Was gibt es Neues beim Schlaganfall?

Salzkonsum ist mit erhöhtem Blutdruck und einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse assoziiert. Strazzullo et al. führten eine Metaanalyse von 19 Kohortenstudien durch mit insgesamt 177025 Teilnehmern, die zwischen 3, 5 und 19 Jahren nachverfolgt wurden [1]. Während dieser Zeit traten über 11000 vaskuläre Ereignisse auf. Das Risiko eines Schlaganfalls war mit höherem Salzkonsum in der Nahrung um 23% erhöht. Dasselbe galt für kardiovaskuläre Ereignisse. Das Risiko war umso höher, je höher der Salzkonsum und je länger die Beobachtungszeit in den Studien war. Bemerkenswert ist, dass „höherer Salzkonsum" als eine Tagesmenge von mehr als 6 g Salz definiert wurde. Hierzu sollte man wissen, dass der tägliche Salzkonsum in den meisten westlichen Ländern bei 10 g liegt, was nicht verwundert, wenn man bedenkt, dass beispielsweise eine Tiefkühlpizza in der Regel mehr als 3 g Salz enthält. Könnte man den individuellen Salzkonsum weltweit auf ideale 5 g reduzieren, würden pro Jahr 5,5 Millionen tödliche Schlaganfälle und 17,5 Millionen kardiovaskuläre Todesfälle weniger auftreten.

De Beradis et al. führten eine Metaanalyse aller randomisierten kontrollierten Studien zum Einsatz von Acetylsalicylsäure („Aspirin“) in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Diabetikern durch [2]. Insgesamt sechs Studien mit 1117 Teilnehmern erfüllten die Einschlusskriterien. In diesen Studien ergab sich weder für kardiovaskuläre Ereignisse noch für die kardiovaskuläre Mortalität oder die Gesamtmortalität ein Vorteil von Acetylsalicylsäure . Dies galt auch für die Reduktion von Schlaganfällen. Acetylsalicylsäure führte lediglich zu einer signifikanten Reduktion von Myokardinfarkten bei Männern, aber nicht bei Frauen. Diese Metaanalyse zeigt, dass Patienten mit Diabetes mellitus zwar ein hohes Risiko vaskulärer Ereignisse haben, dass dieses Risiko aber durch die Gabe von Acetylsalicylsäure in der Primärprävention nicht entscheidend reduziert werden kann.

Der therapeutische Nutzen der Karotisendarteriektomie bei asymptomatischen Karotisstenosen ist belegt, wobei allerdings dieses Verfahren nicht kostengünstig und die Number needed to treat sehr ungünstig ist. Klarheit in die Frage, ob bei diesen Patienten die Karotisoperation oder das Karotisstenting besser ist, wird die SPACE-II-Studie („Studien-Glossar" siehe Infokasten 1) bringen [3]. Dies ist eine Studie bei Patienten mit über 70%igen asymptomatischen Karotisstenosen, die in drei Gruppen eingeteilt werden. Eine Gruppe wird operiert, eine zweite Gruppe erhält ein Karotisstenting mit Ballondilatation und die dritte Gruppe wird optimal konservativ behandelt. Für die Studie sollen insgesamt 3640 Patienten rekrutiert werden.

In der ACES-Studie wurde bei 467 Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose untersucht, ob mittels Emboliedetektion eine Hochrisikogruppe identifiziert werden kann [4]. Dazu wurde ein TCD-Recording (TCD: transkranielle Dopplersonographie) über jeweils eine Stunde durchgeführt, 2-malig bei Studieneinschluss sowie 1-malig nach 6, 12 und 18 Monaten. Ein einzelnes Emboliesignal reichte aus, um den Patienten als emboliepositiv zu klassifizieren. Der primäre Endpunkt war ipsilaterale transitorische ischämische Attacke (TIA) und ipsilateraler Schlaganfall. Über einen Zeitraum von zwei Jahren wurde dieser Endpunkt mehr als doppelt so häufig bei den emboliepositiven Patienten erreicht (7,13 vs. 3,04%; Hazard-Ratio [HR] 2,54), der Endpunkt „ipsilateraler Schlaganfall“ sogar mehr als 5-mal so häufig (3,62 vs. 0,70%; HR 5,57). Erwähnenswert ist, dass in dieser Studie die jährliche Rate ipsilateraler Schlaganfälle in der embolienegativen Gruppe weniger als 1% betrug. Die Ergebnisse dieser Studie sind für den klinischen Alltag sehr relevant, da der Nutzen einer Operation bei asymptomatischen Karotisstenosen aufgrund niedriger Ereignisraten und einer verbesserten medikamentösen Schlaganfallprophylaxe umstritten ist [5] und es daher wichtig ist, die Patienten zu identifizieren, die ein hohes Schlaganfallrisiko haben.

Im New England Journal of Medicine wurden aktuell die Ergebnisse der CREST-Studie publiziert [6], die im Abschnitt „Sekundärprävention bei Stenosen der hirnversorgenden Gefäße“ referiert werden (siehe unten). Die Hälfte der eingeschlossenen Patienten hatte asymptomatische Karotisstenosen mit einer Lumeneinengung von über 70%.

Besonders frustrierend sind die Ergebnisse zahlreicher Präventionsstudien bei Patienten mit Diabetes mellitus: So zeigten mehrere große prospektive Studien (ACCORD, ADVANCE, VA Diabetes), dass eine aggressive Senkung erhöhter Blutzucker- und HbA_1c-Werte das Risiko vaskulärer Ereignisse nicht erniedrigt [7]. In der ACCORD-Studie wurden noch weitere Therapiekonzepte untersucht. In einer Unterstudie wurde bei 4733 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine aggressive Senkung erhöhter Blutdruckwerte mit einem Zielwert von <120 mmHg systolisch mit einer Einstellung auf systolische Werte <140 mmHg verglichen [8]. In beiden Therapiearmen war die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse gleich. In der zweiten Unterstudie wurden 5518 Patienten mit Diabetes mellitus mit Simvastatin behandelt. Darüber hinaus erfolgte randomisiert eine Behandlung mit Fenofibrat oder Plazebo [9]. Auch in dieser Studie ergab sich kein Einfluss der aggressiveren Therapie bezüglich der Reduktion vaskulärer Endpunkte.

Bluhmki et al. veröffentlichten weitere Subgruppenanalysen der ECASS-III-Studie [10]. Diese Subgruppenanalysen zeigen, dass die systemische Thrombolyse im Zeitfenster bis 4,5 Stunden auch bei Patienten im Alter über 65 Jahre wirksam ist und dass die Wirksamkeit unabhängig von der Schwere des Schlaganfalls beim Einschluss in die Studie ist. Die Rate intrazerebraler Blutungen war unabhängig davon, ob vor der Behandlung Thrombozytenfunktionshemmer eingenommen worden waren, und hing auch nicht vom Zeitintervall zwischen Eintritt des Schlaganfalls und Beginn der Thrombolyse ab.

Eine neue gepoolte Analyse der mit Gewebeplasminogenaktivator rt-PA durchgeführten randomisierten Thrombolysestudien (ECASS, ATLANTIS, NINDS, EPITHET) umfasst jetzt 3670 Patienten [11]. Der therapeutische Nutzen der Thrombolyse nimmt mit dem Zeitintervall zwischen akutem Ereignis und Beginn der systemischen Thrombolyse systematisch ab. Nach einem Zeitintervall von etwa 270 Minuten gibt es keinen Unterschied mehr zwischen Thrombolyse und Plazebo. Der Anteil der Patienten mit einem Wert auf der modifizierten Rankin-Skala (siehe Infokasten 2) von ≤2 nach 90 Tagen nimmt mit zunehmender Zeit zwischen Symptombeginn und Start der Thrombolyse ab (Odds-Ratio 2,55; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,44–4,52 für Patienten, deren Thrombolyse zwischen 0 und 90 Minuten nach Symptombeginn gestartet wurde; Odds-Ratio 1,34; 95%-KI 1,06–1,68 für Patienten mit Start der Lyse zwischen 181 und 270 Minuten nach Symptombeginn). Die Häufigkeit großer parenchymatöser Blutungen lag bei 5,2% bei den Patienten, die rt-PA erhielten, und 1% bei den Kontrollen. Hier gab es keinen klaren zeitlichen Zusammenhang zwischen Beginn der Behandlung und Blutungskomplikationen. Diese große Metaanalyse bestätigt die bisherigen Ergebnisse, dass jenseits des 4,5-Stunden-Fensters kein therapeutischer Nutzen mehr für eine systemische Thrombolyse mit rt-PA besteht.

In diesem Zusammenhang ist eine weitere Analyse aus der SITS-Datenbank wichtig [12]. Die Autoren untersuchten 11865 Patienten aus der SITS-Datenbank, bei denen zwischen 2002 und 2007 eine systemische Thrombolyse durchgeführt worden war. Etwa 40% der Patienten hatten zuvor einen Thrombozytenfunktionshemmer eingenommen. Die Häufigkeit symptomatischer intrakranieller Blutungen war wie folgt: 1,1% bei Patienten, die keinen Thrombozytenfunktionshemmer einnahmen; 2,5% bei jedwedem Thrombozytenfunktionshemmer; 2,5% für Acetylsalicylsäure; 1,7% für Clopidogrel; 2,3% für Acetylsalicylsäure und Dipyridamol und 4,1% für Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel. Insgesamt fand sich nur für die Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel eine signifikante Zunahme symptomatischer intrakranieller Blutungen bei Patienten, die eine systemische Thrombolyse mit Gewebeplasminogenaktivator erhielten.

Die Kardiologen behandeln das akute Koronarsyndrom seit Langem durch eine frühzeitige Rekanalisation und Stentimplantation. Eine kleine prospektive Machbarkeitsstudie wurde jetzt in den Vereinigten Staaten bei Patienten mit einem angiographisch nachweisbaren intrakraniellen Gefäßverschluss und entweder Kontraindikationen für die systemische Thrombolyse oder fehlender Besserung trotz systemischer Thrombolyse über eine Stunde durchgeführt [13]. In diese Studie wurden 20 Patienten eingeschlossen, die einen mittleren NIHSS-Score (siehe Infokasten 2) von 14 hatten. Durch ein direktes intrakranielles Stenting wurde bei 60% der Patienten eine Rekanalisierung erreicht. Im Rahmen der Studie kam es zu einer symptomatischen und zwei asymptomatischen intrakraniellen Blutungen. 45% der Patienten hatten nach einem Monat einen Wert auf der modifizierten Rankin-Skala von ≤1. Es bedarf allerdings noch größerer randomisierter Studien, um dieses Therapiekonzept zu belegen.

Rekombinantes menschliches Erythropoetin (EPO) ist eine der potentesten neuroprotektiven Substanzen im Tierexperiment. Eine kleine Phase-II-Studie hatte Hinweise darauf ergeben, dass die Substanz beim akuten ischämischen Insult wirksam ist, wobei in dieser Studie Patienten, die eine systemische Thrombolyse mit rt-PA erhielten, ausgeschlossen wurden [14]. Die größere Phase-III-Studie schloss 522 Patienten ein, die einen ischämischen Insult im Media-Versorgungsgebiet erlitten hatten [15]. Die Patienten in der Verumgruppe wurden nach 6, 24 und 48 Stunden mit jeweils 40000 I.E. EPO behandelt. Bei etwa zwei Drittel der Patienten erfolgte eine systemische Thrombolyse. Für keinen der Endpunkte ergab sich eine signifikante Überlegenheit von Erythropoetin. In der Gruppe, die die Kombination aus Erythropoetin und Thrombolyse erhielt, war die Sterblichkeit signifikant erhöht. In der Untergruppe, die nicht lysiert wurde, ergab sich ein Trend zugunsten einer Wirksamkeit von Erythropoetin.

Für die frühe Sekundärprävention bei Patienten mit ischämischem Insult ist bisher nur Acetylsalicylsäure untersucht und als wirksam belegt worden. In der EARLY-Studie [16, 17] erhielt die eine Hälfte von 543 Patienten mit einem akuten ischämischen Insult randomisiert über 7 Tage die Kombination von Acetylsalicylsäure und retardiertem Dipyridamol 2-mal täglich und die andere Hälfte über 7 Tage eine Monotherapie mit 100 mg Acetylsalicylsäure. Anschließend wurden alle Patienten bis zum Tag 90 mit der Kombinationstherapie behandelt. Der primäre Endpunkt war der Score auf der modifizierten Rankin-Skala an Tag 90. Die Studie ergab zwischen den beiden Therapieansätzen keinen Unterschied, insbesondere keine erhöhte Rate von Blutungskomplikationen. Für rezidivierende ischämische Ereignisse zeigte sich ein Trend zugunsten der Behandlung mit Acetylsalicylsäure und retardiertem Dipyridamol. Die Studie zeigt, dass nichts dagegen spricht, die in der Langzeitbehandlung wirksamere Therapie mit Acetylsalicylsäure und Dipyridamol bereits innerhalb von 24 Stunden nach dem akuten ischämischen Ereignis zu beginnen.

Die Kombinationstherapie von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel hatte in der MATCH-Studie keinen Vorteil in der Langzeitsekundärprophylaxe gegenüber einer Clopidogrel-Monotherapie erbracht [18]. Die kleinere FASTER-Studie, in der 392 Patienten mit einer TIA/leichtem Schlaganfall innerhalb der ersten 24 Stunden randomisiert Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder eine Acetylsalicylsäure-Monotherapie erhielten, hatte eine nicht signifikante Senkung der Schlaganfallrate unter der Kombinationstherapie in den ersten 90 Tagen gezeigt [19]. In einer Metaanalyse aus FASTER und EARLY zeigte sich eine mögliche Überlegenheit einer thrombozytenaggregationshemmenden Kombinationstherapie in der Frühphase nach ischämischem Schlaganfall [17]. In der randomisierten CLAIR-Studie wurde jetzt der Einsatz einer Kombinationstherapie innerhalb der ersten 7 Tage gegenüber einer Acetylsalicylsäure-Monotherapie bei 100 Patienten mit einer symptomatischen intrakraniellen Stenose (93 Patienten) oder extrakraniellen Karotisstenose mittels transkranieller Ultraschall-Mikroemboliedetektion untersucht [20]. Dabei zeigte sich unter der Kombinationstherapie eine signifikante Reduktion der Mikroemboliesignale am 2. Tag der Behandlung. In der Kontroll-Kernspintomographie an Tag 7 zeigte sich aber kein signifikanter Unterschied der ischämischen Läsionen zwischen beiden Behandlungsgruppen. Eine schwerwiegende Blutungskomplikation trat in beiden Behandlungsgruppen nicht auf. Auch die signifikante Reduktion eines Surrogatparameters kann nicht die Frage beantworten, ob bestimmte Schlaganfallsubgruppen von einer dualen Plättchenhemmung in der Akutphase profitieren. Es fehlt weiterhin eine ausreichend „gepowerte", randomisierte Schlaganfallendpunktstudie zu diesem wichtigen Thema.

Ein heiß diskutiertes Thema in den vergangenen zwei Jahren war die Frage, ob die häufig mit Thienopyridinen verschriebenen Protonenpumpeninhibitoren die antithrombotische Wirksamkeit vermindern. Dieser Frage wurde in einer Post-hoc-Auswertung der beiden randomisierten Studien PRINCIPLE-TIMI-44 und TRITON-TIMI-38 nachgegangen [21]. In der pharmakologischen TIMI-44-Studie wurden 201 Patienten, die eine Koronarintervention erhielten, mit Prasugrel oder hoch dosiertem Clopidogrel (600 mg) behandelt. Jeweils die eine Hälfte der Patienten wurde mit einem Protonenpumpeninhibitor behandelt, die andere nicht. Patienten, die einen Protonenpumpenhemmer erhielten, hatten eine signifikant schlechtere Hemmung der Plättchenaggregation. Im Rahmen der TIMI-38-Studie wurden 13608 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ebenfalls mit Prasugrel oder Clopidogrel behandelt. 33% der Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Randomisierung einen Protonenpumpenhemmer ein. In dieser Studie ergab sich kein Zusammenhang zwischen der Einnahme des Protonenpumpenhemmers und der Wirkung von Clopidogrel oder Prasugrel bezüglich des primären kombinierten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall). Zusammengefasst zeigen diese TIMI-Studien, dass es zwar eine pharmakologische Interaktion zwischen Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern gibt, sich diese aber wahrscheinlich nicht auf die Prävention vaskulärer Endpunkte auswirkt.

Im Herbst 2009 wurden die Ergebnisse der RE-LY-Studie publiziert [22]. In diese Studie waren 18113 Patienten mit Vorhofflimmern eingeschlossen, die randomisiert und verblindet zwei verschiedene Dosen des oralen direkten Thrombininhibitors Dabigatran (110 oder 150 mg 2-mal täglich) oder in einem offenen Design den Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (Ziel-INR 2–3) erhielten. Die mittlere Beobachtungszeit betrug zwei Jahre, der primäre Endpunkt waren Schlaganfälle und systemische Embolien. Die niedrige Dosis von Dabigatran war genauso wirksam wie Warfarin. Die höhere Dosis war signifikant wirksamer als Warfarin. Die Rate schwerwiegender Blutungskomplikationen war zwischen Warfarin und der höheren Dosis von Dabigatran vergleichbar und bei der niedrigeren Dosis signifikant geringer. Für Neurologen ist das wichtigste Ergebnis, dass die Häufigkeit von zerebralen und intrakraniellen Blutungen bei beiden Dosierungen von Dabigatran signifikant geringer war als bei Warfarin. In der Warfarin-Gruppe war allerdings die Rate gastrointestinaler Blutungen und Myokardinfarkte etwas geringer als in der Dabigatran-Gruppe.

Beim Internationalen Schlaganfall-Kongress im Februar in San Antonio wurde dann die Subgruppenanalyse der Patienten präsentiert, die bei Einschluss in die Studie bereits eine TIA oder einen ischämischen Insult erlitten hatten. Dies waren 20% der Gesamtstudienpopulation. In dieser Untergruppe zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Dosierungen von Dabigatran und Warfarin für rezidivierende ischämische Insulte und systemische Embolien. Auch in dieser Untergruppe war die Häufigkeit intrakranieller Blutungen und hämorrhagischer Schlaganfälle unter Dabigatran geringer als unter Warfarin (um 65 bis 80%). Die Analyse der Blutungskomplikationen ergab, dass bei Patienten mit ischämischem Insult oder TIA die niedrigere Dosis von Dabigatran (2-mal 110 mg) ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis hat als die hohe Dosis.

Der große Vorteil von Dabigatran ist, dass die Substanz in einer fixen Dosis gegeben wird, unabhängig von Körpergewicht, Größe, Geschlecht und Rasse, und dass keine Kontrolle der Gerinnungswerte notwendig ist. Im Gegensatz zu Warfarin wirkt die Substanz innerhalb von 24 bis 36 Stunden voll und der Gerinnungsstatus normalisiert sich nach Absetzen wieder nach 36 Stunden. Dabigatran ist bisher noch nicht zur Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern zugelassen, die Zulassung in Deutschland wird im ersten Halbjahr 2011 erwartet.

In Deutschland ist in der Zwischenzeit das Antiarrhythmikum Dronedaron zur Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern zugelassen. Die Wirksamkeit wurde in der großen ATHENA-Studie untersucht [23, 24]. In dieser Studie erhielten 4628 Patienten mit Vorhofflimmern randomisiert entweder Plazebo oder Dronedaron. Der primäre Endpunkt, nämlich Hospitalisation wegen eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. Tod, wurde statistisch signifikant in der Dronedaron-Gruppe um relativ 24% reduziert. In einer Post-hoc-Analyse dieser Studie reduzierte Dronedaron das Schlaganfallrisiko von 1,8% pro Jahr unter Plazebo auf 1,2% pro Jahr [24]. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 34% und war statistisch signifikant. Allerdings waren Schlaganfälle kein vordefinierter klinischer Endpunkt in der ATHENA-Studie und wurden auch nicht von einem verblindeten Expertenkomitee beurteilt, so dass die Ergebnisse noch in einer dafür konzipierten randomisierten Studie repliziert werden müssen.

Patienten mit transienten ischämischen Attacken oder einem ischämischen Insult, die ipsilateral eine hochgradige Stenose der A. carotis interna aufweisen, haben ein eindeutig erhöhtes Schlaganfallrisiko. Zur Reduktion dieses Risikos stehen prinzipiell zwei Verfahren zur Verfügung, nämlich die Karotisendarteriektomie oder das Stenting mit Ballondilatation. Der Nutzen der Karotisoperation wurde in zwei großen randomisierten Studien in den Vereinigten Staaten und Europa eindeutig belegt [25]. Bei über 70%iger Stenose der A. carotis interna beträgt die relative Risikoreduktion zugunsten der Operation 60%. Für das Karotisstenting mit Ballondilatation liegen in der Zwischenzeit vier Vergleichsstudien mit der Karotisendarteriektomie vor:

Die deutsch-österreichisch-schweizerische SPACE-Studie, in die 1200 Patienten eingeschlossen waren, ergab keinen Unterschied zwischen den 30-Tage-Komplikationsraten bei Karotisoperation oder Stenting [26, 27].

Die EVA-3S-Studie in Frankreich, für die 527 Patienten randomisiert wurden, ergab eine signifikante Überlegenheit der Karotisoperation [28, 29].

Bei der ICSS-Studie handelt es sich um eine prospektive randomisierte Studie, in die insgesamt 1713 Patienten mit einer ≥50%igen symptomatischen Karotisstenose eingeschlossen wurden [30]. Primärer Endpunkt der Studie ist die 3-Jahres-Häufigkeit von tödlichen und schwerwiegenden Schlaganfällen, wobei diese Ergebnisse noch nicht vorliegen. In der vorliegenden Publikation wurden die 120-Tage-Häufigkeiten von Schlaganfall, Tod oder Myokardinfarkt während der Prozedur berichtet. Dieser Endpunkt trat bei 8,5% der Patienten in der Stenting-Gruppe verglichen mit 5,2% in der Endarteriektomie-Gruppe auf. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Auch die Häufigkeit von Schlaganfällen und die Mortalität waren in der Stenting-Gruppe signifikant höher als in der Endarteriektomie-Gruppe.

Im New England Journal of Medicine wurden kürzlich die Ergebnisse der nordamerikanischen CREST-Studie vorgestellt, in der ebenfalls die Karotisendarteriektomie und das Karotisstenting verglichen wurden [6]. In die Studie wurden 2502 Patienten eingeschlossen, die eine über 70%ige Stenose der A. carotis interna hatten. Die Hälfte der Patienten war asymptomatisch, die andere Hälfte hatte bereits ein zerebrovaskuläres Ereignis erlitten. Insgesamt zeigte sich nach einer mittleren Beobachtungszeit von 2,5 Jahren hinsichtlich des primären Endpunkts (periprozeduraler Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Tod und ipsilateraler Schlaganfall innerhalb von vier Jahren nach dem Eingriff) kein signifikanter Unterschied in beiden Behandlungsgruppen (7,2% unter Stenting vs. 6,8% unter Karotisendarteriektomie). Das Geschlecht und der symptomatische Zustand hatten keinen signifikanten Einfluss auf den Behandlungseffekt. Auch die 30-Tage-Komplikationsrate unterschied sich mit 5,2% beim Stenting und 4,5% bei der Operation statistisch nicht signifikant. Es ergab sich allerdings eine signifikant höhere Rate an Schlaganfällen in der Stenting-Gruppe mit 4,1 vs. 2,3% und eine signifikant höhere Rate an Herzinfarkten in der Operationsgruppe mit 2,3 vs. 1,1%. Die Autoren fanden bei einer weiteren Analyse einen Einfluss des Alters auf die Komplikationsrate. So war diese bei Patienten im Alter unter 70 Jahren signifikant geringer beim Stenting und bei Patienten über 70 Jahre signifikant geringer bei der Operation.

Fasst man alle Studien zusammen, ergibt sich weiterhin ein Trend zugunsten der Operation, die Langzeitergebnisse der SPACE- und der ICSS-Studie stehen aber noch aus.

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie und die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft sind allerdings der Meinung, dass die Ergebnisse von Studien aus anderen Ländern nicht ohne Weiteres auf Deutschland übertragen werden können. Für die Patientenversorgung in Deutschland ist primär die SPACE-Studie relevant, da diese Studie im deutschsprachigen Raum durchgeführt wurde. Da diese Studie bisher keinen Unterschied zwischen Karotisoperation und Karotisstenting fand, sollte im Einzelfall ein Konsil aus Neurologen, Gefäßchirurgen und interventionellen Neuroradiologen entscheiden, welcher Eingriff für einen individuellen Patienten am besten geeignet ist.

In den meisten Leitlinien wird vorgeschlagen, deutlich erhöhte Blutdruckwerte bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen zu senken. Für die INTERACT-Studie wurden 404 Patienten mit einer intrazerebralen Blutung und systolischen Blutdruckwerten zwischen 150 und 220 mmHg randomisiert. Die Einschlusszeit betrug sechs Stunden. Die eine Hälfte der Patienten erhielt eine aggressive blutdrucksenkende Therapie mit einem Zielwert von 140 mmHg systolisch und die andere Hälfte der Patienten wurde routinemäßig behandelt (Zielwert 180 mmHg systolisch). Bei den Patienten wurde nach 24 und 72 Stunden die Computertomographie des Schädels (CCT) wiederholt. Eine aggressive Blutdrucksenkung führte bei insgesamt 296 Patienten, bei denen alle drei CT-Untersuchungen durchgeführt wurden, zu einer signifikanten Reduktion der Größenzunahme der intrazerebralen Blutung, ohne wesentliche Nebenwirkungen hervorzurufen.

In der ATACH-Studie [31] wurden 60 Patienten mit intrazerebraler Blutung auf drei Arme verteilt: Zielblutdruck 170 bis 190 mmHg, 140 bis 169 mmHg oder 110 bis 139 mmHg. Endpunkte waren ein Hämatomwachstum >33% auf den CT-Aufnahmen 24 Stunden nach Studieneinschluss, ein Ödemzuwachs nach 24 Stunden und schlechtes funktionelles Outcome auf der modifizierten Rankin-Scale nach drei Monaten. Da die Studie als primäre Sicherheitsstudie nicht ausreichend „gepowert" war, zeigte sich kein signifikanter Unterschied in den Endpunkten, aber für alle drei Endpunkte fand sich ein positiver Trend bei den Patienten, bei denen der Blutdruck aggressiver behandelt worden war.

Kleinere Studien mit Patienten mit Subarachnoidalblutungen (SAB) hatten in der Vergangenheit gezeigt, dass Magnesium möglicherweise die Prognose verbessert. In Hongkong wurde jetzt eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie mit Magnesium über 10 bis 14 Tage mit 327 Patienten mit SAB durchgeführt [32]. Für den primären Endpunkt (Extended Glasgow outcome scale 5–8 nach 6 Monaten) und für die sekundären Endpunkte ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Im Februar 2010 fand der Jahreskongress der American Heart Association zusammen mit der amerikanischen Schlaganfallgesellschaft in San Antonio statt. In den folgenden Abschnitten sind einige wichtige, bislang noch nicht publizierte Studienergebnisse zusammengefasst.

Die Arbeitsgruppe Hacke, Heidelberg, und Grau, Ludwigshafen, hatte schon vor über 15 Jahren entdeckt, dass ein schlechter Zahnstatus ein Risikofaktor für Schlaganfälle ist. Dazu wurde in San Antonio eine kleine Studie mit Patienten mit TIA und ischämischem Insult (Sen et al.) vorgestellt. Eingeschlossen wurden 88 konsekutive Patienten mit Schlaganfall oder TIA. Das Ausmaß einer Zahnparodontose wurde quantitativ bestimmt. Dann wurden alle Patienten für 24 Monate nachverfolgt. Für den primären Endpunkt der Studie, erneute vaskuläre Ereignisse, wurde für andere Risikofaktoren korrigiert. Das Risiko eines vaskulären Ereignisses war bei Patienten mit Parodontose mit 47% signifikant höher als bei Patienten mit gutem Zahnstatus (19%).

Die Intima-Media-Dicke (IMT) der A. carotis communis wird in vielen prospektiven Studien als Surrogatparameter für kardiovaskuläre Endpunkte angesehen. Dabei besteht eine nicht besonders gute Korrelation zwischen der IMT und dem Risiko für Schlaganfälle. Die Arbeitsgruppe aus Boston (Polak et al.) untersuchte, ob die Änderung der IMT über einen Zeitraum von 32 Monaten ein besserer Prädiktor ist. Untersucht wurden 5640 Teilnehmer in einer multiethnischen Arteriosklerose-Studie. Diese Studie zeigte, dass die Progression der IMT gut mit dem Schlaganfallrisiko korreliert, währenddessen die IMT zu Beginn der Studie keine signifikante Korrelation aufwies.

Im Rahmen der ACTIVE-W-Studie hatte sich gezeigt, dass die Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel einer oralen Antikoagulation mit Warfarin für die Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern eindeutig unterlegen ist [33]. Eine kanadische Arbeitsgruppe untersuchte jetzt anhand der englischen Forschungsdatenbank bei Hausärzten eine Kohorte von 74095 Patienten mit neu diagnostiziertem Vorhofflimmern (Azoulay et al.). Während der Beobachtungszeit von 3,8 Jahren erlitten 5996 Patienten einen Schlaganfall. Dies entspricht einer Rate von 21,3 Schlaganfällen pro 1000 Personen pro Jahr. Gegenüber unbehandelten Patienten hatten Patienten, die eine orale Antikoagulation mit Warfarin erhielten, ein um 48% geringeres Schlaganfallrisiko. Für Patienten, die eine Aspirin-Monotherapie erhielten, war das Risiko um 22% erniedrigt, und für Patienten, die eine Kombination von Warfarin und Acetylsalicylsäure erhielten, betrug die Risikoreduktion 43%. Leider wurden die schwerwiegenden Blutungskomplikationen aber nicht referiert, die bei der Kombination von Warfarin und Acetylsalicylsäure eindeutig höher sind [34].

Eine Arbeitsgruppe aus Ontario untersuchte die Frage, ob Patienten mit unterschiedlichen Untertypen von ischämischen Insulten in gleichem Umfang von einer strukturierten Schlaganfallbehandlung profitieren (Smith et al.). Dazu wurden alle 6223 konsekutiven Patienten mit ischämischen Schlaganfällen, die im Bundesstaat Ontario im Rahmen des kanadischen Schlaganfallregisters zwischen 2003 und 2007 erfasst wurden, ausgewertet. Dabei ergab sich für alle Schlaganfalluntertypen, nämlich Makroangiopathie, Mikroangiopathie, kardioembolische und andere Ursachen, eine eindeutig signifikante Reduktion der 30-Tage-Sterblichkeit bei der Behandlung auf der Stroke-Unit oder durch ein Stroke-Team. Diese Studie zeigt also, dass die Untertypen des ischämischen Insults in gleicher Weise von einer Behandlung auf der Stroke-Unit profitieren.

In den Vereinigten Staaten wurde untersucht, ob eine Befolgung der Leitlinien zur Therapie des akuten Schlaganfalls im Laufe der Zeit das Outcome verbessert (Schwamm et al.). Dazu wurden die Daten von 505744 Patienten mit akuten Schlaganfällen aus 1290 Krankenhäusern im Zeitraum 2003 bis 2009 untersucht. Die Sterblichkeit ging dabei von 5,8 bzw. 6% in den Jahren 2003 und 2004 auf 5,5 und 5,4% in den Jahren 2008 und 2009 zurück. Der Prozentsatz der Patienten, die nach Hause entlassen werden konnten, stieg von 46,8 und 47,1% auf 48,9 und 49,6%. Eine multivariate Analyse ergab, dass sich im Laufe der Zeit das Outcome von Schlaganfallpatienten signifikant verbessert hat.

In den Vereinigten Staaten ist in der Zwischenzeit eine Reihe von sogenannten Devices zur Akutbehandlung des ischämischen Insults zugelassen. Im Gegensatz zu Medikamenten muss für Devices lediglich belegt sein, dass sie eine Rekanalisation eines verschlossenen Gefäßes erreichen, ohne dass der Beweis erbracht werden muss, dass die Prognose der Patienten verbessert wird. Für das MERCI-Device (Abb. 1) gibt es aber in der Zwischenzeit zwei prospektive Beobachtungsstudien an insgesamt 33 Zentren in den USA. Jovin et al. berichteten über Ergebnisse bei 553 Patienten, die mit dem MERCI-Device behandelt wurden. Bei 54% lag ein M1-Verschluss (Segmentum M1 = Pars sphenoidalis der A. cerebri media) vor, bei 20% ein Internaverschluss, bei 9% ein M2-Verschluss (Segmentum M2 = Pars insularis der A. cerebri media) und bei 8% ein vertebrobasilärer Verschluss. 64% der Patienten wurden in intubiertem Zustand behandelt. Die Rekanalisierungsrate betrug 77%. Ein gutes Outcome, definiert als ein Wert auf der modifizierten Rankin-Skala von ≤2, erreichten 30% der Patienten, die Mortalität betrug 35%. Der mittlere NIHSS-Score zu Beginn der Behandlung betrug 18. Die Studie zeigt, dass das MERCI-Device eine gute Rekanalisierungsrate erreicht. Ob der Eingriff allerdings dem Patienten wirklich nützt, ist weiterhin ungeklärt.

Abb. 1. MERCI-Device. Der sog. Merci Retriever besteht aus einer korkenzieherähnlichen Drahtkonstruktion aus Nitinol und wird zunächst mithilfe eines Systems aus Führungsdraht und Kathetern über den Thrombus hinaus vorgeschoben (a). Beim Zurückziehen legen sich die korkenzieherartigen Windungen um das Gerinnsel (b), das dann unter Traktion und mittels Absaugung entfernt werden kann. Um zu verhindern, dass dabei kleinere Teile des Thrombus mit der Blutströmung weggeschwemmt werden und zu weiteren Embolisationen führen, wird der Blutfluss mithilfe eines aufblasbaren Ballons (c) unterbrochen.

Eine weitere interessante Frage untersuchten Hemmen et al. Sie führten eine kleine randomisierte Studie durch und schlossen 59 Patienten ein, die alle eine systemische Thrombolyse im Zeitfenster zwischen 0 und 3 bzw. 3 und 6 Stunden erhielten. Die Hälfte der Patienten erhielt zusätzlich eine Hypothermie. Nach 3 Monaten hatten 18% der Patienten, die mit Hypothermie behandelt worden waren, einen Wert auf der modifizierten Rankin-Skala von 0 oder 1 verglichen mit 24% in der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Sterblichkeit und die Rate an intrakraniellen Blutungen waren ebenfalls nicht unterschiedlich. Patienten, die eine Hypothermie hatten, erlitten signifikant häufiger eine Pneumonie. Diese kleine Studie legt nahe, dass eine Hypothermie bei Patienten, die eine systemische Thrombolyse erhalten, durchgeführt werden kann. Ob diese Kombination allerdings wirksamer ist als eine Thrombolyse allein, kann nur durch eine größere randomisierte Studie untersucht werden.

Eine wichtige Studie wurde von Gupta et al. präsentiert. Sie untersuchten insgesamt 841 Patienten an 12 Schlaganfallzentren in den Vereinigten Staaten, die eine interventionelle Therapie ihres Schlaganfalls erhielten. Einschlusskriterium waren eine Ischämie in der vorderen Zirkulation und ein Zeitfenster von 8 Stunden. Verglichen wurden die Patienten, bei denen der Eingriff in Narkose durchgeführt wurde, mit denen, bei denen die Intervention unter Sedierung erfolgte. Bei 40% der Patienten erfolgte der Eingriff in Narkose. Die Rate einer erfolgreichen Rekanalisation betrug 66%. Prädiktoren für ein schlechtes Outcome umfassten höheres Lebensalter, höherer NIHSS-Score bei der Aufnahme, persistierender Gefäßverschluss, symptomatische Blutung und Eingriff in Allgemeinnarkose. Die Studie war nicht randomisiert, so dass unterstellt werden kann, dass wahrscheinlich schwerer betroffene Patienten, die unruhig sind, eher in Allgemeinnarkose operiert wurden. Die Studie sollte aber Anlass genug sein, im Einzelfall zu überprüfen, ob eine Narkose wirklich notwendig ist.

Die Cleveland Clinic stellte ihre ersten Beobachtungsdaten zur interventionellen Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls bei 841 Patienten aus 12 Zentren vor, bei denen unterschiedliche Therapieansätze untersucht wurden. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre und der mediane NIHSS-Score lag bei 16. Die Häufigkeit asymptomatischer intrakranieller Blutungen betrug 23% und die Rate symptomatischer Blutungen 8,4%. Die folgenden Verfahren wurden angewandt: intraarterielle Gabe von rt-PA (449 Patienten), MERCI-Device (503 Patienten), Penumbra-System (= großlumiger Mikrokatheter an dessen distalem Ende sich – aufgesetzt auf eine Aspirationspumpe – ein sog. Separator zur Thrombusfragmentierung befindet; 99 Patienten), Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten (173 Patienten), Angioplastie (212 Patienten), intrakranielle Stents (135 Patienten). Die folgenden Variablen waren Prädiktoren für eine erfolgreiche Rekanalisation: intraarterielle Lyse und Einsetzen eines intrakraniellen Stents. Diese Studie legt nahe, dass in Zukunft doch eine gute randomisierte Studie zum Einsatz von intrakraniellen Stents beim akuten Schlaganfall und intrakraniellen Gefäßverschluss durchgeführt werden sollte.

Grigoryan et al. berichteten von einem großen Register aus den USA und Europa, in das prospektive Daten zu Patienten mit akutem Basilarisverschluss aufgenommen werden. Das Register umfasst jetzt 212 Patienten. Eine erfolgreiche Rekanalisation war der wichtigste Prädiktor für ein gutes Outcome. Für eine mechanische Thrombektomie ergab sich eine höhere Rekanalisierungsrate als für den Einsatz von Thrombolytika. Umgekehrt war allerdings das funktionelle Outcome besser, wenn Thrombolytika eingesetzt wurden. Die Rate symptomatischer Blutungen betrug 13% und war bei beiden Ansätzen vergleichbar.

Cordina et al. führten eine Studie durch, bei der sie unterstellten, dass Patienten, die unter der Gabe von Acetylsalicylsäure eine erneute zerebrale Ischämie erleiden, als sogenannte Aspirin-Versager anzusehen sind. Zu diesem Zweck untersuchten sie 1275 Patienten in der TOAST-Studie und 624 Patienten in der NINDS-rt-PA-Studie. 40 bzw. 35% der Patienten waren zum Zeitpunkt des ischämischen Insults mit Aspirin behandelt worden. Patienten, bei denen das ischämische Ereignis unter Aspirin aufgetreten war, hatten im folgenden Jahr dasselbe Risiko eines rezidivierenden Schlaganfalls wie Patienten, die zum Zeitpunkt der ersten Ischämie kein Aspirin eingenommen hatten. Diese Studie unterstützt den Standpunkt, dass das Konzept des Aspirin-Therapieversagers ein statistisches Konstrukt ist, dem keine wissenschaftliche Validität zugrunde liegt. Echte Therapieversager sind außerordentlich selten.

Eine weiterhin umstrittene Frage ist, ob bei Verdacht auf zerebrale Blutungen die initiale Diagnostik mit einer Computertomographie oder einer Kernspintomographie durchgeführt werden sollte. Die Neurologen des Schlaganfallzentrums der Stanford-Universität in den Vereinigten Staaten führten bei 160 konsekutiven Patienten mit zerebralen Blutungen zunächst ein CT und dann eine Kernspintomographie durch. Bei 70% der Patienten lag eine hypertensive Blutung vor. Bei 26% der Patienten änderte der betreuende Neurologe die diagnostische Einordnung durch die zusätzliche Durchführung der Kernspintomographie. Das Management der Patienten änderte sich bei 15%. Die Kernspintomographie hatte die höchste Aussagekraft bei der Differenzierung zwischen hämorrhagischer Transformation und parenchymatöser Blutung, zur Erfassung vaskulärer Malformationen und bei der Diagnose der zerebralen Venenthrombose.

Die Arbeitsgruppe um Hanley von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore präsentierte eine neue Methode, um mithilfe der Sonothrombolyse die Aspiration von intraventrikulären Blutungen zu erleichtern. Bei neun Patienten mit intraventrikulären Blutungen wurde ein Katheter angelegt und zusätzlich ein Ultraschall-Mikrokatheter stereotaktisch implantiert. Die Patienten wurden mit einem Gewebeplasminogenaktivator lokal behandelt und zusätzlich wurde über 24 Stunden die Ultraschallsonde aktiviert. Das Volumen der Blutung nahm nach 24 Stunden um durchschnittlich 60% ab. Die Arbeitsgruppe plant jetzt eine größere prospektive Studie zu diesem Therapieansatz.

Eine Arbeitsgruppe aus New York führte eine Metaanalyse von Studien durch, bei denen intrakranielle arteriovenöse Malformationen stereotaktisch bestrahlt worden waren. Die Autoren fanden insgesamt 18 Studien mit 2423 Patienten. Die mittlere Beobachtungszeit lag zwischen 21 und 93 Monaten. Bei 70% der Patienten kam es zu einem kompletten Verschluss der arteriovenösen Malformation. Die Rate an zerebralen Blutungen nach der Strahlentherapie betrug insgesamt 6,7%, die jährliche Blutungsrate 2,0%. Die Komplikationsrate lag bei 7,3%. Die Studie zeigt, dass die stereotaktische Bestrahlung eine hohe Verschlussrate hat. Allerdings fehlen weiterhin randomisierte Studien, in denen stereotaktische Bestrahlung, operative Resektion und neuroradiologische interventionelle Verfahren miteinander verglichen werden.

Umstritten ist auch die Frage, ob bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen, die bettlägerig sind, eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder unfraktioniertem Heparin durchgeführt werden sollte. Die Arbeitsgruppe um James Grotta von der University of Texas in Houston präsentierte dazu Ergebnisse aus einer retrospektiven Untersuchung bei 86 Patienten mit intrakraniellen Blutungen. Die gleichzeitige Behandlung mit niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin hatte keinerlei Einfluss auf das Größenwachstum der Blutung.

Im Mai 2010 fand die European Stroke Conference in Barcelona statt. In den folgenden Abschnitten werden einige wichtige, bislang noch nicht publizierte Studienergebnisse zusammengefasst.

In der randomisierten VITATOPS-Studie wurden 8164 Patienten mit einer vorherigen TIA oder einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall doppelblind entweder mit der Kombinationstherapie Folsäure (2,0 mg/Tag), Vitamin B₁₂ (0,5 mg/Tag) und Vitamin B₆ (25 mg/Tag) oder mit Plazebo behandelt. Der kombinierte primäre Studienendpunkt war Schlaganfall, Herzinfarkt und vaskulärer Tod. Nach einer medianen Behandlungszeit von 3,4 Jahren zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den mit Vitaminen und den mit Plazebo behandelten Patienten: in der Vitamin-Gruppe trat der primäre Endpunkt bei 15,06%, in der Plazebo-Gruppe bei 16,64% der Patienten auf (Risk-Ratio 0,91; 95%-KI 0,82–1,00; p=0,05). Hinsichtlich der Sicherheit zeigte sich kein Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen.

Graeme Hankey stellte die VITATOPS-Ergebnisse auch in einer kombinierten Analyse der bisher durchgeführten großen Vitaminstudien und zusammen mit den Ergebnissen der anderen bisher durchgeführten Schlaganfallsekundärprophylaxestudie VISP vor. Auch in diesen beiden Analysen zeigte sich weder für den kombinierten Endpunkt Schlaganfall, Herzinfarkt, vaskulärer Tod noch für den alleinigen Endpunkt Schlaganfall ein signifikanter Unterschied. Nachdem auch diese große Studie keinen Effekt gezeigt hat, kann der Einsatz von B-Vitaminen in der Schlaganfallprophylaxe nicht empfohlen werden.

Zu der wichtigen Frage, ob bei Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall eine bestehende antihypertensive Medikation in der Akutphase fortgeführt oder pausiert werden soll, wurden die Ergebnisse der prospektiven randomisierten COSSACS-Studie vorgestellt. Die Studie wurde nach 763 eingeschlossenen Patienten aufgrund von Rekrutierungs- und Finanzierungsproblemen vorzeitigt beendet, so dass die Ergebnisse vor dem Hintergrund einer eingeschränkten statistischen Aussagekraft gesehen werden müssen. Die Patienten wurden innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptome randomisiert und führten ihre antihypertensive Medikation für zwei Wochen fort oder setzten sie für diese Zeit ab. Der primäre Studienendpunkt war Tod oder ein Wert von >3 auf der modifizierten Rankin-Scale innerhalb dieser zwei Wochen. Er trat bei 19,0% der Patienten auf, die ihre Medikation fortführten, und bei 21,4% der Patienten, die ihre Medikation stoppten. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Der systolische und diastolische Blutdruck war in der Patientengruppe, die die antihypertensive Medikation fortführte, signifikant niedriger. In einer Post-hoc-Analyse der 444 Patienten, bei denen ein ischämischer Schlaganfall in der Bildgebung auch tatsächlich nachgewiesen wurde, war ein schlechtes Outcome signifikant häufiger in der Gruppe, in der die Antihypertensiva abgesetzt wurden (27,1 vs. 19,1%).

Trotz der insgesamt zu niedrigen Patientenzahl unterstützt diese Studie frühere Studienergebnisse, wonach eine vorbestehende antihypertensive Therapie bei akuten Schlaganfallpatienten fortgeführten werden sollte.

In der 2007 publizierten EXPRESS-Studie wurde über einen Zeitraum von zweimal jeweils 30 Monaten nachgewiesen, dass die Einleitung einer Diagnostik und Sekundärprophylaxe innerhalb von 24 Stunden nach einer TIA das 90-Tage-Schlaganfallrisiko von 10,3 auf 2,1% und damit um 80% reduziert gegenüber einem Beginn derartiger Maßnahmen erst im Durchschnitt nach 20 Tagen [35]. Es wurde jetzt untersucht, ob sich diese niedrige Schlaganfallrate in einem erneuten 30-Monate-Zeitraum reproduzieren ließ. Dies war der Fall, denn von 272 Patienten erlitten wiederum nur 2,3% innerhalb von 90 Tagen einen Schlaganfall. Es wurde weiterhin untersucht, ob die frühe Behandlung auch zu einer nachhaltig besseren Prognose führte. Hierzu wurden die Patienten über vier Jahre verfolgt. Der anfängliche Unterschied von 80% schmolz im Verlauf leider auf etwa 20% dahin, da die früh behandelte Gruppe trotz kontrolliert guter sekundärprophylaktischer Medikation insbesondere im weiteren Verlauf des ersten Beobachtungsjahres überproportional viele Schlaganfälle erlitt. Hier besteht also noch dringender Forschungsbedarf dahingehend, ob das mittelfristige Behandlungskonzept nach einer TIA optimierbar ist.

Prof. Dr. H.-C. Diener hat Honorare für die Teilnahme an klinischen Studien, Mitarbeit in Advisory Boards und Vorträge erhalten von: Abbott, AstraZeneca, Bayer Vital, BMS, Boehringer Ingelheim, CoAxia, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, MSD, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Sankyo, Servier, Solvay, Thrombogenics, Wyeth, Yamaguchi. Forschungsprojekte der Universitätsklinik für Neurologie in Essen wurden unterstützt von: AstraZeneca, GSK, Boehringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag, Sanofi-Aventis.

Die Universitätklinik für Neurologie hat Forschungsmittel von den folgenden Institutionen erhalten: DFG, BMBF, EU, Bertelsmann Stiftung und Heinz-Nixdorf Stiftung.

H.-C. Diener besitzt keine Aktien oder Anteile von Pharmafirmen.

Dr. R. Weber gibt keinen Interessenkonflikt an.

Prof. Dr. M. Grond hat erhalten: Honorare für die Teilnahme an klinischen Studien, als Mitglied eines Advisory Boards oder für Vorträge einschließlich der damit verbundenen Reise- und Kongresskosten von: Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Sanofi-Aventis, Solvay, Trommsdorf, Novo Nordisk, Astra Zeneca, Bayer Vital, Pfizer, Lundbeck. Finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte wurde gewährt von: Boehringer Ingelheim, Sanofi Aventis.

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Modifizierter Nachdruck aus Akt Neurol 2010;37:266–73 mit freundlicher Genehmigung des Georg Thieme Verlags.

Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Dr. med. Ralph Weber, Neurologische Klinik und Poliklinik Universität Duisburg-Essen, Hufelandstraße 55, 45147 Essen, E-Mail: hans.diener@uni-due.de; Prof. Dr. med. Martin Grond, Neurologische Abteilung, Kreiskrankenhaus Siegen, Weidenauer Straße 76, 57076 Siegen