Aktuelle Therapie des Asthma bronchiale


Winfried J. Randerath, Solingen

Das Asthma bronchiale stellt weiterhin eine sehr bedeutsame Erkrankung dar, da es für den Einzelnen eine wesentliche Einschränkung seiner Lebensqualität und ein Risiko für eine permanente Verminderung der Leistungsfähigkeit bedeuten kann. Die Erkrankung ist auch mit sozioökonomischen Auswirkungen für die Gesellschaft, wie Schul- und Arbeitsausfall und Kosten für medizinische Leistungen, verbunden. Dem Asthma liegt eine chronische Entzündung der Schleimhaut zugrunde, die sich klinisch mit einer Überempfindlichkeit gegenüber unspezifischen Reizen bemerkbar macht. In der Bronchialwand zeigen sich akut Ödembildung, Infiltration mit Entzündungszellen und Muskelspasmus. Langfristig kommt es zum strukturellen Umbau mit Hypertrophie von Drüsen und Muskelzellen, Verdickung der Basalmembran und chronischem Zellinfiltrat. Die Therapie des Asthma bronchiale ruht auf den beiden Säulen der Entzündungshemmung („Controller“) und Bronchospasmolyse („Reliever“). Zur antientzündlichen Basistherapie stehen inhalierbare Glucocorticoide und Cysteinyl-Leukotrien-1-(CysLT1-)Rezeptorantagonisten, zur symptomatischen Behandlung der Luftnotbeschwerden vor allem Beta2-Sympathomimetika zur Verfügung. Eine regelmäßige Behandlung mit Beta2-Sympathomimetika sollte ab dem Stadium III und immer zusammen mit inhalierbaren Glucocorticoiden erwogen werden. Neue medikamentöse Entwicklungen setzen gezielt an zentralen Mediatoren des Entzündungsgeschehens an. Zum klinischen Einsatz kommen dabei bisher der CysLT1-Rezeptorantagonist Montelukast und der IgE-Antikörper Omalizumab.
Arzneimitteltherapie 2010;28:257–66.

Luftnot und Husten gehören zu den häufigsten Problemen, die Patienten aller Altersgruppen zum Hausarzt oder Pneumologen führen. Diese Symptome sind jedoch unspezifisch und können bei sehr unterschiedlichen Erkrankungen auftreten. Neben Affektionen der Nasennebenhöhlen, Magensäure-Reflux, Fremdkörperaspiration und bösartigen Lungenerkrankungen gehören dazu auch Verengungen (Obstruktionen) der Atemwege, die sich durch Giemen, also pfeifende Nebengeräusche während der Exspiration, bemerkbar machen. Sie sind gemeinsames Zeichen von Asthma bronchiale (Schweregrad-Einteilung siehe Tabelle 1) und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD, chronic obstructive pulmonary disease). Diese beiden Krankheitsbilder werden häufig nicht gut voneinander abgegrenzt, unterscheiden sich jedoch wesentlich in Pathophysiologie, Prognose und therapeutischen Konsequenzen. Eine klare Differenzierung kann dem weiteren Behandlungsverlauf entscheidende Richtung geben.

Tab. 1. Schweregrad-Einteilung des Asthma bronchiale bei Erwachsenen [nach 89]

Intermittierend

Persistierend

(Stadium I)

Mild (Stadium II)

Mittelschwer (Stadium III)

Schwer (Stadium IV)

Symptomatik:

Tagessymptome

<1×/Woche

>1×/Woche,
aber <1×/Tag

Tägliche Symptome;

täglicher Bedarf an Beta2-Sympathomimetika

Anhaltende Symptomatik hoher Intensität und Variabilität; Einschränkung der körperlichen Aktivität

Nächtliche Symptome

≤2×/Monat

>2×/Monat

>1×/Woche

Häufig

Exazerbationen

Kurz (einige Stunden bis
einige Tage)

Beeinträchtigen körperliche Aktivität und Schlaf

Beeinträchtigen körperliche
Aktivität und Schlaf

Häufig

Lungenfunktion:

Einsekundenkapazität (FEV1)

≥80% des Sollwerts

≥80% des Sollwerts

>60% bis <80% des Sollwerts

≤60% des Sollwerts

oder

Exspiratorischer Spitzenfluss (Peak Exspiratory Flow, PEF)

≥80% des Sollwerts

≥80% des Sollwerts

60–80% des Sollwerts

≤60% des Sollwerts

PEF-Tagesvariabilität

<20%

20–30%

>30%

>30%*

*Im Unterschied zur chronisch obstruktiven Lungenkrankheit oder dem Lungenemphysem liegt im Stadium IV noch eine deutliche Variabilität der Peak-Flow-Werte, das heißt ein wechselndes Ausmaß der Atemwegsobstruktion, vor.

Beide Erkrankungen beruhen auf Entzündungen der Schleimhaut, bei denen sich das Zellmuster jedoch deutlich unterscheidet: im Vordergrund Mastzellen und eosinophile Granulozyten beim Asthma, neutrophile Granulozyten bei der COPD. Asthma macht sich oft über lange Zeit nicht bemerkbar, die Symptome treten intermittierend, also anfallsartig, auf. Die Entzündung macht sich für die Betroffenen mit einer Überempfindlichkeit der Schleimhaut (bronchiale Hyperreagibilität) bemerkbar, die bei Exposition gegenüber unspezifischen Reizen wie Rauch oder feuchter, kalter Luft zu Bronchospasmus, Hypersekretion und Schleimhautschwellung führt [1, 2]. Demgegenüber ist die COPD durch eine kontinuierlich zunehmende, nicht oder nicht vollständig reversible Behinderung der Exspiration gekennzeichnet. Die COPD fasst die chronische Bronchitis und das Lungenemphysem zusammen. Bei der chronischen Bronchitis besteht eine Obstruktion der kleinen Atemwege, beim Emphysem eine Erweiterung der Lufträume und Zerstörung des Lungenparenchyms, ein Verlust der Lungenelastizität und ein Verschluss kleiner Bronchien. Die chronische Bronchitis macht sich vor allem mit Husten und Auswurf, das Lungenemphysem mit allmählich zunehmender, dauernd anhaltender Luftnot bemerkbar, die die Leistungsfähigkeit der Betroffenen mehr und mehr einschränkt.

Welche praktische Bedeutung hat die Differenzierung von Asthma und COPD? Beim Asthma bronchiale stellt eine regelmäßige antiinflammatorische Therapie, ergänzt durch bedarfsadaptierte Bronchospasmolytika, die Grundlage der Behandlung dar. Demgegenüber wird die COPD derzeit vorwiegend symptomatisch behandelt.

Asthma kann zwar in jedem Lebensalter auftreten, wird jedoch in drei Vierteln der Fälle vor dem 7. Lebensjahr diagnostiziert. Häufig kommt es in der Pubertät zu einer Verbesserung der Symptomatik, die jedoch im Erwachsenenalter wieder auftritt [3]. Zu den Auslösern von Luftnotsituationen gehören Allergene (z. B. Tierhaare, Pollen, Nahrungsmittel) oder nichtallergische Trigger wie Atemwegsinfekte, nichtsteroidale Antirheumatika (Analgetika-induziertes Asthma) oder körperliche Belastung (exercise-induced Asthma). Das Symptomspektrum allergischer Erkrankungen wechselt im Lebensverlauf häufig. So berichten viele Asthma-Patienten über Milchschorf in der Säuglingszeit und atopisches Ekzem oder Neurodermitis in der frühen Kindheit. Oft entwickelt sich später ein Heuschnupfen (Rhinokonjunktivitis), bevor sich schließlich das allergische Asthma manifestiert. Die Neigung zu Allergien, das atopische Syndrom, wird stark genetisch beeinflusst.

Skepsis sollte der Diagnose Asthma bronchiale entgegengebracht werden, wenn Luftnot erst nach dem 50. Lebensjahr auftritt, die Patienten Raucher sind oder waren oder unter antiobstruktiver Therapie keine Symptomverbesserung eintritt.

Rötungen und Schwellungen der Nasenschleimhaut können auf eine Rhinokonjunktivitis hinweisen. Nasenpolypen im Kindesalter sprechen in erster Linie für eine allergische Genese, im Erwachsenenalter, insbesondere bei Frauen, muss der Verdacht auf eine Analgetika-Intoleranz aufkommen. Diese ist durch die Konstellation Polyposis nasi, nichtallergisches Asthma und durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ausgelöste Asthmaanfälle gekennzeichnet [9].

Ist Asthma heute noch bedeutend?

Ärztliche Notfalleinsätze wegen Asthma sind in den letzten Jahren stark zurückgegangen. Dazu haben die konsequente Nutzung inhalierbarer Glucocorticoide, die Erweiterung des Spektrums entzündungshemmender Arzneistoffe durch Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptorantagonisten und die verbesserte bronchodilatatorische Therapie beigetragen. Nun tritt das Problem der Therapieakzeptanz durch den Patienten einerseits und der kostenintensiven Übertherapie andererseits auf. Dennoch stellt Asthma weiterhin eine häufige Erkrankung im Kindes- und Erwachsenenalter dar, die die Lebensqualität beeinträchtigt, langfristig Dauerschäden nach sich ziehen und auch zu Todesfällen führen kann.

Im internationalen Vergleich gibt es sehr große Unterschiede in der Asthma-Prävalenz [10–12]. So zeigte sich bei den 6- bis 7-Jährigen eine Spanne von 3,4 bis 29,2% und bei den 13- bis 14-Jährigen von 5,1 bis 22% [12]. Diese Unterschiede spiegeln sich auch bei Erwachsenen wider, bei denen die Asthma-Prävalenz zwischen 2,0 und 11,9% lag. Die Häufigkeit in Deutschland lag bei dieser Untersuchung im unteren Bereich [13]. Trotz dieser breiten Streuung zeigt sich weltweit ein Phänomen: Asthma ist über die letzten Jahrzehnte nicht seltener geworden, sondern es wurden Zuwachsraten von 40 bis 50% beschrieben [14–17]. Seit Mitte der 1990er Jahre ist eine Stabilisierung sowohl der Häufigkeits- als auch der Sterblichkeitsrate festzustellen [16–18]. Auch das Sterblichkeitsrisiko fällt in vielen Ländern und liegt nun bei 0,23 Todesfällen auf 100000 Personen/Jahr [19–22].

Pathogenese des Asthma bronchiale

Treffen bestimmte genetische und Umweltfaktoren (z.B. Allergene, Infekte) zusammen, kann es zur Entzündung der Bronchien und in der Folge zu bronchialer Hyperreagibilität und manifestem Asthma bronchiale kommen. Die Exposition gegenüber einem Allergen stimuliert die vermehrte Bildung von Th2-Zellen und bereitet die Bildung spezifischer IgE-Antikörper in Plasmazellen vor. Bei erneutem Kontakt zum gleichen Allergen werden diese Antikörper freigesetzt und binden an Mastzellen. Diese werden aktiviert und setzen Entzündungsmediatoren frei, was über eine Stimulation der Schleimdrüsen und der glatten Muskulatur (→ Spasmus der Atemwegsmuskeln) sowie eine erhöhte Durchlässigkeit der Kapillaren (→ Schleimhautschwellung) zu den Frühsymptomen der allergischen Reaktion führt: Fließschnupfen, Niesen oder Luftnot. Zu den Mediatoren der asthmatischen Entzündung gehören neben Histamin, Prostaglandinen und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), der große Bedeutung im Entzündungsgeschehen hat [29–30], die Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4), die auch einen therapeutischen Ansatz bieten.

Neben dieser Frühreaktion werden auch Entzündungszellen wie eosinophile, basophile und neutrophile Granulozyten sowie Lymphozyten ins Gewebe gelockt und führen dort zu einer anhaltenden Schleimhautentzündung. Ausdruck dafür sind verzögerte Kontraktionen der Atemwegsmuskeln (Spätreaktion) und die fortbestehende Überempfindlichkeit der Atemwege [2, 25–28].

Bei einem Teil der Asthma-Patienten kommt es langfristig zum Umbau der Bronchialwandstrukturen, dem Airway-Remodeling. Klinisch macht sich dies durch eine irreversible Atemwegsobstruktion, oft auch mit einer Lungenüberblähung, bemerkbar. Bei den Betroffenen wird das normale Oberflächenepithel zerstört, die Zahl schleimbildender Zellen nimmt zu, die unter der Schleimhaut gelegene Basalmembran verdickt sich und auch die Zahl der Bindegewebszellen und Muskelzellen steigt. Im Ergebnis verdickt sich die Bronchialwand, die Muskulatur neigt zu verstärkten und gehäuften Kontraktionen. Diese Phänomene begünstigen die Schleimhauthyperreagibilität [31–35].

Diagnostik

In der Diagnostik können Fragebögen hilfreich sein, die Husten und Luftnot am Tag und in der Nacht, den Bedarf an kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika und die Einschränkung körperlicher Aktivitäten erfassen. Anhand der Klinik und der Ergebnisse der Lungenfunktionsdiagnostik (s. u.) erfolgt die Einteilung in verschiedenen Schweregrade (Tab. 1). Für die Beurteilung des Verlaufs wurde von der Global Initiative for Asthma (GINA) eine Einteilung nach dem Kontrollstatus vorgeschlagen (Tab. 2) [4–8, 88]

Tab. 2. Einteilung des Asthma bronchiale nach Kontrollstatus [nach 88]

Kriterien

Kontrolliert
(= alle Kriterien erfüllt)

Teilweise kontrolliert (= 1–2 Kriterien in einer Woche erfüllt)

Nicht kontrolliert
(>2 Kriterien in einer Woche erfüllt)

Tagessymptome

≤2×/Woche

>2×/Woche

>2×/Woche

Beeinträchtigung von

Aktivitäten

≤2×/Woche

>2×/Woche

>2×/Woche

Nächtliche Symptome, Erwachen

Nein

Ja

Ja

Notfallmedikamente

≤2×/Woche

>2×/Woche

>2×/Woche

PEF1 oder FEV12

Normal

<80% des Sollwerts (FEV1) oder des persönlichen Bestwerts3

<80% des Sollwerts (FEV1) oder des persönlichen Bestwerts3

Exazerbationen

Keine

≥1×/Jahr

1×/Woche

1PEF: Peak Exspiratory Flow (exspiratorischer Spitzenfluss in l/s oder l/min); 2FEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in der 1. Sekunde (Einsekundenkapazität); 3persönlicher Bestwert: höchster Peak-Flow-Wert bei Beschwerdefreiheit

Was leistet die Lungenfunktionsdiagnostik?

Spirometrie und Bodyplethysmographie sind unverzichtbarer Bestandteil in der Erstdiagnose des Asthma bronchiale. In der Spirometrie ist die Einsekundenkapazität (FEV1), also das Volumen, das in der ersten Sekunde nach maximaler Inspiration höchstens ausgeatmet werden kann, die entscheidende Größe für Atemwegsobstruktionen. Darüber hinaus werden die Atemflüsse berechnet (MEF75, 50, 25, also der maximale exspiratorische Fluss bei 75, 50 und 25% der Vitalkapazität). Sie reagieren sehr empfindlich auf Einengungen der Atemwege. Anhand der Fluss-Volumen-Kurve erhält der Arzt auf den ersten Blick Hinweise auf Atemwegsobstruktionen. In der Bodyplethysmographie wird ergänzend der Atemwegswiderstand (Resistance) bestimmt, der von der Mitarbeit des Patienten weniger abhängig ist.

Wegen des wechselnden klinischen Bilds des Asthma bronchiale sind Ruhemessungen häufig normal und das Vorliegen eines hyperreagiblen Bronchialsystems kann erst durch Untersuchung nach Provokation mit körperlicher Belastung, Hyperventilation, Inhalation von kalter Luft oder Pharmaka wie Metacholin (Metacholin-Provokationstest) oder Histamin nachgewiesen werden.

Ergibt die Lungenfunktionsdiagnostik bereits in Ruhe eine Verminderung der Einsekundenkapazität, so wird ein kurzwirksames Beta2-Sympathomimetikum (z. B. 400 µg Salbutamol) zur Bronchodilatation eingesetzt und die Lungenfunktionsmessung nach etwa 10 Minuten wiederholt (Bronchospasmolysetest). Für das Vorliegen eines Asthma bronchiale spricht die vollständige Normalisierung der Werte. Diese tritt bei der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit nie ein.

Zur ergänzenden Diagnostik kann die Bestimmung von Stickstoffmonoxid (NO) in der Ausatemluft genutzt werden. Als Ausdruck der Schleimhautentzündung zeigen Asthma-Patienten eine stärkere Aktivität der Stickstoffmonoxidsynthase in der Schleimhaut der Atemwege, was zu einer verstärkten Ausatmung von NO führt. Demgegenüber zeigen Gesunde niedrige Werte. Die bisherigen Ergebnisse sind jedoch noch uneinheitlich, so dass der Stellenwert der Methode nicht abschließend beurteilt werden kann [24].

Welche Rolle spielt das Peak-Flow-Meter?

Die Messung des maximalen Exspirationsflusses, die Peak-Flow-Metrie, ermöglicht es dem Patienten, seine Asthma-Erkrankung selbst zu kontrollieren (Abb. 1). Sowohl er selbst als auch sein Arzt können dadurch besser erkennen, ob die Beschwerden tatsächlich auf eine Atemwegsobstruktion zurückzuführen sind und ob sie auf die Gabe eines Bronchodilatators reagieren. Nach kurzer Schulung erreichen die Patienten verlässliche Werte, so dass Schwankungen um mehr als 15% als klinisch relevant anzusehen sind. Abbildung 2 zeigt beispielhaft die Peak-Flow-Kurve eines Asthmatikers im Vergleich zu der eines COPD-Patienten. Wir empfehlen den Patienten, mindestens zweimal täglich (z. B. vor oder nach dem morgendlichen und abendlichen Zähneputzen) sowie zusätzlich bei Beschwerden am Tag oder in der Nacht zu messen. Beim nächsten Besuch in der Praxis liefern die Aufzeichnungen ein Bild über die Asthmasituation im Alltagsleben [23].

Abb. 1. Peak-Flow-Messung [Foto: Heike Friel]. Der Patient bläst einen kurzen, kräftigen Atemstoß in das Gerät. Dabei ist auf einen vollständigen Mundschluss zu achten. Auf der Skala kann das Ergebnis abgelesen werden. Der beste Wert von drei Versuchen wird notiert.

Abb. 2. Peak-Flow-Kurve. Die Abbildung zeigt den Peak-Flow-Verlauf eines Asthma-Patienten (links) und eines COPD-Patienten (rechts). Beim Asthma finden sich Schwankungen um mehr als 15% im Tagesverlauf, von Tag zu Tag und nach Exposition gegenüber einem Allergen. Nach Einleitung einer antiinflammatorischen Therapie (ICS: inhalierbares Glucocorticoid) kommt es zur allmählichen Besserung. Demgegenüber zeigen sich bei der COPD kaum Variationen der Werte.

Allergiediagnostik

Beim Asthma gehören allergische Sensibilisierungen zu den häufigsten kausalen Faktoren. Diese gilt es zu vermeiden, was bei Nahrungsmitteln oder Tierhaaren gelingen kann, bei ubiquitären Allergenen – also aus der Umwelt auf den Menschen einwirkenden Stoffen wie Pollen, Hausstaubmilben oder Schimmelpilzen – jedoch ausscheidet. Jede Allergiediagnostik basiert auf einer genauen Anamneseerhebung: Zeitpunkt der Beschwerden im Jahresverlauf, Ort des Auftretens (innerhalb oder außerhalb des Hauses), Abhängigkeit von Nahrungsaufnahme, Genussmitteln oder Medikamenten grenzen das mögliche Spektrum von auslösenden Allergenen wesentlich ein. Auf der Basis dieser Informationen sind dann gezielte Haut- oder Bluttests sinnvoll. Vor einer eventuellen Hyposensibilisierungsbehandlung sollten zum Beweis der pathogenetischen Bedeutung des Allergens – ein positiver Hauttest reicht dazu nicht aus – grundsätzlich auch noch Provokationstests an der Nasenschleimhaut, seltener an den tiefen Atemwegen, durchgeführt werden (Notfallmedikamente bereithalten; Reanimationsbereitschaft!).

Was sind die Ziele der Asthma-Therapie?

Mit der Asthma-Therapie sollen zum einen für den Patienten die bestmögliche Lebensqualität erreicht, zum anderen langfristige Schädigungen und Folgen vermieden werden (Tab. 3). Diese hochgesteckten Ziele können bei den allermeisten Patienten durch die medikamentöse Therapie, aber auch durch die Vermeidung von Risikofaktoren und die Schulung der Patienten mit strukturierten Programmen erreicht werden [36–37] (Tab. 4).

Tab. 3. Ziele der Asthma-Therapie

– Keine Einschränkung der körperlichen Aktivitäten

– Unbeeinträchtigter Nachtschlaf

– Vermeidung von Exazerbationen und Asthmaanfällen

– Regelrechte Lungenfunktion

– Möglichst geringer Bedarf an Notfallmedikamenten

– Vermeidung von dauerhaften Schädigungen der kleinen Atemwege, der Lunge oder des Herzens

Tab. 4. Basis- und Begleitmaßnahmen

– Hyposensibilisierung (spezifische Immuntherapie) bei Allergien gegen relevante, nicht vermeidbare Allergene [82]

– Kein aktiver oder passiver Zigarettenrauch [36, 83]

– Meidung körperlicher Anstrengungen in staubbelasteter Umgebung oder bei Inversionswetterlagen (SMOG) [84]

– Keine Beta-Rezeptorenblocker (selektiv und unselektiv)
Cave: Während beim COPD-Patienten mit begleitenden kardiovaskulären Erkrankungen der Beta-Rezeptorenblocker nicht vorenthalten werden sollte, ist er beim Asthma-Patienten grundsätzlich zu vermeiden!

– Beseitigung von Entzündungen der oberen Atemwege (nasale topische Glucocorticoide, bei Sinusitiden häufig operative Maßnahmen zur Verbesserung des Sekretabflusses erforderlich) [36, 85]

– Therapie eines gastroösophagealen Säurerefluxes mit Protonenpumpeninhibitoren bei Korrelation von Refluxepisoden in der pH-Metrie mit Atemwegssymptomen [86]

– Etwa 10% der Patienten mit intrinsischem Asthma leiden unter einem Analgetika-Asthma-Syndrom → in diesen Fällen ist eine adaptive Desaktivierung unter klinischen Bedingungen oder eine Therapie mit Cysteinyl-Leukotrien-1-(CysLT1-)Rezeptorantagonisten zu empfehlen [87]

– Sulfite (Nahrungszusatzstoffe) können bei bis zu 5% der Asthma-Patienten Obstruktionen auslösen, häufig Unverträglichkeiten alkoholischer Getränke (Sulfit-Asthma) → hier hilft nur die Vermeidung der Sulfite

– Influenza-Impfung

Medikamentöse Asthma-Therapie

Die antiasthmatischen Pharmaka können in zwei Gruppen eingeteilt werden, zum einen in die antiinflammatorischen Substanzen, die gegen die zugrunde liegende Schleimhautentzündung gerichtet sind, zum anderen in die bronchodilatatorischen Medikamente, die gegen die Symptome, insbesondere die bronchiale Obstruktion, wirken. Eine Adaptation an den aktuellen Schweregrad der Erkrankung kann helfen, eine Unter- oder Übertherapie zu vermeiden. Dazu dienen Einteilungen nach dem Asthma-Stadium (Tab. 1) und dem aktuellen Kontrollstatus (Tab. 2) [38]. In Abbildung 3 sind die aktuellen Therapieempfehlungen als Stufenschema zusammengefasst. Je nachdem, ob das Asthma in den letzten zwei bis vier Wochen kontrolliert, nur teilweise kontrolliert oder gar unkontrolliert war, erfolgt eine Intensivierung oder Reduktion der medikamentösen Behandlung. Nur bei Schwergrad I, also bei leichtem intermittierendem Asthma, kann eine alleinige bedarfsadaptierte Therapie mit kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika empfohlen werden. Bereits ab dem Stadium II, dem leichten persistierenden Asthma, ist diese symptomatische Therapie alleine nicht ausreichend und sollte durch eine entzündungshemmende Behandlung ergänzt werden (Abb. 3). Bei der Wahl der Medikamente muss weiter beachtet werden, ob der Einsatz als kurzfristige Bedarfsmedikation oder zur langfristigen Kontrolle des Asthmas erforderlich ist. Zur langfristigen Kontrolle (→ „Controller“) gehören sämtliche antiinflammatorischen Substanzen, aber auch bronchospasmolytisch wirksame Pharmaka wie die langwirksamen Beta2-Sympathomimetika und die Methylxanthine. Zur kurzfristigen Beeinflussung von Dyspnoebeschwerden und zur Behandlung von Exazerbationen werden kurzwirksame Beta2-Sympathomimetika, Anticholinergika und systemische Glucocorticoide eingesetzt (→ „Reliever“).

Abb. 3. Stufentherapie des Asthma bronchiale [nach 88]. Die Therapie des Asthma bronchiale erfolgt in Abhängigkeit vom Kontrollstatus (siehe Tab. 2): War das Asthma während der letzten 2–4 Wochen kontrolliert, kann die medikamentöse Therapie reduziert werden (niedrigere Stufe), war es nur teilweise oder gar nicht kontrolliert, ist eine Intensivierung der Behandlung (höhere Stufe) erforderlich. Nur im Stadium 1 (siehe Tab. 1) wird eine alleinige bedarfsadaptierte Therapie mit kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika empfohlen (Stufe 1). Ab dem Stadium 2 ist eine entzündungshemmende Behandlung erforderlich. Die Therapieoptionen der Stufe 5 kommen erst bei Versagen der früheren Schritte zum Einsatz. CysLT1: Cysteinyl-Leukotrien-1; Dosierungsempfehlungen siehe Tabelle 5

Eine inhalative Therapie wird in der Regel bevorzugt, da der Wirkstoff dabei direkt an den Ort des Krankheitsgeschehens gelangt [39]. So können höhere Wirkstoffkonzentrationen an der Zielstruktur bei geringeren systemischen Wirkungen erreicht werden. Der Vorteil der Inhalationsbehandlung wirkt sich insbesondere bei den Glucocorticoiden und den Beta2-Sympathomimetika aus. Medikamente, bei denen keine relevanten systemischen Nebenwirkungen zu befürchten sind, können oral zugeführt werden (Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptorantagonisten).

Antiinflammatorische Therapie

Als antiinflammatorische Substanzen gelten die Glucocorticoide, die Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptorantagonisten, Cromoglicinsäure (DNCG) und Nedocromil. Diese bereits seit längerer Zeit eingesetzten Arzneistoffe werden durch Anti-IgE-Antikörper ergänzt.

Glucocorticoide

Glucocorticoide sind die potentesten antientzündlich wirksamen Substanzen. Sie unterdrücken die eosinophile Infiltration in den Atemwegen sowie die Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Dieser breite Wirkungsansatz verringert die bronchiale Hyperreagibilität und reduziert den Schweregrad der Obstruktion nach subjektiven und objektiven Kriterien. Exazerbationen der Krankheit treten seltener auf. Darüber hinaus scheinen irreversible Umbauvorgänge der Schleimhaut vermieden werden zu können [37, 40–42].

Inhalierbare Glucocorticoide: Die inhalierbaren Glucocorticoide haben ein sehr günstiges Wirkungs-Nebenwirkungsverhältnis. Lediglich eine Soorbesiedelung des Mundes oder Rachens sowie Heiserkeit werden als relevante unerwünschte Wirkungen beschrieben. Inhalierbare Glucocorticoide sollten daher vor dem Essen angewendet oder der Mund nach der Anwendung ausgespült werden. Durch die Verwendung von Dosieraerosolen mit Inhalationskammern (Spacern) können die Wirkstoffdeposition in den Bronchien verbessert und die Pilzbesiedelung verringern werden [37]. Inzwischen haben sich jedoch die inspirationsgetriggerten Inhalationssysteme zur Standardtherapie entwickelt, bei denen die Arzneistoffdosis durch die Einatmung freigesetzt wird. So entfällt für den Patienten die oft schwierige Koordination von Atmung und manuellem Auslösen des Medikamentenhubs. In Deutschland sind als inhalierbare Glucocorticoide Beclometasondipropionat (z. B. Ventolair®), Budesonid (z. B. Pulmicort®), Ciclesonid (Alvesco®), Fluticason (z. B. Flutide®) und Mometasonfuroat (Asmanex®) zugelassen. Die Dosis richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung, dem Kontrollstatus und dem Arzneistoff (Abb. 3 und Tab. 5). Trotz des günstigen Wirkungsprofils ist eine systemische Wirkung inhalierbarer Glucocorticoide nicht gänzlich ausgeschlossen. Die bisher vorliegenden Daten zeigen bei hohen Dosen messbare Einflüsse auf Parameter des Knochenstoffwechsels und der Nebennierenrindenfunktion, die jedoch wahrscheinlich keine klinische Relevanz haben [43–44]. Dennoch stellt sich die Frage nach alternativen antiinflammatorischen Substanzen.

Tab. 5. Asthma-Therapie: Arzneistoffe und Dosierungsempfehlungen

Arzneistoffgruppe/Arzneistoff

Handelsname

Dosierungsempfehlung (Erwachsene)

Inhalierbare Glucocorticoide:

Beclometasondipropionat

Z. B. Ventolair®

Niedrige Dosis: ≤500 µg/d1, 2
Mittelhohe Dosis: ≤1000 µg/d1, 2
Hohe Dosis: ≤2000 µg/d1, 2

Budesonid

Z. B. Pulmicort®

Niedrige Dosis: ≤400 µg/d1
Mittelhohe Dosis: ≤800 µg/d1
Hohe Dosis: ≤1600 µg/d1

Ciclesonid

Alvesco®

Niedrige Dosis: 80 µg/d (vorzugsweise abends); maximal 160 µg/d

Fluticason

Z. B. Flutide®

Diskus und Dosier-Aerosol (bei Inhalationslösung höhere Dosierungen):
Niedrige Dosis: ≤250 µg/d1
Mittelhohe Dosis: ≤500 µg/d1
Hohe Dosis: ≤1000 µg/d1

Mometasonfuroat

Asmanex®

Niedrige Dosis: 200 µg/d1 oder 3
Mittelhohe Dosis: 400 µg/d1 oder 3
Hohe Dosis: 800 µg/d1

Systemische Glucocorticoide:

Prednisolon

Z. B. Decortin®H

Initial 50 mg/d p.o. (morgens) über mindestens 3 Tage/bis zur Stabilisierung; Erhaltungstherapie meist 2,5–10 mg/d

Cysteinyl-Leuktrien-1-(CysLT1-)Rezeptorantagonisten:

Montelukast

Singulair®

10 mg/d p.o. (abends)

Anti-IgE-Antikörper:

Omalizumab

Xolair®

1 Dosis4 s.c. alle 2–4 Wochen

Kurzwirksame inhalierbare Beta2-Sympathomimetika (Akutbehandlung):

Fenoterol

Berotec®

1 Hub (100 µg), ggf. wiederholen falls nach 5 Minuten keine Besserung

Reproterol

Z. B. Aarane®N

1 Hub (500 µg), ggf. wiederholen falls nach 5 Minuten keine Besserung

Salbutamol

Z. B. Sultanol®

Dosieraerosol: 1–2 Hübe (100–200 µg) (bei Inhalationslösung höhere Dosierungen), ggf. wiederholen falls nach 4 Minuten keine Besserung

Terbutalin

Z. B. Aerodur®

1 Hub (500 µg), ggf. wiederholen falls nach 15 Minuten keine Besserung

Langwirksame inhalierbare Beta2-Sympathomimetika:

Salmeterol

Aeromax®,
Serevent®

2×2 Sprühstöße (Dosier-Aerosol, 25 µg/Dosis) bzw. 2×1 Einzeldosis (Diskus, 50 µg/Dosis)/d; ggf. Dosis verdoppeln

Formoterol

Foradil®, Oxis®

2×1 Sprühstoß bzw. Inhalation/d (entspricht 24 µg/d);
maximale Tagesdosis: 4 Sprühstöße/Inhalationen (entspricht 48 µg/d)

Methylxanthine:

Theophyllin
(Retard-Tbl.)

Z. B. Bronchoretard®

Einschleichend dosieren; Ziel-Plasmaspiegel 8–20 µg/ml; Erhaltungsdosis: 11–13 mg/kg KG p.o.1 (bei 60–70 kg)

1verteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends); 2bei Zubereitungen mit kleiner Partikelgröße muss die Dosis um 50% reduziert werden; 3abends; 4Dosierung errechnet sich aus dem vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basalwert [I.E./ml] und dem Körpergewicht, maximal 600 mg Omalizumab alle 2 Wochen

Systemische Glucocorticoide: Häufigste Anwendung finden Prednisolon (z. B. Decortin® H) und Prednisolon-Präparate. Sie werden bei akuten Exazerbationen über ein bis zwei Wochen eingesetzt, um eine sofortige Reaktion bei schwer kontrollierbaren Asthmaanfällen zu erreichen. Daneben werden sie bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma (Stadium IV) angewendet, bei denen anderweitig keine zufriedenstellende Bekämpfung der Symptomatik möglich ist. Bei der kurzfristigen Anwendung kann es bei prädisponierten Personen zu Störungen des Glucosestoffwechsels mit Hyperglykämie kommen. Häufig bemerken die Patienten einen verstärkten Appetit und eine Flüssigkeitsretention im Körper. Selten treten psychische Veränderungen bis hin zu psychotischen Bildern, Magengeschwüre und aseptische Knochennekrosen auf. In der Langzeitanwendung sind insbesondere eine Suppression der Nebennierenrindenfunktion, eine Verdünnung der Haut mit Blutungszeichen, Osteoporose, Muskelatrophie, Diabetes mellitus, Cushing-Syndrom und Katarakt zu beobachten. Vorbestehende Infektionskrankheiten wie Herpesinfektionen oder Tuberkulose können unter Einnahme von Glucocorticoiden exazerbieren. Tuberkulose-Patienten benötigen daher bei systemischer Glucocorticoid-Therapie eine begleitende Isoniazid-Gabe zur Reexazerbationsprophylaxe [40–41, 45–47]. Aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen, insbesondere in der Daueranwendung, müssen alle Anstrengungen unternommen werden, einerseits die systemische Glucocorticoid-Gabe immer wieder auf das niedrigstmögliche Maß zu reduzieren, andererseits aber bereits Frühformen des Asthma bronchiale konsequent zu behandeln, um eine Progression in das Stadium IV zu vermeiden.

Cysteinyl-Leukotrien-1-(CysLT1-)Rezeptorantagonisten

Mit den CysLT1-Rezeptorantagonisten gelang erstmals der gezielte Angriff gegen klar definierte Mediatoren des entzündlichen Geschehens. Die Cysteinyl-Leukotriene werden aus Mastzellen, eosinophilen und basophilen Granulozyten freigesetzt und können sämtliche Teilphänomene der akuten Atemwegsobstruktion, das heißt die Kontraktion der glatten Muskulatur, die vermehrte Gefäßpermeabilität und die Sekretproduktion sowie die Perpetuierung des entzündlichen Geschehens, hervorrufen. Sie entstehen im Arachidonsäure-Stoffwechsel und wirken über den Angriff an spezifischen Rezeptoren (CysLT1-Rezeptoren) [48]. In Deutschland steht als einziger Arzneistoff Montelukast (Singulair®) zur Verfügung, das den Angriff der Leukotriene an ihrem Rezeptor blockiert. Akzeptanz und Nebenwirkungsprofil stellen sich bei CysLT1-Rezeptorantagonisten günstig dar. Teilweise bevorzugen die Patienten eine orale Applikation gegenüber der inhalativen Glucocorticoid-Therapie. Unter CysLT1-Rezeptorantagonisten konnte eine langfristige Verbesserung der Lungenfunktionsparameter, eine Reduktion des Bedarfs an kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika und eine Verbesserung der klinischen Symptome nachgewiesen werden. Insgesamt sind inhalierbare Glucocorticoide potentere Substanzen als CysLT1-Rezeptorantagonisten. Im Langzeit-Verlauf zeigt sich jedoch in manchen Studien eine Angleichung der Wirksamkeit, was möglicherweise mit einer besseren Compliance unter den CysLT1-Rezeptorantagonisten zusammenhängt [49–50].

Unter Glucocorticoiden wird die Leukotrien-Ausschüttung nach einer Provokation mit Allergenen kaum beeinflusst [51]. Das legt nahe, dass sich Glucocorticoide und CysLT1-Rezeptorantagonisten in ihren Ansatzpunkten im komplexen biochemischen Geschehen ergänzen. Ein kombinierter Einsatz führt daher zur verbesserten Asthmakontrolle im Vergleich zu den beiden Einzelsubstanzen [52]. In den nationalen Leitlinien wird der Einsatz von CysLT1-Rezeptorantagonisten in den Stufen II und III des Asthma bronchiale empfohlen. Die National Institutes of Health sehen in den Antileukotrienen eine mögliche Alternative zu niedrig dosierten inhalativen Glucocorticoid-Therapien [53]. In fortgeschrittenen Stadien wird man regelmäßig eine Kombinationstherapie oder eine alleinige Glucocorticoid-Therapie wählen.

In einer jüngst durchgeführten Studie wurde Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die unter einer Therapie mit inhalierbaren Glucocorticoiden oder der Kombination von inhalierbaren Glucocorticoiden und langwirksamen Beta2-Sympathomimetika unzureichend eingestellt waren, zusätzlich Montelukast verabreicht. Die Studie wurde über sechs Monate prospektiv unter Real-Life-Bedingungen durchgeführt. Unter zusätzlicher Therapie mit Montelukast kam es zu einer signifikanten Verbesserung im Asthmakontrolltest. Der Anteil von unkontrolliertem und nur teilweise kontrolliertem Asthma konnte deutlich reduziert und die Lungenfunktion verbessert werden [54].

In unserer klinischen Praxis hat es sich bewährt, über mehrere Wochen einen Therapieversuch mit CysLT1-Rezeptorantagonisten durchzuführen (Dosierungsempfehlung s. Tab. 5). Die Fortführung der Therapie ist dann indiziert, wenn es unter dieser Behandlung zu einer klinischen Verbesserung kam. Bei mangelndem Ansprechen können die CysLT1-Rezeptorantagonisten ohne Risiko eines Rebound-Effekts abgesetzt werden.

Cromoglicinsäure und Nedocromil

Cromoglicinsäure (als Dinatriumsalz, DNCG, z. B. CromoHEXAL®) und seine Weiterentwicklung Nedocromil (Tilade®) beeinflussen die Funktion der Mastzellen. Allerdings ist der genaue Wirkmechanismus nicht endgültig geklärt. Die Substanzen zeigen sich bei Kindern effektiver als bei Erwachsenen. Die bronchospastische Reaktion auf Allergenexposition oder Belastung kann vermindert werden. Der Einfluss auf die asthmatischen Symptome und den Bedarf an Beta2-Sympathomimetika kann jedoch unterschiedlich stark ausgeprägt sein und ist daher nicht vorhersehbar. Beide Substanzen müssen wegen der kurzen Wirkungsdauer mehrmals täglich inhaliert werden. Wesentliche Nebenwirkungen der Substanzen sind nicht zu verzeichnen [55–57].

Antikörper gegen Immunglobulin E

Wie die CysLT1-Rezeptorantagonisten setzt der gentechnisch entwickelte monoklonale Antikörper gegen Immunglobulin E, Omalizumab (Xolair®; Dosierung s. Tab. 5), gezielt an einem wesentlichen biochemischen Faktor des Entzündungsgeschehens an. Immunglobulin E (IgE) wird von aktivierten B-Lymphozyten gebildet, bindet an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der Mastzellen und bewirkt damit die Ausschüttung der Mediatoren, die die Symptomatik des Asthma bronchiale auslösen. Anti-IgE-Antikörper binden das zirkulierende IgE und verhindern so dessen Bindung an Mastzellrezeptoren und damit die Wirkung von Histamin und anderen Entzündungsmediatoren. Omalizumab senkt den Spiegel des freien IgE im Blut. Bei Provokationstests im Lungenfunktionslabor zeigten die behandelten Patienten eine geringere Reaktion auf Allergene. Bei Patienten mit schwerem, durch Standardtherapie nicht ausreichend kontrollierbarem allergischem Asthma ließ sich unter Omalizumab ein Rückgang der klinischen Symptome, des Medikamentenverbrauchs und der Anzahl an Asthmaexazerbationen nachweisen, während gleichzeitig die Lebensqualität verbessert wurde [58]. An Nebenwirkungen wurden urtikarielle Reaktionen beschrieben. Omalizumab wird als eine zusätzliche Option zur Verbesserung der Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab dem 12. Lebensjahr mit schwerem persistierendem allergischem Asthma angesehen, die einen positiven Hauttest oder IgE-Antikörper gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen und sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1<80%) als auch häufig Symptome während des Tages oder nächtliches Erwachen zeigen und darüber hinaus trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalierbaren Glucocorticoiden und einem langwirksamen inhalierbaren Beta2-Sympathomimetikum unter mehrfach dokumentierten schweren Asthmaexazerbationen litten [37].

Bronchospasmolytische Therapie

Zu den bronchospasmolytisch wirksamen Arzneistoffen gehören die kurz- und langwirksamen Beta2-Sympathomimetika, die Anticholinergika und Theophyllin. Dabei werden langwirksame Beta2-Sympathomimetika und Theophyllin insbesondere in der Dauertherapie eingesetzt, während kurzwirksame Beta2-Sympathomimetika und Anticholinergika als Bedarfstherapie bei akuter Luftnot angewendet werden.

Kurzwirksame Beta2-Sympathomimetika

Die kurzwirksamen inhalierbaren Beta2-Sympathomimetika (Fenoterol, Berotec®, Reproterol, z. B. Aarane® N, Salbutamol, z. B. Sultanol®, Terbutalin, z. B. Aerodur®; Tab. 5) sind die effektivsten Medikamente zur Beseitigung akuter Bronchospasmen. Sie werden daher bereits in den frühesten Stadien des Asthma bronchiale eingesetzt. Seit Beginn der 1990er Jahre dienen sie jedoch nicht mehr zur regelmäßigen Anwendung, sondern ausschließlich zur Bedarfsmedikation akuter Atemwegsobstruktionen [59–60]. Bei der Verminderung der Asthma-Mortalität seit Mitte der 1990er Jahre könnte eine Rolle spielen, dass seit dieser Zeit der oft überhöhte Einsatz kurzwirksamer Beta2-Sympathomimetika zurückgegangen ist und die regelmäßige antientzündliche Therapie intensiv propagiert wurde.

Eine Monotherapie mit kurzwirksamen inhalierbaren Beta2-Sympathomimetika wird nur im Stadium I, dem milden intermittierenden Asthma, empfohlen (Abb. 3). Treten Beschwerden häufiger auf und gibt der Patient einen regelmäßigen Bedarf an kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika an, kann das Asthma durch diese Substanzen alleine nicht mehr kontrolliert werden [60]. Ab dem Schweregrad II der Erkrankung ist daher eine regelmäßige antiinflammatorische Therapie unbedingt erforderlich [36–37].

Langwirksame Beta2-Sympathomimetika

In dieser Wirkstoffgruppe stehen Salmeterol (Aeromax®, Serevent®) und Formoterol (Foradil®, Oxis®) zur inhalativen Anwendung zur Verfügung. Seit ihrer Einführung haben die oralen Beta2-Sympathomimetika weitestgehend ihre Bedeutung verloren. Langwirksame Beta2-Sympathomimetika ergänzen die antiinflammatorische Therapie [61]. Eine Monotherapie ist kontraindiziert, da das entzündliche Geschehen in vivo nicht relevant beeinflusst wird. Nach Stimulation des Beta2-Rezeptors wird die intrazelluläre cAMP-Produktion gesteigert und die glatte Muskulatur des Bronchialsystems relaxiert. Salmeterol und Formoterol haben beide eine Wirkungsdauer von über 12 Stunden, so dass eine zweimal tägliche Applikation zu empfehlen ist (Tab. 5). Die Substanzen unterscheiden sich jedoch im Wirkungseintritt, der unter Salmeterol nach etwa 30 Minuten zu erwarten ist und unter Formoterol mit einem kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetikum vergleichbar ist. Bei Überdosierung kommt es zu tachykarden Herzrhythmusstörungen, Tremor, Hypokaliämie und einer Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG. Bei Daueranwendung langwirksamer Beta2-Sympathomimetika scheint es zu einer Tachyphylaxie zu kommen. So lässt sich eine Verminderung des Schutzes gegen Allergenprovokation, Belastung oder unspezifische inhalative Reize bei langfristiger Anwendung nachweisen [62–63]. Diese Wirkungsabschwächung ist beispielsweise bei den CysLT1-Rezeptorantagonisten (Montelukast), die auch zur dauerhaften Asthmakontrolle und zur Prävention beispielsweise von belastungsinduzierten Symptomen eingesetzt werden, nicht festzustellen [50]. Angesichts des raschen Wirkungseintritts kann Formoterol auch in der Akutsituation zur Anfallskupierung eingesetzt werden [37].

Seit Ende 2009 ist das Beta2-Sympathomimetikum Indacaterol (Onbrez®, Hirobriz®) im Handel, das sich durch einen schnellen Wirkungseintritt, entsprechend dem unter Formoterol, und eine Wirkdauer über 24 Stunden auszeichnet. Der Arzneistoff ist derzeit nur für die Behandlung der COPD zugelassen. Indacaterol zeigte in dieser Patientengruppe eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (Trough FEV1, Peak FEV1) über 12 Wochen gegenüber Plazebo [64]. Der Verbrauch an Bedarfsmedikamenten sank, was eine Stabilisierung der COPD belegt. In einem unverblindeten Vergleich zum ebenfalls über 24 Stunden wirksamen Anticholinergikum Tiotropium zeigte sich ein geringer, klinisch nicht relevanter Unterschied in der FEV1.

Anticholinergika

Ipratropiumbromid (z. B. Atrovent®) und Tiotropiumbromid (Spiriva®) hemmen muscarinische Acetylcholinrezeptoren des parasympathischen Nervensystems und bewirken so eine Relaxation der glatten Muskulatur. Bronchospastische Reaktionen auf Allergenkontakt oder körperliche Belastung können jedoch nicht beeinflusst werden. An Nebenwirkungen werden Mundtrockenheit oder eine Eindickung der Atemwegssekrete beklagt [65]. In der Asthma-Therapie kommt Ipratropiumbromid in erster Linie bei Nebenwirkungen unter Beta2-Sympathomimetika (z. B. Tachykardien, Arrhythmien oder Tremor) zum Einsatz. Der Stellenwert langwirksamer Anticholinergika (Tiotropiumbromid, bislang ausschließlich zur Behandlung der COPD zugelassen!) in der Therapie des Asthma bronchiale ist derzeit noch unklar. Hier wird erneut deutlich, wie bedeutsam die Unterscheidung von Asthma und COPD ist. Bei der COPD stellen die Anticholinergika zumindest eine gleichwertige Alternative gegenüber den Beta2-Sympathomimetika dar. Vielfach werden sie sogar als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der COPD angesehen.

Theophyllin

Das Methylxanthin Theophyllin (z. B. Bronchoretard®; Tab. 5) hemmt unspezifisch Phosphodiesterasen, erhöht so den Gehalt an cAMP in der Zelle und führt zur Relaxation der glatten Muskulatur des Bronchialsystems. Darüber hinaus werden ihm auch Einflüsse auf die eosinophile und lymphozytäre Infiltration der Schleimhaut zugeordnet. Theophyllin vermag die Kontraktilität des Zwerchfells zu verstärken und die mukoziliäre Clearance zu verbessern [66]. Diese Faktoren wirken sich günstig auf die Sekretelimination aus. Allerdings ist die therapeutische Breite von Theophyllin gering und die bronchodilatatorische Wirkung nur schwach ausgeprägt. Aus diesem Grund scheint es nicht sinnvoll zu sein, Theophyllin zur notfallmäßigen Selbstmedikation dem Patienten zur Verfügung zu stellen, wenn bereits eine Dauertherapie betrieben wird. Darüber hinaus muss Theophyllin wegen des ungünstigen Nebenwirkungsprofils als Mittel der letzten Wahl in der Asthma-Therapie angesehen werden. Dosisabhängig kommt es zur Tachykardie und Tachyarrhythmie, Übelkeit und Erbrechen und einer Stimulation des zentralen Nervensystems bis hin zu Krampfanfällen. Bereits unter therapeutischen Dosen klagen die Patienten über Schlafstörungen und eine Verschlimmerung vorbestehender gastroösophagealer Refluxbeschwerden oder Ulkuserkrankungen. Besonderes Augenmerk ist auf den Theophyllin-Serumspiegel zu legen, wenn eine begleitende Therapie mit interagierenden Medikamenten erfolgt. So erhöhen Cimetidin, Makrolid-Antibiotika, Chinolone und Ticlopidin den Theophyllinspiegel, während Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin und das Rauchen den Spiegel senken. Auch kardiopulmonale, hepatische oder renale Begleiterkrankungen beeinflussen den Theophyllinspiegel [36].

Kombinationspräparate

Kombinationspräparate sollten unter klar definierten Bedingungen eingesetzt werden. Zum einen ist die Wirksamkeit jeder einzelnen Komponente nachzuweisen. Zum anderen müssen die Kombinationspartner in ihrer Pharmakokinetik zueinander passen. Kurz gesagt: Sinnvoll ist nur eine Kombination von Medikamenten, die der Patient sämtlich für seine Behandlung zum gleichen Zeitpunkt braucht und die auch bei diesem Individuum wirksam sind.

So kann eine Kombination von Bedarfsmedikamenten, beispielsweise von kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika, und antiinflammatorischen Substanzen nach unserer Meinung kaum sinnvoll sein. Der Patient soll ja sein Glucocorticoid regelmäßig zweimal am Tag inhalieren, um eine dauerhafte Kontrolle der Schleimhautentzündung zu erreichen. Warum aber sollte er gerade zu diesem Zeitpunkt einen Bedarf an kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika haben? Umgekehrt: Tritt akut Dyspnoe ein, dann sollte der Patient ein kurzwirksames Beta2-Sympathomimetikum inhalieren. Aber warum sollte er genau dann und immer dann ein inhalierbares Glucocorticoid anwenden müssen? Daraus ergibt sich auch, dass die Kombination von kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika und Cromoglicinsäure (DNCG) nur wenig sinnvoll erscheint. Zum einen ist die Wirksamkeit von DNCG bei Asthma insgesamt als fraglich anzusehen, zum anderen passt auch die zeitliche Abstimmung nicht zusammen. Bei Schweregrad III des Asthma bronchiale sind jedoch sowohl eine regelmäßige Therapie mit langwirksamen Bronchospasmolytika, als auch eine regelmäßige antiinflammatorische Therapie, beispielsweise mit inhalierbaren Glucocorticoiden, indiziert. Hier stellen Kombinationspräparate aus langwirksamen Beta2-Sympathomimetika und inhalierbaren Glucocorticoiden (z.B. Viani®) eine sinnvolle Kombination dar. Ein wesentlicher Vorteil der Kombination liegt für diese Gruppe von Betroffenen insbesondere in der Erleichterung der Therapie. Eine Limitation liegt in der mangelnden Flexibilität der fixen Kombination. Wie oben erwähnt, kann Formoterol als langwirksames Beta2-Sympathomimetikum wegen seines schnellen Wirkungseintritts auch zusätzlich bei akutem Bedarf eingesetzt werden. Hier ermöglicht die Einzelsubstanz eine größere Unabhängigkeit.

Gibt es ergänzende Therapieoptionen?

Ein kleiner Teil der Asthma-Patienten spricht nur unzureichend auf die etablierten Pharmaka an. So kann ein akuter Asthmaanfall in Einzelfällen kaum zu durchbrechen sein und Intubation und Beatmung drohen. In dieser Situation werden zum einen die Inhalation eines Helium-Sauerstoff-Gemischs, zum anderen Anästhetika wie Halothan oder Ketamin erfolgreich eingesetzt. Der empirische Einsatz von Antibiotika hat sich nicht bewährt, da eventuelle Infekte in der Regel viral bedingt sind. Antibiotika sollten daher nur bei klaren Hinweisen auf eine bakterielle Infektion verordnet werden [67–71].

Patienten, die nur unzureichend auf die komplexe Therapie für den Schweregrad IV ansprechen, leiden nicht nur unter den stark limitierenden Symptomen der Erkrankung, sondern häufig unter den Nebenwirkungen, insbesondere der systemischen Glucocorticoid-Therapie. Daher wurden zahlreiche Versuche unternommen, andere Substanzen einzusetzen, insbesondere um die Dosis systemischer Glucocorticoide zu reduzieren. Eine generelle Empfehlung kann für diesen Kreis von Betroffenen nicht gegeben werden, so dass es sich jeweils nur um Einzelfallentscheidungen nach Wirksamkeit und Nebenwirkungen handeln kann. Inhaliertes Lidocain führte in einer nicht kontrollierten Studie bei Patienten mit schwerem Glucocorticoid-abhängigem Asthma zu einer Reduktion des Glucocorticoid-Bedarfs, konnte aber auch belastungsinduzierte Bronchospasmen hemmen und bei mittelschwerem bis schwerem Asthma die Therapie sinnvoll ergänzen [72–74]. Zur antiinflammatorischen Therapie wurden Methotrexat, Gold, Ciclosporin, Colchicin, Hydroxychloroquin, intravenöses Immunglobulin, Dapson und Makrolid-Antibiotika eingesetzt. Unter Methotrexat konnte beim therapierefraktären Asthma eine geringe Reduktion der systemischen Glucocorticoid-Dosis bei gleichbleibender Lungenfunktion erreicht werden. Allerdings müssen seltene, jedoch ernste Nebenwirkungen, wie interstitielle Lungenkrankheiten, Leberaffektionen oder Pneumozystis-jiroveci-Pneumonien befürchtet werden. Auch für die Applikation von Gold und Ciclosporin ergibt sich keine zufriedenstellende Risiken-Nutzen-Abwägung. Die Ergebnisse für Colchizin, Hydroxychloroquin, Dapson, Makrolide und Immunglobulin zeigten keinen relevanten Therapieerfolg.

Von besonderem Interesse ist die Entwicklung von Pharmaka, die spezifisch an Mediatoren der asthmatischen Entzündung angreifen. Die monoklonalen Antikörper Infliximab und Golimumab binden und neutralisieren den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α). Etanercept ist ein Protein, das TNF-α im Blut bindet. Bisher konnte mit keiner der Substanzen das Studienziel erreicht werden, auch wenn teilweise positive Wirkungen auf die Exazerbationsrate oder die Lebensqualität festgestellt werden konnten [75–78].

Th2-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung des allergischen Asthma bronchiale. Ihre Aktivierung führt zur Produktion von Interleukin 2 (IL-2) und dem IL-2-Rezeptor. Ein monoklonaler Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor, Daclizumab, kann die Bindung des Mediators IL-2 an der Th2-Zelle und damit die Produktion des spezifischen Zellklons hemmen und zeigte in einer randomisierten Studie eine geringe Verbesserung von Lungenfunktion und Asthmakontrolle [79].

Auch Interleukin 5 (IL-5) hat eine wichtige Bedeutung in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale, da es die Migration von eosinophilen Granulozyten in die Atemwege bewirkt. So konnten mit dem gegen IL-5 gerichteten monoklonalen Antikörper Mepolizumab bei Patienten mit therapierefraktärem eosinophilem Asthma die Lebensqualität verbessert und die Exazerbationsraten verringert werden [80, 81].

Diese Ergebnisse ermutigen zu weiteren Forschungen für den klinischen Einsatz.

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Prof. Dr. Winfried Randerath, Institut für Pneumologie an der Universität Witten/Herdecke, Klinik für Pneumologie und Allergologie, Zentrum für Schlaf- und Beatmungsmedizin, Krankenhaus Bethanien, Aufderhöher Straße 169–175, 42699 Solingen, E-Mail: randerath@klinik-bethanien.de

Current treatment of asthma bronchiale

Asthma bronchiale represents a relevant disorder for individual patients because it limits their quality of life and might permanently impair the exercise performance. Moreover, asthma is associated with socioeconomic consequences for societies due to loss of days at school and work and additional health care costs. A chronic inflammation of the mucosa is the central pathophysiological aspect which presents clinically with bronchial hyperreactivity to unspecific irritations. Acute alterations of the bronchus include mucosal edema, inflammatory infiltration, and muscle contraction. On the long term, the bronchial wall structurally changes (remodeling) with hypertrophic glands and muscles, enlargement of the basement membrane, and chronic cellular accumulation. The treatment of asthma consists of two components, suppression of inflammation (controller) and bronchodilatation (reliever). Inhaled glucocorticosteroids and leukotrien receptor antagonists represent anti-inflammatory drugs while beta-receptor agonists are the most important agents to relieve symptoms. In asthma stage III beta-receptor agonists might be used regularly but only together with inhaled steroids. New pharmaceutical approaches focus at the inhibition of most relevant inflammatory mediators. This includes the leukotriene receptor antagonist Montelukast and the anti-IgE antibody Omalizumab which have already proven to be clinically efficacious.

Key words: Asthma bronchiale, sulfidoleukotrienes, glucocorticosteroids, anticholinergics, beta-receptor agonists

Arzneimitteltherapie 2010; 28(09)