Neue Therapieoption mit Fidaxomicin

Seit Mitte der 1990er-Jahre hat sich die Inzidenz von Clostridium(C.)-difficile-Infektionen mehr als verdoppelt. Neben der steigenden Inzidenz wird auch eine Zunahme der Morbidität sowie der Mortalität festgestellt. Dies wird auf das Auftreten neuer und stark virulenter C.-difficile-Stämme zurückgeführt. Eine entscheidende Rolle spielt in diesem Zusammenhang der hochvirulente NAP1/BI/027-Stamm; die Abkürzung leitet sich aus den verschiedenen Bezeichnungen für diesen Stamm ab: „North American Pulsed Field type 1 (NAP1)“, „restriction-endonuclease analysis (REA) type BI“ und „polymerase-chain-reaction ribotype 027“.

Eine C.-difficile-Infektion tritt in der Regel nach einer Therapie mit Breitspektrumantibiotika auf und lässt sich anhand vom klinischen Befund und Verlauf in vier Formen einteilen:

• Kurzzeitkolonisation, die typischerweise bei Patienten in klinischen Einrichtungen auftritt
• Akute Diarrhö mit leichtem bis schwerem Verlauf
• Fulminante Diarrhö, die mit einer pseudomembranösen Kolitis und Leukozytose einhergehen und tödlich verlaufen kann
• Rückfälle, die gewöhnlich innerhalb von 60 Tagen nach der initialen Behandlung der Infektion auftreten

Therapiert wird eine C.-difficile-Infektion derzeit vor allem mit Metronidazol (z. B. Clont^®) oder Vancomycin (z. B. Vancomycin-ratiopharm^®), allerdings mit nur mäßigem Erfolg. So liegt die Rückfallrate unter beiden Antibiotika zwischen 20 und 30%. Mögliche Ursachen sind eine fehlende Neubesiedelung mit physiologischer Darmflora, das Verbleiben von C.-difficile-Sporen im Gastrointestinaltrakt und eine gestörte Immunantwort gegenüber dem Erreger und seinem Toxin.

Fidaxomicin ist ein Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse mit spezifischer Wirkung gegen C. difficile. Seine In-vitro-Aktivität gegen klinische C.-difficile-Isolate (einschließlich NAP1/BI/027-Stämme) ist etwa 8-fach höher als die von Vancomycin. Fidaxomicin ist oral verfügbar und wird nur gering enteral resorbiert, wodurch im Gastrointestinaltrakt hohe Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden. Zudem werden aufgrund des schmalen Wirkungsspektrums die Komponenten der normalen Darmflora weitgehend erhalten. Diese Eigenschaften machen den Arzneistoff zu einer vielversprechenden Therapieoption bei C.-difficile-Infektionen. Fidaxomicin ist in Europa noch nicht zugelassen; das Antragsverfahren bei der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) läuft. In den USA wurde Fidaxomicin am 27. Mai zugelassen (Dificid™).

In der zwischen Mai 2006 und August 2008 durchgeführten prospektiven, doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Fidaxomicin und Vancomycin bei der Behandlung von C.-difficile-Infektionen verglichen. Eingeschlossen waren 629 erwachsene Patienten aus den Vereinigten Staaten und Kanada. Die Patienten wurden auf folgende Behandlungsarme aufgeteilt:

• Fidaxomicin, zweimal täglich 200 mg p.o. (n=302)
• Vancomycin, viermal täglich 125 mg p.o. (n=327)
• Die Studienmedikation wurde jeweils über 10 Tage verabreicht.

Primärer Studienendpunkt war die Rate an klinischen Heilungen in der modifizierten Intention-to-treat-(mITT-) und in der Per-Protocol-(PP-)Population am Ende der Therapie bzw. zum Zeitpunkt des Studienabbruchs. Eine klinische Heilung lag bei Symptomfreiheit ohne weiteren Behandlungsbedarf vor. Die mITT-Population umfasste diejenigen Patienten, die die Randomisierung durchlaufen und mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten; die Per-Protocol-Population schloss diejenigen Patienten der mITT-Population ein, die über mindestens drei (bei Patienten mit Behandlungsversagen) bzw. acht Tage (bei Patienten mit klinischer Heilung) behandelt wurden und die ihre Therapieadhärenz dokumentiert und am Ende der Therapie an einer Evaluation teilgenommen hatten.

Zu den sekundären Endpunkten zählten die Rückfallrate innerhalb von vier Wochen nach Beendigung der Therapie und die anhaltende Heilung ohne Rückfall.

Insgesamt 596 Patienten (287 in der Fidaxomicin-Gruppe und 309 in der Vancomycin-Gruppe) wurden in die mITT-Analyse einbezogen, 548 (265 in der Fidaxomicin-Gruppe und 283 im Vancomycin-Arm) in die Per-Protocol-Analyse.

Den primären Endpunkt, die klinische Heilung, erreichten in der mITT-Population 88,2% der Patienten, die Fidaxomicin einnahmen, und 85,8% der Patienten der Vancomycin-Gruppe. In der Per-Protocol-Population waren es 92,1% bzw. 89,8%. Damit war Fidaxomicin Vancomycin nicht unterlegen (Abb. 1).

Abb. 1. Antibiotische Wirksamkeit von Fidaxomicin und Vancomycin bei C.-difficile-Infektionen

mITT: modifizierte Intention-to-treat-Analyse; PP: Per-Protocol-Analyse

Deutliche Unterschiede zwischen den beiden Antibiotika wurden dagegen bei der Rückfallrate beobachtetet: In beiden Populationen erlitten die mit Fidaxomicin behandelten Patienten signifikant weniger Rückfälle als die Patienten in der Vancomycin-Gruppe (mITT-Analyse: 15,4% vs. 25,3%, p=0,005; PP-Analyse: 13,3% vs. 24,0%, p=0,004) (Abb. 1).

Bei Patienten mit Infektionen mit dem NAP1/BI/027-Stamm waren die Rezidivraten in den beiden Behandlungsarmen mit 24,4% (11 von 45 Patienten) gegenüber 23,6% (13 von 55 Patienten) vergleichbar (p=0,93; PP-Population). Patienten, bei denen andere C.-difficile-Stämme isoliert worden waren, erlitten mit Fidaxomicin deutlich weniger Rückfälle als mit Vancomycin (7,8% [8 von 103 Patienten] vs. 25,5% [27 von 106 Patienten]; p<0,001). Damit konnte bei Patienten, die mit Non-NAP1/BI/027-Stämmen infiziert waren, mit Fidaxomicin die Zahl der Rückfälle gegenüber Vancomycin um relativ 69% gesenkt werden.

Das Nebenwirkungsprofil der beiden Antibiotika war ähnlich. In keinem Studienarm wurde die Studienmedikation aufgrund von Intoleranz oder allergischen Reaktionen abgebrochen.

Die beiden Antibiotika Fidaxomicin und Vancomycin zeigten im Hinblick auf die klinische Heilung einer akuten Durchfallerkrankung aufgrund einer Infektion mit C. difficile eine vergleichbare Wirksamkeit. Länger anhaltend und mit einem geringeren Rezidivrisiko verbunden war dieser Effekt bei Fidaxomicin, allerdings nicht beim hochvirulenten C.-difficile-Stamm NAP1/BI/027. Darüber hinaus wirkt Fidaxomicin bakterizid (nicht bakteriostatisch wie Vancomycin), beeinträchtigt die normale anaerobe Darmflora kaum und selektiert keine Vancomycin-resistenten Enterokokken.

Wenn die Ergebnisse zum klinischen Ansprechen und zum Rezidivrisiko in weiteren Studien bestätigt werden, könnte dieses neue Antibiotikum als Standardtherapie für C.-difficile-Infektionen empfohlen werden.

Louie TJ, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011:364:422–31.

DuPont HL. The search for effective treatment of Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011:364:473–5.