Petra Eiden, Berlin
Die Abhängigkeit der rheumatoiden Arthritis (RA) vom zirkadianen Rhythmus ist bereits seit Langem bekannt: Die Spiegel der involvierten proinflammatorischen Zytokine, vor allem Interleukin 6 (IL-6), aber auch Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), erreichen ihr Maximum in den frühen Morgenstunden. Einhergehend sind typische Beschwerden wie Gelenksteifigkeit und -schmerzen am Morgen besonders ausgeprägt. Daher sollte die Glucocorticoid-Therapie, auf die etwa 60% der RA-Patienten mehr oder weniger regelmäßig angewiesen sind, an den biologischen Rhythmus des inflammatorischen Prozesses angepasst sein. So ist ihre Wirksamkeit deutlich besser, wenn sie nicht morgens früh, sondern nachts um 2.00 Uhr erfolgt [2].
Doch viele Patienten müssten hierfür ihren Schlaf unterbrechen. Bei Einsatz von Lodotra® ist das nicht nötig: Prednison MR (Modified release) verfügt über einen inerten Mantel, der langsam Flüssigkeit aufnimmt, nach vier Stunden an einer Sollbruchstelle aufreißt und das Prednison dann vollständig freisetzt, so dass es ein vergleichbares Plasmaspiegel-Profil wie ein konventionelles Prednison-Präparat erzielt.
Dauer der Morgensteifigkeit halbiert
In der randomisierten Phase-III-Studie CAPRA-1 (Circadian administration of prednisone in rheumatoid arthritis), die zur Zulassung führte, war Prednison MR bei je 144 Patienten mit hochaktiver rheumatoider Arthritis und im Mittel pro Tag mindestens 45-minütiger Morgensteifigkeit konventionellem Prednison gegenübergestellt worden [3]: Nach einer 12-wöchigen Doppelblindphase nahm die Dauer der Morgensteifigkeit unter Prednison MR signifikant stärker ab (–22,7% vs. –0,4%, p=0,045). Parallel kam es zu einem stärkeren Abfall der IL-6-Spiegel: gegenüber Studienbeginn sanken sie signifikant um etwa 30% (p<0,0001).
Am Ende der sich anschließenden 9-monatigen offenen Phase, in der alle Patienten Prednison MR erhielten, war die Dauer der Morgensteifigkeit gegenüber Studienbeginn um etwa die Hälfte, entsprechend etwa 84 Minuten, verkürzt [4]. Zudem zeigte sich kein negativer Einfluss von Prednison MR auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse [5].
Fast 50% der Patienten erzielen ACR-20-Response
In der jetzt vorgestellten, noch nicht publizierten, randomisierten Phase-III-Studie CAPRA-2 wurde Prednison MR (5 mg, n=231) – vor dem Hintergrund einer stabilen Therapie mit DMARDs (Disease modifying antirheumatic drugs) – bei ähnlichen Patienten wie in CAPRA-1 mit Plazebo (n=119) verglichen. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit ACR-20-Response (American College of Rheumatology), einem internationalen Ansprechkriterium, das den Einfluss auf den Krankheitsverlauf beschreibt und eine mindestens 20%ige Verbesserung bei mehreren relevanten Parametern fordert. Unter Prednison MR erreichten nach der 12-wöchigen Doppelblindphase 49% (vs. 29%, p=0,0002) der Patienten eine ACR-20-Response. Die Überlegenheit gegenüber Plazebo war bereits ab der zweiten Woche signifikant (Abb. 1).

Abb. 1. ACR-20-Response in der Studie CAPRA-2 (Last-observation-carried-forward-[LOCF-]Analyse; * p<0,005 vs. Plazebo)
Auch bei der strengeren ACR-50-Response, die eine mindestens 50%ige Verbesserung bei den Parametern fordert, zeigte sich nach zwölf Wochen eine signifikante Überlegenheit (23% vs. 9%, p=0,0027). Zudem nahm die Dauer der Morgensteifigkeit unter Prednison MR stärker ab (im Median –57% vs. –33%, p=0,0008). Die Rate der Nebenwirkungen befand sich auf Plazeboniveau.
Prednison MR steht in den Wirkstärken 1, 2 sowie 5 mg zur Verfügung und ermöglicht so eine niedrig dosierte Glucocorticoid-Therapie. Die Umstellung von einem konventionellen Glucocorticoid erfolgt im Dosisverhältnis 1:1. Der Patient sollte die Tabletten gegen 22.00 Uhr möglichst mit einem kleinen Snack einnehmen, so dass der Wirkstoff gegen 2.00 Uhr nachts freigesetzt wird.
Quellen
1. Dr. Fabian Peißker, Darmstadt, Prof. Dr. med. Frank Buttgereit, Berlin, Pressegespräch „CAPRA-2: Neue Daten zur Lodotra®-Therapie“, Berlin, 4. November 2009, veranstaltet von Merck Serono.
2. Arvidson NG, et al. Ann Rheum Dis 1997;56: 27–31.
3. Buttgereit F, et al. Lancet 2008;371:205–14.
4. Buttgereit F, et al. ACR 2009, #409.
5. Alten R, et al. ACR 2009, #402.
Arzneimitteltherapie 2010; 28(07)