Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Kardiovaskuläre Erkrankungen, die auf dem Boden atherosklerotischen Umbaus des Gefäßsystems entstehen, stellen heute in den westlichen Industrieländern die häufigste Todesursache dar [16].

Die Pathogenese der Atherosklerose ist ein vielschichtiger Prozess, an dem diverse Faktoren beteiligt sind, die den Ablauf eines chronischen Entzündungsprozesses anzeigen [41]. In der Entwicklung der atherosklerotischen Plaque scheinen insbesondere oxidative Prozesse eine wichtige Rolle zu spielen [29, 44]. Reaktive Sauerstoffspezies (Reactive oxygen species, ROS) sind hochreaktive Moleküle, die im menschlichen Organismus infolge aerober Stoffwechselvorgänge entstehen [18]. Unter physiologischen Bedingungen besteht ein Gleichgewicht zwischen der Entstehung dieser freien Radikale und ihrer Beseitigung durch endogene antioxidative Schutzmechanismen [14]. Durch eine verstärkte Bildung von Sauerstoffradikalen in frühen Stadien der Atherosklerose kommt es zu einer Oxidation von Low-density-Lipoprotein (LDL) und einer initialen Schädigung des Endothels [16, 18]. Oxidiertes LDL (oxLDL) besitzt eine vergleichsweise erhöhte Atherogenität, da es deutlich schneller von Makrophagen aufgenommen wird, eine chemotaktische Aktivität für Monozyten aufweist und zu einer Dysfunktion des Endothels führt [9, 29, 44]. Besonders anfällig für eine Oxidation sind „small dense LDL“ im Vergleich zu den weniger empfindlichen „large boyant LDL“ [56]. Der Anteil an oxLDL verhält sich proportional zur Gesamtmenge des LDL und ist somit bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie erhöht [47].

Ein weiterer Faktor in der Pathogenese der Atherosklerose ist die verminderte Aktivität von Stickstoffmonoxid (NO), die ebenfalls zu einer endothelialen Dysfunktion führt [45]. Freie Radikale können die Aktivität der NADH/NADPH- und der Xanthinoxidase steigern und über diesen Mechanismus zu einer Inaktivierung von Stickstoffmonoxid führen. Die vasodilatierende Wirkung von Stickstoffmonoxid wird über zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) als „second messenger“ vermittelt und seine Synthese aus der Aminosäure L-Arginin durch die NO-Synthase gesteuert, die in gesunden Endothelzellen zu finden ist [45]. Ein erhöhter LDL-Spiegel führt zu einer Entkopplung der NO-Synthase und einer konsekutiv erhöhten Bildung von Peroxydnitrit anstelle von Stickstoffmonoxid [19, 23, 45].

Interindividuelle Unterschiede in der Bewältigung von oxidativem Stress entstehen insbesondere durch Variationen in der Inaktivierung reaktiver Sauerstoffspezies durch endogene Enzyme wie die Glutathionperoxidase 1. So besteht ein inverser Zusammenhang zwischen der Aktivität des Enzyms und der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse [5]. Vitamine und andere Nahrungsergänzungsmittel, die in dieses Zusammenspiel eingreifen, könnten so antiatherosklerotisch wirken.

Durch eine Therapie mit Antioxidanzien bietet sich pathophysiologisch begründet die Möglichkeit, in einer frühen Phase der Atheroskleroseentstehung einzugreifen. Die Vitamine A, C und E, Beta-Carotin (Vorstufe von Vitamin A, „Provitamin A“) und das vitaminähnliche Ubichinon (Coenzym Q10) besitzen antioxidative Eigenschaften und sind sowohl in der Nahrung als auch in synthetisch hergestellten Nahrungsergänzungsmitteln enthalten. Es besteht die Möglichkeit, dass diese Substanzen einen positiven Einfluss auf die Entstehung und den Verlauf der Atherosklerose und ihrer klinischen Manifestationen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall nehmen [29].

Beobachtungsstudien sowie experimentelle und interventionelle Studien liefern dazu ein breites Spektrum an unterschiedlichen Ergebnissen. Allerdings können anhand von Beobachtungsstudien keine Kausalzusammenhänge nachgewiesen werden, da Ergebnisse aus reinen Beobachtungsstudien auch durch Unterschiede in anderen Bereichen von Gesundheit und Lebensstil beeinflusst sein können. Die gezeigten Unterschiede in Bezug auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität können somit auch die Folge von diversen nicht erfassten Faktoren sein.

Kontrovers diskutiert wird heute insbesondere die Frage, ob eine optimale Versorgung mit Vitaminen und eine zusätzliche Einnahme von Vitaminsupplementen eine Rolle in der Primär- und Sekundärprävention chronisch-degenerativer kardiovaskulärer Erkrankungen spielen können.

Obwohl in Deutschland 38% der Männer und 48% der Frauen Vitaminsupplemente zur Nahrungsergänzung nutzen und in jeweils 18% und 25% der Fälle eine regelmäßige Einnahme besteht, werden die empfohlenen Referenzwerte für einige Vitamine, insbesondere für Folsäure und Vitamin E, häufig nicht erreicht [4].

Es stellt sich die Frage, ob eine unterhalb der Referenzwerte liegende Vitaminversorgung die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten gewisser Erkrankungen erhöht und ob außerdem durch gezielte Substitution der einzelnen Vitamine ein positiver Effekt in der Prävention von Erkrankungen erzielt werden kann. Darüber hinaus gilt es zu beantworten, ob eine supraphysiologische Zufuhr von Vitaminen und anderen Ergänzungsmitteln einen schützenden Effekt besitzt.

Beta-Carotin ist die wichtigste Vorstufe dieses fettlöslichen Vitamins, die im menschlichen Körper zur aktiven Form (Abb. 1) umgewandelt wird. Zu der Frage, ob durch Vitamin A das kardiovaskuläre Risiko minimiert werden kann, gibt es zahlreiche Studien (Tab. 1):

Abb. 1. Vitamin A

Hennekens et al. veröffentlichten 1996 die Resultate der randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Physicians‘ Health Study in Bezug auf die Einnahme von Beta-Carotin.

In die Studie wurden 22071 Männer ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen eingeschlossen, die alle zwei Tage entweder 50 mg Beta-Carotin oder Plazebo erhielten. Nach einer Beobachtungszeit von durchschnittlich 12 Jahren zeigte sich in beiden Gruppen weder ein Unterschied hinsichtlich der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse noch der Gesamtmortalität [20].

Auch bei der Sekundärprophylaxe waren die Ergebnisse enttäuschend. So wurden im Rahmen der ATBC-Studie (Alpha-tocopherol beta carotene cancer prevention study) 1862 Raucher, die einen Herzinfarkt erlitten hatten, prospektiv untersucht. Die Gabe von 20 mg Beta-Carotin täglich über einen medianen Zeitraum von 5,3 Jahren erbrachte keine Verbesserung hinsichtlich des Auftretens eines kardiovaskulären Ereignisses im Vergleich zu Plazebo. Anders als erwartet, war die Mortalität der aktiv therapierten Gruppe sogar signifikant höher als die des Kontrollarms. Von einer Supplementierung mit Vitamin A wird daher abgeraten [38].

In der Women’s Health Study wurden fast 20000 gesunde Frauen ≥45 Jahre untersucht. Die Verabreichung von 50 mg Beta-Carotin pro Tag über durchschnittlich 4,1 Jahre führte im Vergleich zu Plazebo zu keinem signifikanten Unterschied in der Anzahl an Myokardinfarkten, Schlaganfällen oder kardial bedingten Todesfällen [28].

In einer Metaanalyse wurden die Ergebnisse von acht Studien ausgewertet, an denen jeweils mindestens 1000 Patienten teilgenommen hatten und in denen in einem Beobachtungszeitraum von 2,1 bis 12 Jahren viermal täglich 15 bis 50 mg Beta-Carotin verabreicht wurden. Kardiovaskulär bedingter Tod wurde in sechs der acht analysierten Studien mit einer Gesamtteilnehmerzahl von 131551 Patienten als Endpunkt untersucht. Dieser Endpunkt trat bei 3,4% der Patienten in der Beta-Carotin-Gruppe im Vergleich zu 3,1% der Patienten in der Kontrollgruppe auf (p=0,003) [58].

>> In kontrollierten Studien, in denen Vitamin A als antioxidatives Vitamin auf sein kardioprotektives Potenzial untersucht wurde, konnten keine günstigen Effekte nachgewiesen werden. Dies gilt gleichermaßen für die Primär- wie auch für die Sekundärprävention. Einige Untersuchungen ergaben sogar Hinweise auf eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität unter Vitamin-A-Substitution. Von einer Nahrungsergänzung mit Beta-Carotin wird aus kardiologischer Sicht abgeraten.

Das wasserlösliche Vitamin C (Abb. 2), auch Ascorbinsäure genannt, wirkt als potentes Reduktionsmittel bei einer Vielzahl physiologischer Mechanismen, beispielsweise bei der Regeneration anderer Antioxidanzien [48]. Vitamin C weist zahlreiche positive Wirkungen auf das Immunsystem sowie in der Prävention von Krebserkrankungen auf. Jedoch konnte in Studien kein Zusammenhang zwischen einem niedrigen Ascorbinsäure-Serumspiegel und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko festgestellt werden [15, 33]. Eine sehr niedrige Vitamin-C-Konzentration ging zwar mit einer erhöhten Mortalität einher, diese war aber auf erhöhte Krebserkrankungsraten und nicht auf kardiovaskulär bedingte Todesursachen zurückzuführen [33].

Abb. 2. Vitamin C

In den meisten Interventionsstudien wurde Ascorbinsäure in Kombination mit anderen Vitaminen, vornehmlich Vitamin E, verabreicht (Tab. 1). Vitamin C gilt als wichtiger Faktor im Regenerationsprozess von lipidgebundenem Vitamin E [48].

Die WACS-Studie (Women’s antioxidant cardiovascular study) war die erste interventionelle Studie zur Wirkung einer isolierten Gabe von 500 mg Vitamin C pro Tag bei weiblichen Risikopatienten mit kardiovaskulärer Vorgeschichte oder mindestens drei Risikofaktoren. Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 9,4 Jahren zeigte sich kein Effekt in Bezug auf das Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, eine koronare Revaskularisierung oder kardiovaskulär bedingte Todesfälle [7].

In der Physicians’ Health Study II wurde die Wirkung von Vitamin E (400 I. E. alle zwei Tage) und von Vitamin C (500 mg/Tag), jeweils einzeln und in Kombination eingenommen, über einen Zeitraum von durchschnittlich acht Jahren bei insgesamt 14641 Patienten im Vergleich mit Plazebo untersucht. Weder Vitamin C allein noch die Kombination hatte einen positiven Einfluss auf die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse: In Bezug auf die Gesamtmortalität sowie auf die Endpunkte nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall und kardiovaskulär bedingte Todesfälle zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Risikominimierung im Vergleich zu Plazebo [46].

>> Weder für die alleinige Verabreichung von Vitamin C noch für die Kombination mit Vitamin E (jeweils über einen längeren Zeitraum) konnte ein günstiger Effekt auf die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen gezeigt werden.

Das fettlösliche Vitamin E gehört zur Gruppe der antioxidativen Vitamine und schützt mehrfach ungesättigte Fettsäuren der Zellmembranen vor der Zerstörung durch Oxidation. Es ist in einer Fülle von Lebensmitteln enthalten, beispielsweise in pflanzlichen Ölen, Fleisch, Eiern und grünem Gemüse. Es sind insgesamt acht Verbindungen bekannt, die als Vitamin E bezeichnet werden. Diese schließen Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Tocopherol mit ein, wovon Alpha-Tocopherol (Abb. 3) die im menschlichen Körper aktivste Form darstellt [55]. Synthetisch hergestellte Nahrungsergänzungsmittel besitzen nur ungefähr die Hälfte der Aktivität natürlicher Vitamin-E-Ressourcen.

Abb. 3. Vitamin E (Alpha-Tocopherol)

In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass Vitamin E die Oxidation von LDL deutlich einschränken kann [10, 13, 36]. Mögliche präventive Effekte von Vitamin E wurden in mehreren Beobachtungs- und Interventionsstudien überprüft (Tab. 1):

Zur Untersuchung der Wirkung von Vitamin E in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse wurden im Rahmen der 1993 veröffentlichten Nurses Health Study Fragebögen von 87245 Frauen ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen ausgewertet, in denen unter anderem der Vitamin-E-Konsum erfragt wurde. Demnach ging die Einnahme von 100 I. E. Vitamin E pro Tag über einen Mindestzeitraum von zwei Jahren mit einer absoluten Risikoreduktion von 0,085% auf 0,052% für das Auftreten des kombinierten Endpunkts aus nichttödlichem Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität einher [50]. Eine vergleichbare Studie mit 39910 Männern führte in einem Beobachtungszeitraum von vier Jahren zu ähnlichen Ergebnissen. Dabei konnte ab einer Dosierung von 100 I. E. pro Tag, eingenommen über mindestens zwei Jahre, eine relative Risikoreduktion für koronare Herzerkrankung um 37% beobachtet werden [40]. Eine deutlich höhere Dosis als 100 I. E. pro Tag schien keinen zusätzlichen Vorteil zu bringen. Die Ergebnisse beider Studien waren rein deskriptiver Natur. Mit Ausnahme der CHAOS-Studie konnte der vermutete günstige Effekt von Vitamin E in prospektiven Interventionsstudien allerdings nicht bestätigt werden:

An der CHAOS-Studie (Cambridge heart antioxidant study) nahmen 2002 Patienten mit nachgewiesener koronarer Atherosklerose täglich 400 bis 800 I. E. Alpha-Tocopherol oder ein Plazebo ein. Bei diesen Hochrisikopatienten zeigte sich während eines Zeitraums von durchschnittlich 510 Tagen eine absolute Risikoreduktion für den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulär bedingten Todesfällen und nichttödlichem Myokardinfarkt von 6,62% in der Plazebo-Gruppe auf 3,96% in der Interventionsgruppe (p=0,005). In der Gesamtmortalität hingegen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen [51].

Im Gegensatz dazu ergab die im Jahr 2002 publizierte Heart Protection Study, bei der 20536 Risikopatienten über einen Zeitraum von 5 Jahren entweder 600 mg Vitamin E, 250 mg Vitamin C und 20 mg Beta-Carotin oder Plazebo eingenommen hatten, keinen Unterschied hinsichtlich der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse und der Gesamtmortalität [2].

Auch in der Physicians’ Health Study II konnte keine Reduktion eines Erkrankungsrisikos festgestellt werden: Die Gabe von 400 I. E. Vitamin E jeden zweiten Tag über einen durchschnittlichen Zeitraum von acht Jahren führte bei 3659 Patienten, die überwiegend keine kardiovaskuläre Vorgeschichte hatten, zu keiner Reduktion der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse oder der Gesamtmortalität [46].

In der Verlängerung der HOPE-Studie (Heart outcomes prevention evaluation), der HOPE-TOO-Studie (HOPE – the ongoing outcomes), nahmen 3994 der ursprünglich 9541 Teilnehmer mit kardiovaskulärem Risikoprofil weiterhin 400 I. E. Vitamin E täglich ein. Die mediane Beobachtungsdauer betrug sieben Jahre. Im Vergleich zu Plazebo konnte jedoch auch durch die Langzeiteinnahme von Vitamin E keine Verringerung des Herzinfarkt- und Schlaganfallrisikos sowie der kardiovaskulären Mortalität erreicht werden. Im Gegenteil, das Risiko, an einer Herzinsuffizienz zu erkranken und deshalb stationär aufgenommen zu werden, war bei den mit Vitamin E behandelten Patienten signifikant höher als in der Kontrollgruppe [31]. So ergaben sich für das Auftreten einer Herzinsuffizienz in der Vitamin-E-Gruppe ein absolutes Risiko von 14,7% gegenüber 12,6% in der Kontrollgruppe (p=0,007) und eine absolute Risikosteigerung für eine dadurch bedingte Hospitalisierung von 4,2% auf 5,8% (p=0,002).

Die zur Wirkung von Vitamin E vorliegenden Daten erscheinen auf den ersten Blick kontrovers. Während Beobachtungsstudien vielversprechende Zusammenhänge ergaben, konnten Interventionsstudien dies weder für die Primär- noch für die Sekundärprävention bestätigen. Möglicherweise ist eine hoch dosierte Vitamin-E-Supplementierung sogar mit einer höheren Gesamtmortalität sowie einer erhöhten Inzidenz von Herzinsuffizienz und Hirnblutungen assoziiert [22, 43]. Die American Heart Association empfiehlt daher keine Nahrungsergänzung mit Vitamin E zur Senkung eines kardiovaskulären Risikos, fördert aber die bewusste Ernährung mit Vitamin-E-haltigen Lebensmitteln [43].

>> In prospektiven, Plazebo-kontrollierten Untersuchungen konnte kein günstiger Effekt einer Vitamin-E-Supplementierung auf kardiovaskuläre Erkrankungen gezeigt werden.

Ein erhöhter Homocysteinspiegel ist ein wichtiger Risikofaktor in der Pathogenese kardiovaskulärer und thromboembolischer Erkrankungen. Homocystein selbst ist ein Zwischenprodukt im Stoffwechsel der essenziellen Aminosäure Methionin. Es wird mithilfe von Vitamin B₁₂ und Vitamin B₉ (Folsäure) (Abb. 4) zu Methionin remethyliert. Zudem kann Homocystein mithilfe von Vitamin B₆ (Abb. 4) zu Cystein und Glutathion abgebaut werden. Fehlen diese Vitamine, kommt es zu erhöhten Homocysteinspiegeln, die zu einer Schädigung des Endothels, einer Stimulation inflammatorischer Prozesse und einer Aktivierung des Gerinnungssystems führen [27].

Abb. 4. B-Vitamine. a) Vitamin B₆; b) Vitamin B₉; c) Vitamin B₁₂

In der BUPA-Studie der British United Provident Association (Tab. 1) wurden die Homocysteinspiegel von 21520 Männern analysiert. Das Risiko, an einer ischämischen Herzerkrankung zu versterben, war bei Männern, deren Homocystein-Serumkonzentration im obersten Quartil lag, um ein 2,9-Faches erhöht, verglichen mit denen, deren Homocysteinspiegel im untersten Quartil lag [59].

In einer Studie mit 3749 Patienten mit Myokardinfarkt in den sieben Tagen vor der Randomisierung konnte bei einer Einnahme von Vitamin B₁₂ und Folsäure nach zwei Monaten eine signifikante Senkung der Homocysteinspiegel beobachtet werden. Jedoch ergab sich in der medianen Follow-up-Zeit von 40 Monaten keine Risikoreduktion für den primären kombinierten Endpunkt aus erneutem Myokardinfarkt, Schlaganfall und plötzlichem Tod aufgrund einer koronaren Herzerkrankung. Ganz im Gegenteil zeigte sich bei Teilnehmern, die Vitamin B₁₂, Folsäure und Vitamin B₆ erhielten, eine nicht signifikante Steigerung des relativen Risikos für ein weiteres Ereignis um 22% (p=0,05) [6].

Ähnliche Ergebnisse lieferte die HOPE-2-Studie, in der 5522 Teilnehmer mit einer bestehenden kardiovaskulären Erkrankung eine Kombination aus Folsäure, Vitamin B₁₂ und Vitamin B₆ oder ein Plazebo über einen durchschnittlichen Zeitraum von fünf Jahren einnahmen. Während auch hier die Gabe von B-Vitaminen keinen sekundärprophylaktischen Effekt hatte, ergab sich eine höhere Hospitalisierungsrate wegen instabiler Angina pectoris bei Patienten der aktiv behandelten Gruppe [32, 53].

Auch in der im Jahre 2010 veröffentlichten randomisierten, doppel-blinden, Plazebo-kontrollierten VITATOPS-Studie (Vitamins to prevent stroke) zeigte sich im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt aus nichttödlichem Schlaganfall, nichttödlichem Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität kein Vorteil bei der sekundärpräventiven Einnahme von B-Vitaminen. In die Studie eingeschlossen wurden 8164 Patienten, die in den letzten sieben Monaten einen ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall oder eine transitorisch-ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten. Über einen medianen Zeitraum von 3,4 Jahren erhielten die Patienten eine Kombination aus 2 mg Folsäure, 25 mg Vitamin B₆ und 0,5 mg Vitamin B₁₂ oder Plazebo. Die Ergebnisse dieser Untersuchung ergaben eine nichtsignifikante absolute Risikoreduktion (p=0,05) von 1,56% der Verum-Gruppe im Vergleich zu Plazebo [1, 2].

>> Obwohl eine hohe Homocystein-Serumkonzentration einen Risikomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt und durch exogen aufgenommene B-Vitamine gesenkt werden kann, führt die Supplementierung von Vitamin B nicht zu einer Reduktion des Erkrankungsrisikos. Eine präventive Substitution ist daher nicht sinnvoll.

Risikofaktoren wie ungenügende Sonneneinstrahlung, antikonvulsive Arzneimittel, renale Dialyse, Hypertonie, Diabetes mellitus, lange Winterzeiten sowie hohe Parathormonspiegel können bekanntermaßen zu einem Vitamin-D-Defizit führen. Die hohe Prävalenz dieser Unterversorgung wurde in einer Studie in den USA mit 290 hospitalisierten Patienten verdeutlicht: So zeigten insgesamt 57% der Patienten eine Hypovitaminose, davon 22% ein schweres und 34% ein moderates Vitamin-D-Defizit [54].

In der Prävention der Osteoporose ist Vitamin D (Abb. 5) längst als wichtiger Faktor etabliert, doch scheint die Wirkung von Vitamin D weit über die klassischen Effekte auf den Calcium- und Knochenstoffwechsel hinauszugehen. Vitamin D zeigt eine hormonähnliche Wirkung und bindet an den Vitamin-D-Rezeptor, der in einer Vielzahl von Geweben, wie der glatten Muskulatur, dem Endothel, juxtaglomerulären Zellen und Kardiomyozyten, zu finden ist [3, 60]. Vitamin D steigert die myokardiale Kontraktilität und es konnte gezeigt werden, dass bei einem Vitamin-D-Mangel häufiger eine Herzinsuffizienz vorliegt [35].

Abb. 5. Vitamin D

Daher wurde in mehreren Studien der Zusammenhang zwischen einem Vitamin-D-Defizit und dem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse geprüft (Tab. 1):

In die Framingham-Offspring-Studie wurden 1739 Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen eingeschlossen. Während der mittleren Beobachtungszeit von 5,4 Jahren trat bei 120 der Patienten ein kardiovaskuläres Erstereignis auf, wobei Patienten mit einem initialen Vitamin-D-Mangel (25-Hydroxycolecalciferol [25-OH-D₃] <15 ng/ml) ein um 62% höheres Risiko zeigten als Patienten mit initialen Normwerten. Dieser Effekt war jedoch nur bei Patienten mit arterieller Hypertonie erkennbar [60].

In der Health Professionals Follow-up Study wurden 18225 männliche, initial kardiovaskulär gesunde Patienten über einen Zeitraum von zehn Jahren untersucht. Dabei ergab sich bei Vitamin-D-Mangel ein mehr als doppelt so hohes relatives Risiko für einen Herzinfarkt, selbst nach Adjustierung bezüglich weiterer bekannter Risikofaktoren wie Rauchen, erhöhtem Body-Mass-Index (BMI), geringer körperlicher Betätigung, Alkoholkonsum, Diabetes mellitus, familiärer Disposition und Dyslipoproteinämie [17]. Trotz dieser Korrelation erscheint die Frage wichtig, ob Vitamin D lediglich einen prognostischer Faktor im Rahmen eines multifaktoriellen Geschehens darstellt oder ob ein Vitamin-D-Mangel als unabhängiger Risikofaktor zu werten ist. Endpunktstudien, die eine aussagekräftige Risikoabschätzung unter Supplementierung von Vitamin D liefern könnten, fehlen bislang.

In eine randomisierte, doppelblinde Studie wurden 2686 Patienten eingeschlossen, die entweder 100000 I. E. orales Vitamin D₃ oder ein entsprechendes Plazebo alle vier Monate über einen Zeitraum von fünf Jahren erhielten. Primäres Ziel der Studie war es, das Auftreten von Knochenbrüchen zu vergleichen. Ein signifikanter Unterschied in der Gesamtmortalität oder der Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen wurde nicht festgestellt [57].

In einer anderen Studie erhielten 200 übergewichtige Teilnehmer eines Gewichtsreduktionsprogramms täglich 83 μg Vitamin D oder Plazebo über einen Zeitraum von 12 Monaten. Unabhängig vom Gewichtsverlust ließ sich im Vitamin-D-Arm eine Reduktion kardiovaskulärer Risikomarker wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), Parathormon und Triglyceride feststellen, wobei gleichzeitig die LDL-Konzentration stieg [63].

In der groß angelegten Women’s Health Initiative Study erhielten 36282 Frauen in der Postmenopause randomisiert entweder zweimal täglich eine Kombination aus 500 mg Calciumcarbonat und 200 I. E. Vitamin D oder Plazebo. Während der Beobachtungsphase von sieben Jahren zeigte sich weder ein Unterschied hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos noch hinsichtlich der gesamten gesundheitlichen Situation [24].

>> Ein Vitamin-D-Mangel scheint mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zu korrelieren. Eine Nahrungsergänzung mit Vitamin D führt aber offenbar nicht zu einer kardiovaskulären Verbesserung. Groß angelegte randomisierte Interventionsstudien fehlen allerdings bislang.

Neben der in der Bevölkerung weit verbreiteten Vorstellung, dass durch die Substitution von Vitaminen das kardiovaskuläre Risiko positiv beeinflusst werden könne, besitzen auch andere Nahrungsergänzungsmittel den Ruf, einen protektiven oder präventiven Effekt auf das kardiovaskuläre Risikoprofil zu haben. Dazu zählt beispielsweise das Spurenelement Selen (Abb. 6). Sein mögliches kardiovaskulär protektives Potenzial beruht auf der Tatsache, dass es essenziell für die Synthese der Aminosäure Selenocystein ist, die sich im aktiven Zentrum der Gluthathionperoxidase befindet. Damit nimmt Selen eine wichtige Rolle im Schutz der Zellmembranen vor oxidativer Zerstörung ein [21].

Abb. 6. Selen

Ein Selenmangel kann mitbestimmende Ursache der Keshan-Krankheit sein, einer juvenilen Kardiomyopathie, die allerdings nur in Ländern mit extremer Selenunterversorgung wie Nordkorea oder Nordostchina beobachtet wird [37]. In anderen Ländern wie den USA konnte bisher kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Herzinfarkts und einer niedrigen Selenkonzentration im Blut festgestellt werden. So wurde die Selenkonzentration im Plasma bei 251 Patienten mit Herzinfarkt mit einer Kontrollgruppe verglichen. Die mittleren Plasmakonzentrationen lagen bei den Infarkt-Patienten bei 114,4 ng/g gegenüber 113,2 ng/g in der Kontrollgruppe (p=0,35) (Tab. 1) [42].

In einer weiteren Untersuchung zeigte sich, dass die tägliche Einnahme von 200 µg Selen über einen Beobachtungszeitraum von 7,6 Jahren bei 504 Personen ohne kardiovaskuläre Vorgeschichte gegenüber 500 Personen im Kontrollarm nicht zu einer Risikoverminderung hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse führte. Demnach ist eine Substitution von Selen nicht zur Primärprävention geeignet [52]. Hinzu kommt, dass die therapeutische Breite von Selen sehr klein ist. So kam es häufig zu Intoxikationen, die sich vor allem symptomatisch durch Diarrhö, Müdigkeit, Haarausfall, Gelenkschmerzen, Nagelbrüchigkeit und Übelkeit zeigten [34].

>> Obgleich eine extreme Selenmangelversorgung mit der Entstehung bestimmter kardialer Erkrankungen assoziiert ist, reduziert eine Selensupplementierung in unseren Breiten das kardiovaskuläre Risiko nicht. Vielmehr besteht bei Überdosierung die Gefahr für Intoxikationserscheinungen.

Coenzym Q10 (Abb. 7) ist ein vitaminähnliches, fettlösliches Chinon-Derivat, das als Elektronen- und Protonenüberträger während der oxidativen Phosphorylierung eine wichtige Rolle als Coenzym spielt. Es ist in den Mitochondrien von Herz, Gehirn, Leber und Nieren zu finden und besitzt antioxidative und membranstabilisierende Eigenschaften [30, 49]. Coenzym Q10 ist in vielen Lebensmitteln wie Fleisch und Öl enthalten, wird aber größtenteils vom Körper selbst aus Tyrosin und Mevalonsäure synthetisiert [62].

Abb. 7. Coenzym Q10

Bereits im Jahr 1976 konnte gezeigt werden, dass die Serum- und Gewebekonzentrationen von Coenzym Q10 bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz erniedrigt sind [25]. Auch das Ausmaß des Mangels scheint mit der linksventrikulären Pumpfunktion (LVEF), der Mortalität und dem Schweregrad der Herzinsuffizienz zu korrelieren [49]. Diese Erkenntnis führte zur Durchführung einer Vielzahl von Studien, die einen positiven Effekt durch die Substitution von Coenzym Q10 zeigen sollten. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden kontrovers diskutiert; kritisiert wurden insbesondere die geringen Patientenzahlen, die niedrigen Zielbereiche für die Coenzym-Q10-Serumspiegel und die kurze Einnahmedauer [49].

Eine randomisierte Studie mit 30 Patienten mit ischämischer oder dilatativer Kardiomyopathie zeigte bei einer dreimonatigen oralen Einnahme von Coenzym Q10 keinen Vorteil gegenüber Plazebo in Bezug auf die linksventrikuläre Pumpfunktion, die Hämodynamik oder die Lebensqualität (Tab. 1) [61].

In einer weiteren Studie, in der 46 herzinsuffiziente Patienten mit einem NYHA-Stadium III oder IV und einer linksventrikulären Pumpfunktion von unter 40% untersucht wurden, führte die Einnahme ebenfalls nicht zu einer Verbesserung der Pumpfunktion, des Sauerstoffverbrauchs oder der körperlichen Leistungsfähigkeit [26] (Tab. 1). Schwerwiegende Nebenwirkungen oder toxische Effekte schienen aber durch die Gabe von Coenzym Q10 in Dosierungen von 60 bis 300 mg/Tag nicht aufzutreten [49].

>> Coenzym Q10 scheint in der Anwendung sicher zu sein, zeigt bisher aber keine nachweisbaren Effekte in der Sekundärprävention und Therapie der manifesten Herzinsuffizienz. Es fehlen jedoch große randomisierte Interventionsstudien und Untersuchungen, die sich auch mit potenziell primärpräventiven Effekten einer Substitution mit Coenzym Q10 auseinandersetzen.

Omega-3-Fettsäuren, wie sie vor allem in Fischöl vorkommen, werden als weiterer Faktor in der kardiovaskulären Risikoreduzierung diskutiert. Diese Diskussion beruht unter anderem auf der niedrigen Inzidenz kardiovaskulärer Todesursachen in der ethnischen Gruppe der in Grönland lebenden „Kalaallit“. Mögliche Erklärungen sind die Modifizierung von Natriumkanälen durch Omega-3-Fettsäuren sowie die Inhibierung der Synthese und Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine wie TNF-α und verschiedener Interleukine. Omega-3-Fettsäuren scheinen außerdem Einfluss auf den Parasympathikus zu nehmen und das Myokard vor ventrikulären Arrhythmien zu schützen [8]. Durch membranstabilisierende Effekte an Kardiomyozyten und die Modulation kardialer Aktionspotenziale durch Beeinflussung zahlreicher Ionenkanäle lässt sich von der Substituierung von Omega-3-Fettsäuren ein positiver Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erhoffen [12].

Neben Studien mit geringen Fallzahlen, die keine zuverlässigen Resultate erbrachten, zeigte die randomisierte, Plazebo-kontrollierte GISSI(Gruppo italiano per lo studio della sopravvivenza nell’infarto miocardico)-Präventionsstudie erste verwertbare Ergebnisse. 2836 Patienten erhielten im Rahmen einer Sekundärprävention nach akutem Myokardinfarkt über einen Zeitraum von 3,5 Jahren eine tägliche Dosis von 850 bis 882 mg Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) (Abb. 8), die zur Gruppe der Omega-3-Fettsäuren zählen. Die aktiv behandelte Gruppe zeigte ein signifikant niedrigeres Risiko für die beiden kombinierten Endpunkte: Es ergab sich eine relative Risikoreduktion um 15% in Bezug auf Gesamtmortalität, nichttödlichen Myokardinfarkt und nichttödlichen Schlaganfall (14,6% vs. 12,3%; p=0,023). Für den zweiten kombinierten Endpunkt, der sich aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall zusammensetzte, ergab sich eine Senkung des relativen Risikos um 20% bei einer Reduktion des absoluten Risikos von 11,4% im Kontrollarm auf 9,2% in der Verum-Gruppe (p=0,008) (Tab. 1) [1].

Abb. 8. Omega-3-Fettsäuren; a) Eicosapentaensäure (EPA); b) Docosahexaensäure (DHA)

Die Autoren der aktuelleren Omega-Studie kritisierten an der GISSI-Studie, dass diese nicht verblindet durchgeführt wurde und ein Großteil der Patienten nicht nach modernen Leitlinien versorgt worden sei. Dabei weisen sie vor allem auf die leitliniengerechte sofortige Revaskularisierung und die anschließende Gabe lipidsenkender Medikamente hin. Um die mögliche Verfälschung der Ergebnisse durch die verschiedenen Behandlungsstandards hervorzuheben, wurden in der Omega-Studie 3851 Patienten beobachtet, die mit einer den aktuellen Leitlinien entsprechenden Therapie nach Herzinfarkt behandelt wurden. Während eines Zeitraums von einem Jahr wurde der Einfluss der täglichen Gabe von 460 mg EPA und 380 mg DHA gegenüber Plazebo verglichen. Dabei zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des Auftretens des plötzlichen Herztodes [39].

Patienten mit chronischer koronarer Herzerkrankung wird seitens der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) empfohlen, ihren Fischkonsum zu steigern, um somit einen hohen Anteil ein- und mehrfach ungesättigter Fettsäuren zu sich zu nehmen. Eine extraphysiologische Nahrungsergänzung steht dabei nicht im Vordergrund. Vielmehr sollte auf eine ausgewogene Ernährung geachtet werden [11].

>> Zwar zeigten frühere Studien zur kardiovaskulären Risikoreduktion durch Einnahme von Omega-3-Fettsäuren auch in Form von Nahrungsergänzungsmitteln einen positiven Effekt, durch neuere Studienergebnisse werden diese Empfehlungen jedoch infrage gestellt.

Eine präventive Nährstoffsubstitution ist trotz der positiven Effekte, die in reinen Beobachtungsstudien suggeriert werden, keine geeignete Maßnahme zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse. Kontrollierte, randomisierte Interventionsstudien lieferten enttäuschende Ergebnisse, die gegen eine Empfehlung zur therapeutischen Substitution von Nahrungsergänzungsmitteln, sei es als Primär- oder auch Sekundärprävention, sprechen. Während die antioxidativen Vitamine A und C keine positiven Effekte in der Substitution zeigen, scheint die Supplementierung von Vitamin E sogar zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zu führen. Auch die Vitamine B_6, B₉ und B₁₂ scheinen nicht für eine Senkung des kardiovaskulären Risikos zu sorgen. Für Vitamin D, ebenso wie für Coenzym Q10, werden die Studienergebnisse bisher kontrovers diskutiert und die Durchführung groß angelegter randomisierter Interventionsstudien wäre notwendig, um den Effekt einer Substitution besser beurteilen zu können. Eine Substitution mit Selen scheint nicht nur keinen positiven Effekt zu zeigen, sondern kann aufgrund der geringen therapeutischen Breite zu symptomatischen Intoxikationen führen. Lediglich durch Substitution mit Omega-3-Fettsäuren konnte in der Vergangenheit das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse positiv beeinflusst werden. Jedoch werden auch diese Ergebnisse aufgrund kontrovers diskutierter Mängel in der Studiendurchführung infrage gestellt.

Grundsätzlich ist eine Mangelversorgung mit Vitaminen und anderen Nährstoffen zu vermeiden. Eine ausgeglichene regelmäßige Zufuhr sollte viel eher durch eine ausgewogene Ernährung als mittels einer gezielten Substitution von Nahrungsergänzungsmitteln erreicht werden. Im Fokus von primärpräventiven Maßnahmen sollten nach wie vor die klassischen Risikofaktoren und deren Vermeidung stehen. Darüber hinaus lieferten die Studien auch enttäuschende Ergebnisse hinsichtlich der Sekundärprävention. Hauptschwerpunkt der Therapie nach Erstereignis bleiben daher die medikamentöse und die durch Lebensstiländerung mögliche Reduktion wichtiger Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes mellitus und Dyslipoproteinämie.

Es bestehen keine Interessenkonflikte für alle beteiligten Autoren.

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Kristina M. Dahlem, Esther Biesenbach, Priv.-Doz. Dr. med. Natig Gassanov, Prof. Dr. med. Erland Erdmann, Priv.-Doz. Dr. med. Fikret Er, Klinik III für Innere Medizin, Universität zu Köln, Kerpener Straße 62, 50937 Köln, E-Mail: fikret.er@uk-koeln.de