Agomelatin


Eine Übersicht

Gerd Laux, Wasserburg a. Inn/München

Das Anfang 2009 zugelassene Antidepressivum Agomelatin weist als melatonerger (MT1- und MT2-Rezeptor-) Agonist und gleichzeitiger Serotonin-5-HT2C-Rezeptor-Antagonist einen innovativen Wirkungsmechanismus auf. Experimentell ließen sich schlafregulierende Eigenschaften verifizieren. Kontrollierte klinische Studien versus Plazebo, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin und Venlafaxin belegen antidepressive Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit, auch eine jüngst abgeschlossene große Anwendungsbeobachtungsstudie zeigte günstige Resultate. Es konnten keine klinisch relevanten Veränderungen laborchemischer oder kardiovaskulärer Parameter und keine Gewichtsveränderung festgestellt werden. Sexuelle Funktionsstörungen waren unter Agomelatin-Therapie im Vergleich zu Venlafaxin deutlich seltener, Absetzsymptome traten im Vergleich zu Paroxetin nicht auf. Als Wirkprofil von Agomelatin scheinen sich depressionsassoziierte Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus herauszukristallisieren.
Arzneimitteltherapie 2011;29:211–7.

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Mit einer Lebenszeitprävalenz von etwa 12 bis 17% gehören Depressionen zu den häufigsten psychischen Erkrankungen [1]. In Europa verursachen sie Gesundheitskosten in Höhe von etwa 118 Milliarden Euro pro Jahr [33].

Die aktuell verfügbaren Antidepressiva verstärken die Funktion der monoaminergen Systeme oder blockieren deren Abbau im Gehirn. Hierzu gehören vor allem trizyklische Antidepressiva (TZA), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI). Die Wirkstoffe haben zum Teil praktisch relevante Nachteile, wie fehlende Wirkung auf Schlafstörungen, Absetzeffekte sowie Nebenwirkungen, die – wie zum Beispiel gastrointestinale Störungen, sexuelle Dysfunktion und Gewichtszunahme – die Therapieadhärenz beeinträchtigen können. Somit besteht nach wie vor ein erheblicher Bedarf an pharmakologischen Alternativen, die ohne gravierende beeinträchtigende Nebenwirkungen neben Stimmung und Antrieb auch den Schlaf-Wach-Rhythmus normalisieren [4]. Patienten mit Depressionen weisen desynchronisierte zirkadiane Rhythmen für unterschiedlichste physiologische Parameter wie Körpertemperatur, Cortisolfreisetzung, Melatoninsekretion und Schlaf-Wach-Rhythmus auf. Auch die bei Depressiven häufigen Schlafstörungen sowie tageszeitliche Schwankungen von Affekt und Antrieb deuten auf eine zirkadiane Rhythmusstörung hin (Übersichten bei [16, 35]).

Schlaf und Depression

Die Regulation des Schlafs folgt homöostatischen und zirkadianen Prozessen. Im Zentrum des zirkadianen Systems des Menschen steht der Nucleus suprachiasmaticus (suprachiasmatic nucleus = SCN), der gerne als innere Uhr bezeichnet wird und hauptverantwortlich ist für die endogene Generierung der physiologischen zirkadianen Rhythmik, so auch der Schlaf-Wach-Rhythmik. Die innere Uhr wird über externe Zeitgeber (wie den Licht/Dunkelheit-Zyklus) mitreguliert, ebenso durch interne neuronale Inputs, vor allem serotonerge und melatoninerge Pfade.

Der menschliche SCN enthält spezifische hoch affine melatonerge MT1- und MT2-Rezeptoren. MT1-Rezeptoren vermitteln eine Hemmung des Wecksignals, während über MT2-Rezeptoren eine Phasenverschiebung bewirkt wird. Endogener Ligand ist das Hormon Melatonin, das von der Epiphyse gebildet wird und dessen Sekretion unter der Kontrolle des SCN steht. Ihm kommt eine zentrale Funktion bei der Aufrechterhaltung der zirkadianen Rhythmik und der Regulation des Schlaf-Wach-Wechsels zu. Untersuchungen haben gezeigt, dass der SCN auch eine hohe Dichte an 5-HT2C-Rezeptoren aufweist. So könnten melatonerge MT1- und MT2-Rezeptoren gemeinsam mit 5-HT2C-Rezeptoren an der Regulation zirkadianer Rhythmen beteiligt sein.

Biologische Funktionen, die üblicherweise einer geregelten 24-Stunden-Rhythmik folgen, sind bei Depressiven in ihrer Amplitude meist vermindert („Rhythmusverflachung“), die Lage des Maximums oder Minimums im 24-Stunden-Tag ist ebenso verschoben („Phasenverschiebung“) wie die Rhythmen biologischer Funktionen zueinander („Desynchronisation“). Etwa drei Viertel aller depressiven Patienten zeigen im Verlauf ihrer Erkrankung die Symptome einer Insomnie. Studien haben gezeigt, dass depressive Patienten vor allem Störungen der Schlafkontinuität, eine Minderung von Tiefschlaf und einen desinhibierten Rapid-Eye-Movement-(REM-)Schlaf aufweisen [5, 29]. Chronische Ein- und Durchschlafstörungen wurden wiederholt als signifikanter Risikofaktor für das Entstehen affektiver Störungen identifiziert. Vor allem Durchschlafstörungen sind negative Prädiktoren für die Besserung der Stimmung unter Therapie. Ebenso sind persistierende Schlafstörungen ein bedeutender Prädiktor für einen Rückfall depressiver Patienten. Die Kausalitätskette von Depression und Schlafstörung ist dabei nicht eindeutig wissenschaftlich geklärt. Insgesamt können Schlafstörungen als ein Kernsymptom der Depression verstanden werden [24]. Entsprechend nimmt eine angemessene Behandlung von Schlaf-Wach-Störungen eine Schlüsselstellung ein, um das Auftreten und Wiederauftreten von affektiven Störungen zu verhindern.

Antidepressiva und Schlaf

Antidepressiva beeinflussen den zirkadianen Rhythmus depressiver Patienten, was mindestens zum Teil ihre Wirksamkeit erklären könnte. So zeigen beispielsweise trizyklische Antidepressiva und SSRI eine deutliche Wirkung auf die zirkadiane Amplitude der Körperkerntemperatur, die zirkadianen Schwankungen des Pinealishormons Melatonin und die Phasenlage der Schlafphase. Zudem beeinflussen sie in unterschiedlichster Weise die Schlafarchitektur und die Schlafqualität und damit den Schlaf-Wach-Rhythmus. Vor allem sedierende Antidepressiva (z.B. Mirtazapin, Doxepin, Trazodon, Trimipramin) werden erfolgreich als schlaffördernde und den Schlaf-Wach-Rhythmus stabilisierende Medikamente eingesetzt, off-Label sogar sehr wirksam bei Patienten, die Schlafstörungen ohne Depression aufweisen. Unerwünschte Sedierung, Beeinträchtigungen der Vigilanz und Tagesrestsymptome (Hang-over-Effekte, vgl. z.B. Fahrtauglichkeit) sind aber als Nachteile der bislang verfügbaren schlaffördernden Antidepressiva zu nennen [Übersicht: 7].

Pharmakologie von Agomelatin

Agomelatin (Valdoxan®) hat große strukturelle Ähnlichkeit mit Melatonin (Abb. 1), unterscheidet sich von diesem aber in seinen pharmakologischen Eigenschaften. Agomelatin wirkt als Agonist an melatonergen MT1- und MT2-Rezeptoren im zentralnervösen, zirkadianen System und als Antagonist an postsynaptischen, serotonergen 5-HT2C-Rezeptoren. Die Wirkung von Agomelatin an 5-HT2C-Rezeptoren verstärkt indirekt die noradrenerge Neurotransmission und die mesolimbische Dopamin-Übertragung und stimuliert die Freisetzung im frontalen Kortex [20]. Gleichzeitig verbessert der 5-HT2C-Rezeptor-antagonistische Effekt das Durchschlafen und fördert den Tiefschlaf [Übersicht: 9].

Abb. 1. Agomelatin und Melatonin

Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass Agomelatin nicht nur zu einer Resynchronisierung gestörter zirkadianer Rhythmen beiträgt, sondern auch aktivierende, als antidepressiv interpretierte Effekte besitzt, die der Wirkung etablierter Antidepressiva vergleichbar sind [26].

In etablierten Depressions-Tiermodellen wie dem Forced-Swim-Test, dem Learned-Helplessness-Test sowie in einem transgenen Maus-Modell zeigte Agomelatin antidepressive Eigenschaften, während dies für Melatonin oder einen selektiven 5-HT2C-Rezeptorantagonisten allein nicht galt [2, 3]. Psychosozialer Stress bei Tupajas in Form von Cortisolanstieg, Schlafstörung und Gewichtsverlust wurde wie durch andere Antidepressiva (z.B. Clomipramin) auch durch Agomelatin antagonisiert. Der synergistische Wirkungsmechanismus von Agomelatin wird sowohl mit der Normalisierung der depressiven Kernsymptome als auch der Regulation zirkadianer Rhythmen in Verbindung gebracht [25].

Melatonin zeigte in klinischen Studien zur Behandlung der primären Insomnie widersprüchliche Ergebnisse. Vor allem ältere schlafgestörte Patienten scheinen von Melatonin zu profitieren. Seit Kurzem ist in Deutschland retardiertes Melatonin zur Behandlung von Schlafstörungen bei über 55-Jährigen zugelassen. Eine Eignung zur Behandlung der Depression konnte für Melatonin nicht nachgewiesen werden.

Der Einfluss von Agomelatin auf Funktionen der zirkadianen Rhythmik wurde sowohl im Tierversuch als auch bei Probanden und Patienten mit einer Depression untersucht.

Agomelatin und Schlaf

In einer offenen Studie mit 15 depressiven Patienten im Schlaflabor [29, 30] verbesserte die abendliche Gabe von 25 mg Agomelatin über 42 Tage die objektive Schlafeffizienz (Schlafdauer bezogen auf die Bettliegezeit) und verminderte die Dauer des Wachseins nach dem Einschlafen. Die polysomnographische Analyse der Schlafstadien zeigte eine Verlängerung des Slow-Wave-Schlafs. Außerdem kam es zu einer Normalisierung der depressionstypischen, irregulären Organisation der Tiefschlafphasen.

Pharmakokinetik

Agomelatin wird nach oraler Einnahme gut resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird nach ein bis zwei Stunden erreicht, die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt allerdings unter 5%. Am umfangreichen Metabolismus ist als Hauptenzym das Cytochrom-P450-Isoenzym 1A2 beteiligt. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nur ein bis zwei Stunden, die Ausscheidung ist zu 80% renal. Die Pharmakokinetik wird durch Niereninsuffizienz oder im Alter nicht verändert, Dosisanpassungen sind also bei solchen Patienten nicht erforderlich [Übersicht: 9].

Klinische Studien

Es wurden sechs Plazebo-kontrollierte Akutstudien zur Behandlung der Depression durchgeführt, davon vier dreiarmig mit aktiver Vergleichssubstanz. Drei dieser Studien zeigten keine Überlegenheit von Agomelatin versus Plazebo, hiervon können zwei als „non conclusive studies“ charakterisiert werden: da auch die aktiven Kontrollsubstanzen (Paroxetin und Fluoxetin) Plazebo nicht überlegen waren, ist von einer fehlerhaften Studienanlage auszugehen.

In einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten internationalen Dosisfindungsstudie [19] wurde die klinische Wirksamkeit von Agomelatin bei der Behandlung von depressiven Patienten (n=711) untersucht. Der mittlere HAMD17-Wert (Hamilton-Depressionsskala) betrug initial 27,4, es handelte sich also um mittelgradig bis schwer depressive Patienten; etwa ein Drittel der Patienten litt an einer schweren depressiven Episode, definiert durch einen HAMD17-Wert ≥25. Die achtwöchige Behandlung erfolgte mit 1 mg, 5 mg oder 25 mg Agomelatin in einer einmaligen Abenddosis, 20 mg Paroxetin morgens oder mit Plazebo.

In der LOCF(Last observation carried forward)-Analyse zeigte sich im Vergleich der mittleren Skalenwerte zwischen der Gruppe aller mit Agomelatin behandelten Patienten und der Plazebo-Gruppe eine signifikant bessere Wirksamkeit von Agomelatin. Im Einzelvergleich war Agomelatin 25 mg mit einem HAMD-Endwert von 12,77 signifikant wirksamer als Plazebo (HAMD-Wert 15,34). Auch für die aktive Vergleichssubstanz Paroxetin konnte eine signifikante Überlegenheit gegenüber Plazebo nachgewiesen werden. Eine Remission (definiert durch einen HAMD17-Wert <7) lag nach 8 Wochen signifikant häufiger unter der Therapie mit Agomelatin 25 mg (30,4%) oder Paroxetin (25,7%) vor als bei Plazebo-Behandlung (15,4%).

Eine Therapieresponse, definiert durch eine Abnahme des HAMD17-Werts um mindestens 50%, zeigten bei Plazebo-Behandlung 46,7% der Patienten, bei Behandlung mit Agomelatin 25 mg dagegen 61,5% der Patienten. Auf Paroxetin respondierten 56,3% der Patienten.

Im Gegensatz zu Paroxetin, das erst nach einer Behandlungsdauer von vier Wochen einer Plazebo-Behandlung überlegen war, wurde unter Agomelatin 25 mg bereits nach zwei Behandlungswochen ein signifikanter Unterschied zur Plazebo-Behandlung erreicht.

Die überlegene Wirksamkeit von Agomelatin gegenüber einer Plazebo-Behandlung konnte in zwei weiteren randomisierten, doppelblinden Studien bestätigt werden. Die Agomelatin-Dosis konnte in diesen Studien nach zwei Wochen von anfänglich 25 mg/Tag auf 50 mg/Tag erhöht werden. In der Studie von Kennedy et al. war im Vergleich zu Plazebo der HAMD-Wert in der Agomelatin-Gruppe nach sechs Wochen signifikant niedriger (14,1±7,7 vs. 16,5±7,4; p=0,026), die Responderrate war signifikant höher (49,1% vs. 34,3%; p=0,03) und die Zeit bis zum Ansprechen war signifikant kürzer (p=0,032) [14].

In der doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie von Olié et al. [25] wurden 238 ambulante Patienten mit mittelgradiger bis schwerer depressiver Episode über einen 6-wöchigen Zeitraum behandelt. Agomelatin war signifikant wirksamer als Plazebo mit einer HAMD-Differenz von 3,44 und einer signifikant höheren Responserate (54,3% vs. 35,5%).

Wirkung auf depressionsassoziierte Schlafstörungen

Depressionsassoziierte Schlafstörungen besserten sich signifikant unter 25 mg Agomelatin pro Tag über acht Wochen [19]. In großen klinischen Zulassungsstudien mit mehreren hundert Patienten besserten sich die Schlaf-Items der verwendeten Depressionsskalen konsistent und deutlich unter der Behandlung mit 25 bis 50 mg Agomelatin pro Tag über bis zu sechs Wochen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Agomelatin-Behandlung bei depressiven Patienten zu einer Normalisierung des gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus beiträgt und zu einer Verlängerung der Slow-Wave-Phasen sowie zu einer Normalisierung der Slow-Wave-Phasenverteilung im Nachtverlauf führt. Dabei wurde weder die REM-Latenz, die REM-Häufigkeit noch die REM-Dichte durch die Agomelatin-Behandlung verändert [29, 30]. Im Gegensatz dazu supprimieren die meisten bislang zur Verfügung stehenden schlaffördernden Antidepressiva die REM-Schlafphasen.

In einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Parallelgruppen-Studie wurde gezielt der Schlaf von 332 Patienten mit Major-Depression untersucht. Über sechs Wochen Behandlung veränderten sich die subjektive Einschlafzeit, die Schlafqualität und die Anzahl der Aufwachvorgänge im Leeds-Schlaffragebogen unter der Therapie mit 25 bis 50 mg Agomelatin pro Tag signifikant besser als unter der Gabe von 75 bis 150 mg Venlafaxin [18].

Vergleiche mit SSRI und SSNRI

In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden insgesamt 313 depressive Patienten mit Agomelatin (25–50 mg/Tag) oder Sertralin (50–100 mg/Tag) behandelt. Bereits nach 2-wöchiger Behandlung zeigte sich in der Agomelatin-Gruppe eine signifikant höhere Responserate (20,0% vs. 10,9%). Gegen Ende der 6-wöchigen Behandlung waren die Responseraten in beiden Gruppen mit 70,0% unter Agomelatin und 61,5% unter Sertralin vergleichbar hoch, die mittlere Reduktion im HAMD-Wert war jedoch in der Agomelatin-Gruppe signifikant höher.

In einer randomisierten doppelblinden Multicenterstudie, die als primäres Ziel mögliche Absetzsymptome nach Therapie mit Agomelatin oder Paroxetin bei anhaltend remittierten depressiven Patienten hatte [22], wurden 335 ambulante Patienten mit der Diagnose einer „Major-Depression“ (nach DSM-IV) und einem mittleren Wert in der Montgomery-Åsberg-Depressionsbeurteilungsskala (MADRS) von 23 über einen Zeitraum von 12 Wochen mit 25 mg/Tag Agomelatin oder 20 mg/Tag Paroxetin behandelt. Insgesamt respondierten dabei 192 Patienten auf die Studienbehandlung (MADRS-Score ≤12). Die Remissionsraten waren in der Agomelatin-Gruppe (52,7%) und in der Paroxetin-Gruppe (61,9%) vergleichbar.

Auch im Vergleich mit Venlafaxin konnte für Agomelatin eine ähnliche antidepressive Wirksamkeit nachgewiesen werden (Abb. 2). In einer Untersuchung [12], deren primäres Ziel darin bestand, sexuelle Funktionsstörungen unter Therapie mit Agomelatin und Venlafaxin retard zu vergleichen, wurde nicht nur eine vergleichbar gute antidepressive Wirksamkeit beobachtet, sondern auch eine vergleichbar hohe Remissionsrate von 73% unter Agomelatin vs. 66,9% unter Venlafaxin (Abb. 2).

Abb. 2. Wirksamkeit von Agomelatin vs. Venlafaxin: HAMD- bzw. MADRS-Scores, Response- und Remissionsraten zweier doppelblinder Vergleichsstudien [12, 18] W: Woche; HAMD: Hamilton-Depressionsskala; MADRS: Montgomery-Åsberg-Depressionsbeurteilungsskala

Eine randomisierte Doppelblindstudie mit 515 schwer depressiven ambulanten Patienten (HAMD >25) ergab einen Wirksamkeitsvorteil von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) gegenüber Fluoxetin (20 bis 40 mg/Tag) nach acht Wochen von 1,49 Punkten auf der HAMD17-Skala. Es fehlte allerdings eine Plazebo-Kontrolle [8]. Eine noch nicht als Vollpublikation vorliegende Doppelblindstudie versus Escitalopram zeigte klinische Vorteile von Agomelatin bezüglich Schlafeffekten, Wirksamkeit (Responserate Agomelatin 65% vs. Escitalopram 59% nach 6 Wochen) und Verträglichkeit (Unruhe, Übelkeit) [31].

Zusammenfassend konnte die antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin (25 bis 50 mg) in randomisierten, kontrollierten Studien mit nahezu 6000 Patienten gegenüber etablierten Antidepressiva wie Venlafaxin, Sertralin, Fluoxetin und Escitalopram nachgewiesen werden. Die Plazebo-Verum-Differenz steigt – wie unter Antidepressiva üblich – mit dem Schweregrad der depressiven Symptomatik [21]. Die Wirkung setzte innerhalb der ersten ein bis zwei Wochen ein. Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit gingen unter der Therapie deutlich zurück.

Im Vergleich zu Venlafaxin und Escitalopram verbesserte Agomelatin Schlafqualität, Einschlafbereitschaft, Tagesbefindlichkeit sowie Tagesaktivität schon nach einer bzw. zwei Wochen signifikant, ohne jedoch durch sedierende Eigenschaften den normalen Schlaf-Wach-Rhythmus zu stören.

Anwendungsbeobachtungsstudie bei Fachärzten

Um die in klinischen Studien nachgewiesene Wirksamkeit von Agomelatin hinsichtlich der depressiven Symptomatik und der gestörten zirkadianen Rhythmik sowie die Verträglichkeit im Praxisalltag zu überprüfen, wurde die nichtinterventionelle VIVALDI(Valdoxan improves depressive symptoms and normalizes circadian rhythms)-Studie konzipiert. Anders als in klinischen Studien können Effektivität und Sicherheit von Arzneimitteln in nichtinterventionellen Studien unter Praxisbedingungen an großen und heterogenen Patientenpopulationen evaluiert werden, wie sie für die Routineversorgung typisch sind.

In der multizentrischen VIVALDI-Studie behandelten 665 Fachärzte insgesamt 3356 depressive Patienten im Alter über 18 Jahren mit Agomelatin [15]. Die Datenerhebung umfasste den Zeitraum von März 2009 bis Januar 2010. Der Beobachtungsplan sah vor, dass die Patienten etwa zwölf Wochen mit Agomelatin behandelt wurden. Die Beurteilung der Effektivität von Agomelatin auf die depressive Symptomatik, die gestörte zirkadiane Rhythmik und den Schlaf erfolgte mit verschiedenen psychometrischen Bewertungsskalen: Der Schweregrad der Depression wurde zu Beobachtungsbeginn und bei den Kontroll- und Abschlussuntersuchungen mit einer modifizierten Version der MADRS (svMADRS) bestimmt. Der Schweregrad der Depression wurde mit der Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) und die Zustandsänderung mit der Clinical Global Impression of Improvement Scale (CGI-I) bewertet. Mit Hilfe des Patientenfragebogens CircScreen wurde der Effekt der Therapie auf den Schlaf-Wach-Rhythmus und die tageszeitlichen Schwankungen evaluiert. Am Ende des Beobachtungszeitraums erfolgte die Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit durch den Arzt.

Das mittlere Alter der Patienten (60% Frauen) betrug 50,0 Jahre. Der mittlere Schweregrad der depressiven Symptomatik verbesserte sich unter Agomelatin-Therapie von einem svMADRS-Summenscore von 30,6±8,7 bei der Eingangsuntersuchung auf einen Gesamtwert von 12,8±9,7 bei der Abschlussuntersuchung in Woche 12 (Abb. 3).

Abb. 3. Antidepressive Wirkung von Agomelatin in der nichtinterventionellen VIVALDI-Studie [15]

(a) Veränderung des svMADRS-Gesamtwerts im Verlauf der zwölfwöchigen Studie; (b) Response- und Remissionsraten (Response: Verbesserung des svMADRS-Werts um ≥50%; Remission: svMADRS-Gesamtwert ≤12)

Im Mittel sank der svMADRS-Gesamtwert um 18,3 Punkte (57,7%) gegenüber dem Ausgangswert. Zwölf Wochen nach Therapiebeginn mit Agomelatin erfüllten 65,8% der Patienten die Responsekriterien (Abb. 3).

Eine antidepressive Wirkung von Agomelatin trat bei einem Teil der Patienten schon bei der ersten Kontrolluntersuchung nach zwei Wochen auf: Bei 12,3% besserte sich der svMADRS-Gesamtscore um mindestens 50%, so dass das Kriterium einer Response erfüllt wurde. Knapp die Hälfte der Patienten (48,4%) erreichte nach zwei Wochen eine Abnahme des svMADRS-Gesamtwerts um mindestens 20% und konnte somit als „early improvers“ klassifiziert werden.

Der mittlere CGI-S-Wert sank von 4,7±0,8 zu Beginn der Therapie auf 3,2±1,3 nach zwölfwöchiger Agomelatin-Therapie (5=Patient ist deutlich krank; 3=Patient ist nur leicht krank). Gemäß CGI-I-Skala zeigten 22,8% der Patienten zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit Agomelatin eine Response (CGI-I ≤2); nach zwölf Wochen waren es 72,4%. Ein Drittel (30,4%) der Patienten erreichte in Bezug auf den klinischen Gesamteindruck eine Remission (CGI-S ≤2) (Abb. 4).

Abb. 4. Schweregrad der Erkrankung gemäß CGI-S (Clinical global impression – severity) bei der Eingangsuntersuchung (W0) und nach 12 Wochen Agomelatin-Behandlung (W12) [15]

Nach zwei Wochen berichteten viele Patienten von einer Besserung der Schlafstörungen und der Tagesmüdigkeit (Abb. 5). Während 74,3% der Patienten bei der Aufnahmeuntersuchung in dem Selbstbeurteilungsfragebogen CircScreen häufige und sehr häufige Schwierigkeiten beim Einschlafen und 77,5% wiederholtes Aufwachen während der Nacht angaben, waren es bei der Abschlussuntersuchung jeweils nur noch 11,9% und 14,7%.

Abb. 5. Störungen des Schlafs und der tageszeitlichen Rhythmen (evaluiert mithilfe des Patientenfragebogens CircScreen) [15]

Weitere Ergebnisse

Rückfallprophylaxe

In einer Langzeitstudie wurden 492 ambulante depressive Patienten nach initialem Ansprechen auf eine Agomelatin-Behandlung mit Agomelatin oder Plazebo weiterbehandelt. Während in der Plazebo-Gruppe fast die Hälfte der Patienten (46,65%) einen Rückfall erlitt, erkrankten in der Agomelatin-Gruppe lediglich 21,7% der Patienten im 6-monatigen Untersuchungszeitraum. Agomelatin scheint demnach nicht nur zur Akutbehandlung, sondern auch zur Rezidivprophylaxe geeignet zu sein [6].

Wirkung auf Angstsymptome

In mehreren Studien wurden auch anxiolytische Effekte von Agomelatin registriert. In einer ersten Plazebo-kontrollierten, randomisierten Untersuchung mit 121 Patienten konnte gezeigt werden, dass Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) bei der Behandlung einer generalisierten Angststörung signifikant wirksamer ist als Plazebo [34].

Eine erste offene Untersuchung weist darauf hin, dass Agomelatin auch zur Behandlung von saisonal affektiven Störungen (SAD) geeignet sein könnte [27].

Verträglichkeit

In kontrollierten Studien konnten nach vier- bis achtwöchiger Therapie keine klinisch relevanten Veränderungen von kardiovaskulären und Vitalparametern (einschließlich EKG), von Laborparametern oder klinisch relevante Gewichtsveränderungen festgestellt werden [12, 13].

Als häufigste Nebenwirkungen traten Kopfschmerz, Nausea und Müdigkeit, Übelkeit, Schwindel, Schläfrigkeit, Schwitzen und Pruritus [17] hauptsächlich während der ersten zwei Behandlungswochen auf. In einer Plazebo-kontrollierten Vergleichsstudie von 25 mg Agomelatin versus 20 mg Paroxetin pro Tag bei 423 Patienten über acht Behandlungswochen traten unter Paroxetin-Gabe signifikant häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen auf [19]. In der Vergleichsstudie mit Fluoxetin zeigten sich keine relevanten Verträglichkeitsunterschiede [8].

In einer randomisierten, doppelblinden Vergleichsstudie traten unter Agomelatin-Behandlung seltener gastrointestinale und zentralnervöse Nebenwirkungen auf als unter Venlafaxin. Auch die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war unter Agomelatin geringer als unter dem SSNRI (4,2% versus 13,2%) [18].

Zu den relevanten Ursachen für die Patienten-Non-Compliance unter Antidepressiva zählen neben Gewichtszunahme und gastrointestinalen Störungen sexuelle Funktionsstörungen [32]. In einer hierfür konzipierten Untersuchung von Kennedy et al. [12] wurden anhand spezieller Rating-Skalen mit Agomelatin behandelte Patienten sowohl hinsichtlich Libido als auch hinsichtlich Orgasmusfähigkeit deutlich besser bewertet als Patienten in der Venlafaxin-Vergleichsgruppe.

In den kontrollierten Studien wurde ein Leberenzymanstieg (>3fach höher als der obere Normbereich) bei 1,1% der mit Agomelatin 25/50 mg behandelten Patienten registriert im Vergleich zu 0,7% in den Plazebo-Gruppen [13]. Diese Transaminasenanstiege gingen nach Absetzen von Agomelatin gewöhnlich auf normale Werte zurück.

In einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten internationalen Doppelblind-Studie wurden Absetzsymptome nach abrupter Beendigung der Therapie mit Agomelatin im Vergleich mit Paroxetin untersucht [22]. Remittierte Patienten wurden hierbei in einer zweiten Studienphase randomisiert entweder mit dem Studien-Antidepressivum oder mit Plazebo weiterbehandelt. Eine Woche nach Absetzen zeigte sich in der Agomelatin-Absetzgruppe kein statistisch signifikanter Unterschied, während in der Paroxetin-Absetzgruppe signifikant mehr Absetzsymptome (u.a. Schlafstörungen, Muskelschmerzen, Schwindel, Übelkeit) auftraten.

In der großen Anwendungsbeobachtungsstudie wurde die Verträglichkeit von nahezu allen Ärzten (93,2%) als sehr gut oder gut bewertet. Während der zwölfwöchigen Behandlung mit Agomelatin blieben das durchschnittliche Körpergewicht der Patienten (–0,1±2,7 kg) und der Body-Mass-Index (0,0±1,0) stabil. Am häufigsten waren Kopfschmerzen (1,7%), Übelkeit (1,4%) und Schwindel (0,9%). Ein sicherer Zusammenhang zwischen Agomelatin und einer unerwünschten Arzneimittelwirkung wurde bei 31 Patienten angenommen (0,9%). Für weitere 4,0% (n=132) der unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde ein Zusammenhang mit Agomelatin vom behandelnden Arzt als wahrscheinlich, für 2,7% (n=90) als möglich angesehen.

Bei 2295 Patienten wurde die Alanin-Aminotransferase (ALT=GPT) zu Beginn der Behandlung und bei 1906 Patienten nach sechs Wochen bestimmt. Bei 2235 Patienten wurde die Aspartat-Aminotransferase (AST=GOT) bei der Aufnahmeuntersuchung und bei 1873 Patienten nach sechs Wochen bestimmt. Bei lediglich 0,1% und 0,2% der Patienten mit anfangs normalen Transaminasenwerten stiegen die ALT- bzw. AST-Werte über das Dreifache der Norm zum letzten Untersuchungszeitpunkt. Nach 12 Wochen wurde bei 7 bzw. 3 Patienten ein pathologischer Anstieg des ALT- bzw. AST-Werts über das Dreifache der Norm gemessen.

856 Patienten (25,8%) beendeten die Therapie vorzeitig. Als häufigste Gründe für den Behandlungsabbruch wurden Patientenwunsch (13,5%), mangelnde Wirksamkeit (9,1%) und Unverträglichkeit (5,2%) angegeben. In 70,3% der Fälle gaben die behandelnden Ärzte an, nach Abschluss der nichtinterventionellen Studie eine Fortsetzung der Therapie mit Agomelatin zu planen.

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen

Zu den Gegenanzeigen von Agomelatin zählen eingeschränkte Leberfunktion (Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) sowie die gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin).

Agomelatin soll bei Patienten unter 18 Jahren sowie bei Altersdepressiven mit Demenz nicht eingesetzt werden. Vor allem bei Patienten mit hohem Suizidrisiko ist – wie bei allen Antidepressiva – eine engmaschige Überwachung insbesondere zu Behandlungsbeginn erforderlich.

Monitoring

Bei allen Patienten sollten Leberfunktionstests zu Beginn der Behandlung sowie nach etwa 6, 12 und 24 Wochen durchgeführt, bei erhöhten Transaminasenwerten innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden. Bei einem Anstieg auf mehr als das 3-Fache des oberen Normbereichs sollte Agomelatin abgesetzt werden.

Pharmakoökonomische Aspekte

In einem derzeit im Umbruch befindlichen deutschen Markt lassen sich vor dem Hintergrund von ambulanten Rabattverträgen, Verträgen zur integrierten Versorgung (IV) und Klinikrabatten nur Anhaltspunkte zu Kostenaspekten geben: die Tagestherapiekosten für Paroxetin-Generika (definierte Tagesdosis [DDD] 20 mg/Tag) liegen bei rund 0,30 Euro, für Citalopram-Generika (DDD 20 mg/Tag) bei rund 0,40 Euro. Für Agomelatin 25 mg/Tag liegen die Tagestherapiekosten derzeit bei 2,07 Euro.

Synopsis

Agomelatin ist das erste Antidepressivum, das als MT1-/MT2-Agonist und gleichzeitig als selektiver postsynaptischer 5-HT2C-Rezeptorantagonist wirkt. Dabei haben präklinische Untersuchungen gezeigt, dass beide Wirkungsmechanismen für die antidepressive Wirkung von Agomelatin verantwortlich sind.

Agomelatin ist einer Plazebo-Behandlung signifikant überlegen und im Vergleich zu etablierten Antidepressiva wie selektiven Serotonin- oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI bzw. SSNRI) mindestens gleich wirksam. Die Differenz im HAMD-Score zu Plazebo lag in den kontrollierten klinischen Studien zwischen 2,3 und 3,44 Punkten. In direkten Vergleichsstudien mit verschiedenen SSRI und Venlafaxin konnte die antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin bestätigt werden. In diesen Studien zeigte sich eine Verbesserung depressionsassoziierter Schlafstörungen bei einem Verträglichkeitsprofil überwiegend auf Plazebo-Niveau.

Die Inzidenz von Rückfällen wurde in einer 10-monatigen Studie unter Agomelatin-Gabe um 54% im Vergleich zu Plazebo reduziert (p<0,0001).

Die große nichtinterventionelle Beobachtungsstudie VIVALDI lieferte Effektivitäts- und Sicherheitshinweise für Agomelatin in der ambulanten Behandlung von depressiven Patienten unter naturalistischen Bedingungen. Nach sechs Wochen hatten sich 42,7% der Patienten um mindestens 50% im svMADRS-Gesamtwert verbessert und erfüllten damit die Responsekriterien. Jeder Dritte (33,2%) war zu diesem Zeitpunkt bereits remittiert (svMADRS-Gesamtwert ≤12). Bis zur Abschlussuntersuchung in Woche 12 stiegen die Response- und Remissionsraten noch weiter (65,8% bzw. 54,8%).

Im Sinne einer Zwischenbilanz nach gut 2-jähriger Marktpräsenz kann vor allem die Verbesserung depressionsassoziierter Schlafstörungen ohne begleitende antihistaminerge unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z.B. Sedierung, Gewichtszunahme) als Therapievorteil von Agomelatin im Vergleich zu bislang zur Verfügung stehenden Substanzen konstatiert werden. Inwieweit Agomelatin auch als Therapieoption in weiteren Indikationen, beispielsweise bei bipolaren Störungen oder Angsterkrankungen, geeignet ist, muss in weiterführenden kontrollierten Studien untersucht werden.

Interessenkonflikterklärung

Der Autor hat für Vorträge, wissenschaftliche Tätigkeit und Versorgungsforschung Drittmittel von der Fa. Servier Deutschland GmbH erhalten.

Literatur

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Univ.-Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Gerd Laux, Kliniken des Bezirks Oberbayern (kbo), Ärztlicher Direktor Inn-Salzach-Klinikum, Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie, Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-Maximilians-Universität München, Gabersee 7, 83512 Wasserburg a. Inn, E-Mail: gerd.laux@kbo-isk.de

The new antidepressant agomelatine: a review

Preclinical studies suggested that agomelatine, a synthetic melatonergic MT1 and MT2 receptor agonist with 5-HT2C receptor antagonistic properties may represent a new approach in the treatment of depression. In clinical trials, including phase III studies, superior efficacy compared to placebo and at least equal efficacy compared to standard antidepressants was shown for agomelatine. The improvement of sleep-wake-rhythm, the tolerability in terms of sexual side effects, and the lack of withdrawal symptoms after abrupt discontinuation of treatment may represent important clinical benefits compared to established antidepressants. Controlled clinical studies have been undertaken in comparison with placebo, paroxetine, sertraline, escitalopram, and venlafaxine showing a favourable tolerability profile. No clinical significant alterations of cardiovascular (encl. ECG) and lab parameter could be registered. The most common reported adverse events have been headache, nausea, dizziness and fatigue with comparable rates to placebo. Agomelatine was associated with less sexual side effects and induced no discontinuation syndrome in comparison with paroxetine and venlafaxine. Efficacy and promising tolerability under “real world” routine treatment in practice have been confirmed by the extensive non-interventional study VIVALDI.

Key words: Agomelatine, antidepressants, melatonin, major depression

Arzneimitteltherapie 2011; 29(07)