatologischen Besserung (gemäß IWG-Kriterien [33]) war mit einem klaren Überlebensvorteil verbunden [34].

Die Standarddosierung für Azacitidin, die sowohl in der Studie von Silverman et al. [31] als auch in der großen Bestätigungsstudie AZA-001 [26] verwendet wurde, beträgt 75 mg/m2/Tag, subkutan oder intravenös, an sieben aufeinanderfolgenden Tagen, alle vier Wochen (AZA-7; Tab. 3). Da dieses Therapieschema wegen des „Wochenendproblems“ nicht sehr beliebt ist, sind auch andere Protokolle zum Einsatz gekommen, beispielsweise mit Wochenendpause (AZA-5-2) oder Verkürzung auf fünf Tage (AZA-5). Eine kürzlich publizierte randomisierte Phase-II-Studie erzielte mit den genannten alternativen Dosierungen ähnlich gute hämatologische Besserungen wie die AZA-001-Studie [35]. Allerdings sind die alternativen Dosierungen nicht im direkten Vergleich mit dem 7-Tages-Standardschema getestet worden. Außerdem hatten 63% der Patienten in dieser Studie ein Niedrigrisiko-MDS, während die AZA-001-Studie nur Patienten mit Hochrisiko-MDS inkludierte. Die Patientenzahl in der Studie von Lyons et al. [35] war nicht groß genug, um statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich Gesamtüberleben, progressionsfreiem Überleben und Transformation in eine akute myeloische Leukämie feststellen zu können. Es lässt sich daher nicht sagen, ob die um etwa 30% reduzierte Gesamtdosis des AZA-5-Schemas bei Patienten mit Hochrisiko-MDS mit verminderter Wirkung verbunden ist. In einer italienischen Studie mit Azacitidin bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie war die AZA-7-Standarddosierung wirksamer als eine feste Dosierung mit 100 mg (1 Ampulle) pro Tag [36]. Insgesamt kann also zumindest bei MDS-Patienten mit ungünstigem Risikoprofil eine Behandlung mit reduzierter Dosis noch nicht empfohlen werden.

Zur Vermeidung von Übelkeit sollte vor der Gabe von Azacitidin prophylaktisch ein Antiemetikum verabreicht werden. Als wichtigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind jedoch sinkende Leukozyten- und Thrombozytenzahlen zu beachten. Eine vorbestehende Leukozytopenie oder Thrombozytopenie sollte zu Beginn der Behandlung nicht zur Dosisreduktion von Azacitidin führen. Später können prolongierte Phasen der Knochenmarksuppression aber eine Dosisminderung oder Unterbrechung der Therapie erzwingen. In dieser Situation sollte möglichst durch Knochenmarkpunktion geklärt werden, ob die Zytopenie Ausdruck einer therapiebedingten Hypoplasie der Hämatopoese oder Folge einer Krankheitsprogression mit Blastenvermehrung ist.

Eine weitere Nebenwirkung der subkutanen Verabreichung von Azacitidin sind Entzündungen an der Injektionsstelle. Die subkutane Gabe wird im Allgemeinen empfohlen, da Azacitidin seine Wirksamkeit in den meisten klinischen Studien mit dieser Form der Verabreichung unter Beweis gestellt hat. Das Medikament kann aber auch intravenös gegeben werden. In einer der ersten klinischen Studien war Azacitidin bei kontinuierlicher i. v. Infusion (75 mg/m2/Tag über 7 Tage alle 4 Wochen) bei Patienten mit RAEB (refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss, Tab. 1) und RAEB-T (RAEB in Transformation; Vorstufe der akuten myeloischen Leukämie) erfolgreich [37]. In den USA ist Azacitidin auch für die intravenöse Gabe zugelassen. Dabei wird eine Infusionszeit von 10 bis 40 Minuten empfohlen. Die Azacitidin-Behandlung könnte sich mit einer oralen Darreichungsform wesentlich bequemer gestalten. Orales Azacitidin wird derzeit klinisch geprüft und scheint trotz geringerer Bioverfügbarkeit und geringerer DNS-Hypomethylierung ähnliche klinische Ansprechraten wie bei subkutaner Gabe zu erzielen [38].

Decitabin

Ein weiterer DNS-Methyltransferase-Inhibitor ist Decitabin (5-Aza-2’Deoxycytidin) (Tab. 3), das Azacitidin strukturell sehr ähnlich ist. Vorläufige Studienergebnisse zu Decitabin wurden bereits zwei Jahre vor der oben genannten Studie von Silverman et al. veröffentlicht [39]. Die Gesamtansprechrate betrug etwa 50%. Patienten mit ungünstigem Risikoprofil profitierten besonders gut von der Behandlung, vor allem solche, die prognostisch ungünstige chromosomale Aberrationen wie Monosomie 7 oder del(7q) aufwiesen. Ähnlich wie Azacitidin war auch Decitabin in der Lage, zytogenetische Remissionen zu induzieren. Durchschnittlich 3,2 Behandlungszyklen vergingen bis zum Erreichen des besten Therapieerfolgs. Kantarjian et al. verglichen in einer Phase-III-Studie Decitabin mit bester Supportivtherapie und stellten fest, dass Decitabin die Entwicklung einer leukämischen Transformation signifikant verzögerte, vor allem bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil [40]. Mit Decitabin behandelte Patienten wurden retrospektiv auch mit historischen Kontrollen verglichen, die eine intensive Chemotherapie erhalten hatten. Die beiden Kollektive, die hinsichtlich Alter, Karyotyp und Risikoabschätzung gemäß IPSS (International Prognostic Scoring System, Tab. 2) vergleichbar waren, zeigten einen statistisch hochsignifikanten Überlebensvorteil zugunsten der epigenetisch behandelten Patienten [41]. Auch eine Studie zur ambulanten Decitabin-Behandlung erbrachte ermutigende Resultate [42]. Deshalb ist es überraschend, dass eine im Jahr 2002 von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) initiierte randomisierte klinische Studie, deren präliminäre Ergebnisse 2008 vorgestellt wurden, keinen Überlebensvorteil für Decitabin dokumentieren konnte. Es handelte sich um eine multizentrische Phase-III-Studie, die beste Supportivbehandlung allein und in Kombination mit Decitabin verglich [43]. Es wurden 233 Patienten inkludiert, die über 60 Jahre alt waren, meist den Risikokategorien „intermediär-2“ oder „hoch“ angehörten und einen medullären Blastenanteil zwischen 11% und 30% aufwiesen. Obwohl die Ansprechraten (13% CR, 6% PR, 15% HI) ähnlich ausfielen wie in anderen klinischen Studien mit Decitabin und das progressionsfreie Überleben signifikant besser war als mit bester Supportivbehandlung allein (6,6 vs. 3 Monate), ergab sich kein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (Median 10,2 vs. 8,5 Monate). Mögliche Gründe hierfür sind eine kürzere Anwendung von Decitabin (6 Monate im Vergleich zu 9 Monaten Azacitidin in der AZA-001-Studie), Unterschiede in der Weiterbehandlung nach Krankheitsprogression sowie ein kürzeres Intervall zwischen Diagnosestellung und Behandlungsbeginn, was zur Inklusion von Hochrisikopatienten geführt haben könnte, die wegen rascher Progression nicht in die AZA-001-Studie aufgenommen worden wären. Während Decitabin in den USA schon im Jahr 2006 zugelassen wurde, erscheint die Zulassung in Europa weiterhin unsicher.

Vergleich Azacitidin/Decitabin

Auch wenn die metaanalytische Bewertung bislang vorliegender Überlebensdaten zugunsten von Azacitidin ausfällt [44, 45], können sich wahrscheinlich viele Hämatologen der Meinung anschließen, dass zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht beurteilbar ist, ob eine der beiden demethylierenden Substanzen eindeutig überlegen ist. Zurzeit werden Pläne geschmiedet, Decitabin und Azacitidin in jeweils optimaler Dosierung im Rahmen einer EORTC-Studie direkt miteinander zu vergleichen. Decitabin und Azacitidin unterscheiden sich zwar kaum in ihrer Struktur, sind jedoch hinsichtlich ihrer Wirkung nicht identisch. Beispielsweise wird Decitabin selektiv in DNS inkorporiert, während der größte Teil des verabreichten Azacitidins in RNS eingebaut wird (nur etwa 15% stehen nach Umwandlung in Decitabin für den Einbau in DNS zur Verfügung). Die DNS-Methyltransferase-Inhibitoren Azacitidin, Decitabin und Zebularin (4-Desaminocytidin) zeigten unterschiedliche Auswirkungen auf die Genexpression von Leukämiezellen bei akuter myeloischer Leukämie [46]. Solche Unterschiede in der Pharmakologie der Substanzen könnten dazu beigetragen haben, dass die Ergebnisse klinischer Studien teilweise divergieren. Borthakur et al. berichteten über 14 Patienten mit MDS, die entweder nicht auf Azacitidin angesprochen oder die Substanz nicht vertragen hatten und anschließend mit Decitabin behandelt wurden [47]. Durch die Therapieumstellung erreichten drei Patienten eine komplette Remission und ein Patient eine hämatologische Besserung (Gesamtansprechrate 28%). Möller et al. berichteten über einen älteren Patienten mit Hochrisiko-MDS, dessen Therapie wegen Krankheitsprogression mehrfach umgestellt wurde und der jeweils auf eine Behandlung mit Tipifarnib, Azacitidin und Decitabin ansprach [48]. Anscheinend darf man nicht von einer Kreuzresistenz zwischen Azacitidin und Decitabin ausgehen. Bei der vorläufigen Beurteilung der DNS-Methyltransferase-Inhibitoren muss außerdem berücksichtigt werden, dass ihre Wirkung sich nicht auf Effekte einer verbesserten Genexpression beschränkt, sondern dass, teilweise unabhängig von der DNS-Hypomethylierung, verschiedene Apoptose-auslösende Mechanismen beteiligt sind [49].

Histondeacetylase-(HDAC-)Inhibitoren

Da Histon-Deacetylierung und DNS-Hypermethylierung bei der Stummschaltung von Genen kooperieren, liegt es nahe, im Rahmen der Re-Expressionsstrategie beide Mechanismen zu inhibieren. Mehrere Histondeacetylase-Inhibitoren befinden sich bei MDS in klinischer Prüfung, beispielsweise Vorinostat (Suberoylanilid-Hydroxamsäure, SAHA), Entinostat (MS-275 oder SNDX-275) und Panobinostat (LBH 589). Weiterhin ist hier die Valproinsäure (VPA, z.B. Orfiril®; Tab. 3) zu nennen, die schon seit Jahrzehnten als Antiepileptikum verwendet wird und erst vor wenigen Jahren auch als Histondeacetylase-Inhibitor identifiziert wurde. Klinische Besserungen gemäß IWG-Kriterien [33] erreichten unter Behandlung mit Valproinsäure bis zu 50% der MDS-Patienten mit normalem medullärem Blastenanteil, es wurden aber auch Erfolge bei Patienten mit erhöhtem Blastenanteil erzielt [50]. Bei Betrachtung aller MDS-Typen beobachteten wir eine durchschnittliche Ansprechrate von etwa 30%, was sich mit den Erfahrungen anderer Arbeitsgruppen deckt [51]. Valproinsäure sollte bei der MDS-Behandlung ähnlich dosiert werden wie bei der antiepileptischen Therapie, das heißt, es sind Serumspiegel zwischen 50 und 100 ng/ml anzustreben. Histondeacetylase-Inhibitoren unterscheiden sich in ihrer Wirkung auf verschiedene Klassen von Histon-Deacetylasen, wobei noch nicht klar ist, ob eher ein spezifisches oder eher ein breites Wirkungsspektrum vorteilhaft ist. Neben ihrem epigenetischen Effekt haben Histondeacetylase-Inhibitoren noch andere Auswirkungen auf die Zellphysiologie, beispielsweise Induktion reaktiver Sauerstoffspezies, Hemmung von Chaperonen, Beeinflussung der Apoptose-Signalwege und Veränderungen von NFκB (nukleärer Transkriptionsfaktor kappaB).

Da sich mit Histondeacetylase-Inhibitoren als Monotherapie anscheinend nur mäßige Erfolge bei MDS-Patienten erzielen lassen, werden diese Substanzen auch in Kombination mit DNS-Methyltransferase-Inhibitoren geprüft [52]. Wir kombinierten Valproinsäure mit Azacitidin bei 24 MDS-Patienten, die eine sehr ungünstige Risikokonstellation aufwiesen, zum Beispiel erfolglose Vorbehandlung mit intensiver Chemotherapie in sieben Fällen. Die Gesamtansprechrate betrug 33% [53]. Diese und andere klinische Studien zeigen, dass die Kombination eines HDAC-Inhibitors mit einem DNS-Methyltransferase-Inhibitor manchmal einen rascheren klinischen Erfolg erzielt, als dies mit Monotherapie zu erwarten wäre, dass dieser Ansatz aber eine langfristige Behandlung nicht überflüssig macht. Wie bei der Monotherapie gilt, dass Patienten, die zumindest eine Krankheitsstabilisierung erreichen, so lange wie möglich weiterbehandelt werden sollten [51]. In Deutschland wurden kürzlich zwei klinische Studien zur HDAC-Behandlung bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS gestartet. Eine Studie untersucht Panobinostat ± Erythropoetin (Studienleitung in Dresden), eine andere multizentrische Studie kombiniert Valproinsäure mit Lenalidomid (Studienleitung in Düsseldorf). Zu betonen ist, dass HDAC-Inhibitoren in Europa bislang weder als Monotherapie noch im Rahmen von Kombinationstherapien für die Behandlung von Patienten mit MDS zugelassen sind.

MDS-Therapiealgorithmus

Abb. 1. Algorithmus zur Behandlung von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) bzw. chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) *in Deutschland nicht zugelassen

In unserem Zentrum orientiert sich die Behandlung von Patienten mit MDS an folgendem Therapiealgorithmus (Abb. 1):

  • Alle Patienten, die unter Anämiesymptomen leiden, sollten ausreichend transfundiert werden, um eine befriedigende Lebensqualität zu erreichen. Bei transfusionsabhängigen Patienten der Risikogruppen „niedrig“ und „intermediär-1“ ist häufig eine Eisenchelation sinnvoll.
  • Eine zytogenetische Untersuchung ist wichtig, um Patienten mit 5q-Deletion zu identifizieren, die – zunächst noch im Rahmen von klinischen Studien – mit Lenalidomid behandelt werden sollten.
  • Patienten, deren endogener Erythropoetinspiegel <500 U/l liegt, können von einem Behandlungsversuch mit Erythropoetin ± G-CSF profitieren, solche mit einem Erythropoetinspiegel >500 U/l sollten für eine immunsuppressive Behandlung, einen Therapieversuch mit Valproinsäure oder die Teilnahme an einer klinischen Studie in Betracht gezogen werden.
  • Bei Patienten der Risikogruppen „intermediär-2“ und „hoch“ sollte, wenn Alter und Allgemeinzustand es erlauben, die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation geprüft werden. Es ist zu beachten, dass die Stammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung (RIC) zwar weniger toxisch, aber mit einem höheren Rezidivrisiko behaftet ist.
  • Falls der Patient kein geeigneter Transplantationskandidat ist oder kein Spender zu finden ist, kann eine intensive Chemotherapie erwogen werden. Allerdings dürfte in den meisten Fällen eine epigenetische Behandlung mit Azacitidin vorzuziehen sein.
  • Bei komplex verändertem Karyotyp oder Veränderungen des Chromosoms 7 ist wegen schlechter Erfolgsaussichten eine intensive Chemotherapie nicht ratsam. Hier ist eindeutig eine allogene Stammzelltransplantation oder die epigenetische Behandlung mit Azacitidin zu bevorzugen.
  • Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist in unserem Therapiealgorithmus weiterhin enthalten, obwohl sie gemäß WHO-Klassifikation (Tab. 1) nicht mehr zu den MDS gezählt, sondern dem neuen Kapitel „myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms“ zugeordnet wird. Falls eine behandlungsbedürftige Leukozytose vorliegt und eine allogene Stammzelltransplantation nicht möglich ist, sollte eine zytoreduktive Therapie mit Hydroxycarbamid oder anderen Zytostatika erfolgen. Eine weitere Option ist auch hier die epigenetische Behandlung, da mit demethylierenden Substanzen bei der CMML Ansprechraten von etwa 50% erreicht wurden.

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Prof. Dr. med. Norbert Gattermann, Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie, Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf, E-Mail: Gattermann@med.uni-duesseldorf.de

Pharmacotherapy of myelodysplastic syndromes

Myelodysplastic syndromes (MDS) are clonal bone marrow disorders arising from a pluripotent hematopoietic stem cell. At the stem cell level, the dominant MDS clone has an abnormal growth advantage that leads to displacement of normal hematopoiesis. The progeny of MDS stem cells, though, are characterized by various degrees of disturbed maturation, dysplastic morphology, functional defects, and increased rate of apoptosis, causing ineffective hematopoiesis. Therefore, patients suffer from anemia, neutropenia, and thrombocytopenia. About 15% of MDS patients develop acute myeloid leukemia. Chromosomal aberrations, point mutations, haploinsufficiency, epigenetic changes, and altered responses to cytokines, the immune system and bone marrow stroma contribute to the MDS disease phenotype, but the initiating mutation or molecular pathway is unknown.

Up to now, myelodysplastic syndromes cannot be cured with drugs. Allogeneic stem cell transplantation is the only therapeutic option that is potentially curative. However, due to advanced age and comorbidities, most MDS patients are not eligible for allogeneic SCT. In the past, treatment of MDS was generally restricted to best supportive care, including erythrocyte and platelet transfusions and antibiotic treatment of infections. Meanwhile, several substances have been shown to be capable of improving hematopoiesis in a proportion of MDS patients. One of these drugs has also been proven to significantly delay leukemic transformation and to double the 2-year-survival rate of patients with higher-risk MDS.

Key words: Myelodysplastic syndromes, lenalidomide, epigenetic treatment, 5-azacitidine, iron chelation

Arzneimitteltherapie 2010; 28(03)