Pharmakovigilanz

Porträt eines Enzyms – CYP1A2


Wolfgang Kämmerer, Wiesbaden

Das Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 1A2 ist am Metabolismus von Prokarzinogenen und etwa 10 bis 15% aller klinisch relevanten Arzneistoffe beteiligt, darunter Antidepessiva wie Agomelatin und Duloxetin, Neuroleptika wie Clozapin und Olanzapin oder das Antiasthmatikum Theophyllin. Der Metabolismus dieser Substrate kann durch Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2, unter anderem Tabakrauch, signifikant verändert werden. In dieser Übersicht werden Substrate, Inhibitoren und Induktoren des Isoenzyms vorgestellt und die klinische Relevanz einiger Interaktionen beschrieben.

Die Enzyme der Cytochrom-P450-Superfamilie spielen beim Metabolismus von endogenen Substraten, Umweltschadstoffen, kanzerogenen Stoffen und einer Vielzahl von Arzneistoffen eine zentrale Rolle. Die Enzyme werden vorwiegend in der Leber exprimiert und fungieren als Monooxygenasen der Phase-I-Reaktion. Zu solchen durch Cytochrom P450 katalysierten Reaktionen gehören beispielsweise Oxidationen oder Dealkylierungen.

Die verschiedenen Cytochrom-P450-Isoenzyme werden aufgrund ihrer Sequenzhomologie in Familien und Subfamilien eingeteilt: Cytochrom-P450-Isoenzyme, deren Aminosäuresequenz zu mehr als 40% übereinstimmt, werden einer Familie zugeordnet (z. B. CYP2). Innerhalb einer Subfamilie bestehen Homologien von über 55% (z. B. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19).

Die für den Arzneistoffmetabolismus relevanten Cytochrom-P450-Isoenzyme gehören fast ausschließlich den Familien CYP1, CYP2 und CYP3 an und sind im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert.

Das Cytochrom-P450-Isoenzym 1A2 stellt 5 bis 20% aller in der Leber vorhandenen Cytochrome. Es ist am Metabolismus von mehreren Arzneistoffen und endogenen Verbindungen beteiligt, aber auch an der Aktivierung von Prokarzinogenen wie aromatischen heterozyklischen Aminen und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen [22, 23, 26]. Die Bedeutung von CYP1A2 für Arzneimittelinteraktionen hat in den letzten Jahren aufgrund der wachsenden Anzahl von Wirkstoffen, die hierüber metabolisiert werden, stark zugenommen. Es katalysiert die Biotransformation von ungefähr 10 bis 15% aller klinisch relevanten Arzneistoffe [22, 23, 26]. In Tabelle 1 sind einige relevante Substrate von CYP1A2 dargestellt.

Tab. 1. CYP1A2-Substrate (Auswahl)

  • Agomelatin
  • Melatonin
  • Clomipramin
  • Olanzapin
  • Imipramin
  • Riluzol
  • Clozapin
  • Ropivacain
  • Cinacalcet
  • Theophyllin
  • Coffein
  • Tizanidin
  • Dacarbazin
  • Zolmitriptan
  • Duloxetin
  • Clopidogrel1

1 CYP2C19 ist hauptsächlich am Metabolismus beteiligt

Interindividuelle Variabilität der CYP1A2-Aktivität

In verschiedenen In-vivo-Studien wurde bei Frauen eine geringere CYP1A2-Aktivität beobachtet als bei Männern [1]. In neueren In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen (siehe Glossar) konnte jedoch kein geschlechtsspezifischer Unterschied der CYP1A2-Aktivität festgestellt werden [22, 23, 26, 33]. Mögliche Ursachen für den Unterschied in der Pharmakokinetik können verschiedene Faktoren wie ein geringeres Körper- und Organgewicht, eine niedrigere glomeruläre Filtrationsrate und mehr Körperfett bei Frauen sein [20]. Aber auch genetische Varianten gehen mit veränderten Enzymaktivitäten einher. So sind bislang mehr als 30 SNPs (Single nucleotide polymorphisms; siehe Glossar) und über 20 verschiedene CYP1A2-Allele beschrieben [29].

Glossar

Lebermikrosomen, humane: Zelluläre Membranfragmente, die durch das Zerkleinern von Leber mit anschließender partieller Ultrazentrifugation gewonnen werden. Die Aktivität der in diesen humanen Lebermikrosomen enthaltenen Cytochrom-P450-Enzyme kann dann mittels In-vitro-Inkubationen ermittelt werden. Durch die Zugabe von reduziertem Nicotinamid-Adenin-Dinucleotidphosphat (NADPH, überträgt die Reduktionsäquivalente) und einem Substrat können die Metaboliten bestimmt werden.

Single nucleotide polymorphism (SNP, gesprochen: „Snip“): Mutation, die mit einer Häufigkeit >1% in der jeweiligen Population auftritt. Die humane DNS eines Menschen ist zu 99,9% mit der eines anderen identisch. Vom Unterschied von 0,1% machen SNPs etwa 80% aus. SNPs treten ungefähr alle 100 bis 300 DNS-Basen auf; das bedeutet 10 bis 30 Millionen SNPs pro Genom.

Die klinische Relevanz der SNPs ist bislang noch nicht klar. Von Bedeutung könnten die Variante CYP1A2*1C mit einer verminderten Enzymaktivität und das CYP1A2*F-Allel sein, das in einigen Studien mit einer erhöhten Induzierbarkeit assoziiert war, wodurch der Metabolismus von CYP1A2-Substraten beschleunigt sein kann. Das CYP1A2*F-Allel liegt in der kaukasischen Bevölkerung mit einer hohen Allelfrequenz (ca. 68%) vor [34]. Die klinische Relevanz der geschlechtsspezifischen Unterschiede und der genetischen Varianten in vivo ist aber bislang nicht ausreichend untersucht.

Nachdem CYP1A2 auch an der Aktivierung von Prokarzinogenen beteiligt ist, wurde in der Shanghai Bladder Cancer Study der Einfluss des CYP1A2-Phänotyps, also der Enzymaktivität, auf das Risiko, an Blasenkrebs zu erkranken, untersucht [28]. Lebenslange Nichtraucher, die Passivrauch ausgesetzt waren, hatten ein erhöhtes Risiko, an Blasenkrebs zu erkranken, im Vergleich mit nichtrauchenden Personen, die keinem Passivrauch ausgesetzt waren (Odds-Ratio [OR] 1,38) [28]. Bei den Studienteilnehmern wurde anhand des Coffein-Metabolismus (s. u.) die CYP1A2-Enzymaktivität bestimmt. Probanden, die Passivrauch ausgesetzt waren und eine erhöhte CYP1A2-Aktivität aufwiesen, hatten ein erhöhtes Risiko, an Blasenkrebs zu erkranken, verglichen mit denjenigen, die eine niedrige CYP1A2-Aktivität hatten (OR 1,49) [28].

Enzyminduktion und -inhibition

CYP1A2 ist durch verschiedene Substanzen induzierbar. Der Effekt einer Enzyminduktion tritt nicht sofort ein, die maximale Enzyminduktion wird je nach Induktor erst nach vier Tagen bis zu drei Wochen beobachtet und kann bis zu vier Wochen nach dem Absetzen des induzierenden Medikaments andauern.

CYP1A2-Induktoren

Arzneistoffe, Nahrungsbestandteile sowie Tabakrauch (Tab. 2) vermögen die Synthese von CYP1A2 zu induzieren, wodurch die Wirksamkeit von CYP1A2-Substraten vermindert sein kann. In einigen Fällen (Aktivierung von Prodrugs oder von Prokarzinogenen) kann es auch zu einer Wirkungs- bzw. Toxizitätssteigerung kommen.

Tab. 2: CYP1A2-Induktoren

Genussmittel:

  • Tabakrauch

Nahrungsmittel:

  • Brokkoli, Rosenkohl
  • Holzkohle-Grillfleisch

Arzneistoffe:

  • Barbiturate
  • Carbamazepin
  • Johanniskraut
  • Omeprazol
  • Rifampicin
  • Ritonavir

Die Induktion von CYP1A2 wird durch den Arylhydrocarbonrezeptor (AhR) vermittelt und ist schematisch in Abbildung 1 dargestellt.

Abb. 1. Schematische Darstellung der Induktion von CYP1A2 [nach 34]

Der Arylhydrocarbonrezeptor (AhR) ist im Cytoplasma mit zwei Hitzeschockproteinen (Hsp) der Masse 90 kDa, dem Cochaperon p23 und dem „immunophilin-like protein hepatitis B virus X-associated protein 2“ (XAP2) assoziiert. Nach der Bindung eines Liganden bildet der AhR ein Heterodimer mit Arnt (Ahr nuclear translocator) und es findet eine Translokation in den Zellkern statt. Dort bindet das Heterodimer AhR/Arnt an das „xenobiotic response element“ (XRE) des CYP1A2-Gens und es kommt zu einer vermehrten Transkription.

Von besonderer Bedeutung ist das Tabakrauchen, da die Expression von CYP1A2 durch einige polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, die im Zigarettenrauch enthalten sind, stark induziert wird. So sind die mit einer Normdosis erzielbaren Serumkonzentrationen von Theophyllin, Clozapin und Olanzapin bei Rauchern erheblich reduziert und es kann zum totalen Wirkungsverlust kommen. Daher ist bei Rauchern eine Dosiserhöhung erforderlich [5,12,12a,18, 22, 25].

Ein Tabak-Rauchstopp kann zu einem starken Anstieg des Plasmaspiegels von CYP1A2-Substraten wie Olanzapin, Clozapin oder Theophyllin führen. Deshalb sollten Patienten ihren behandelnden Arzt unbedingt über eine geplante Raucherentwöhnung informieren. In solchen Fällen sollte die Dosis von CYP1A2-Substraten (Tab. 1) entsprechend reduziert werden.

Ebenso wie das Zigarettenrauchen induziert auch das Cannabisrauchen durch den Gehalt an polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen CYP1A2.

Barbiturate, Carbamazepin, Johanniskraut, Rifampicin und Ritonavir sind vor allem Induktoren von CYP3A4, induzieren aber auch CYP1A2. Vorsicht ist daher trotzdem bei gleichzeitiger Gabe von CYP1A2-Substraten geboten. Nach Möglichkeit sollte auf die simultane Gabe verzichtet werden.

Auch Nahrungsmittel wie Brokkoli, Rosenkohl sowie über Holzkohle gegrilltes Fleisch vermögen CYP1A2 zu induzieren und können bei täglichem Verzehr, in größeren Mengen, einen klinisch relevanten Effekt aufweisen [20].

CYP1A2-Inhibitoren

Bei einer Enzyminhibition handelt es sich meist um eine reversible, schnell einsetzende kompetitive Inhibition des Enzyms. Die Dauer der Inhibition ist dann von der Halbwertszeit des Inhibitors abhängig. Bei einer irreversiblen Inhibition ist die Dauer der Inhibition von der Neusynthese des Enzyms CYP1A2 abhängig.

Bei der gleichzeitigen Gabe eines Arzneimittels, das durch CYP1A2 metabolisiert wird (Substrat), und eines Arzneistoffs, der eine starke CYP1A2-Hemmwirkung aufweist (Tab. 3), kann es zu klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen kommen: Durch die Inhibition von CYP1A2 steigt die Plasmakonzentration des Substrats mit der Folge einer Wirkungsverstärkung oder Toxizität. Handelt es sich bei dem Substrat um ein Prodrug, das durch CYP1A2 aktiviert werden muss, um wirksam sein zu können, kann es im Falle einer CYP1A2-Hemmung zu einem Wirkungsverlust kommen.

Tab. 3: Relevante Inhibitoren von CYP1A2 [32]

Starke Inhibitoren:

  • Amiodaron1
  • Fluvoxamin (irreversibler Inhibitor)
  • Ciprofloxacin, Enoxacin

Mittelstarke Inhibitoren:

  • Cimetidin
  • Estrogene
  • Methoxsalen

1 Inhibition durch den Metaboliten Desethylamiodaron [27]

CYP1A2-Substrate

Nachfolgend werden die wichtigsten CYP1A2-Substrate (Tab. 1) samt relevanter Arzneimittelinteraktionen vorgestellt.

Agomelatin

Agomelatin wird hauptsächlich und sehr schnell durch CYP1A2 zu pharmakologisch inaktiven Metaboliten abgebaut [17].

Das Antidepressivum Fluvoxamin hemmt den Metabolismus von Agomelatin in erheblichem Ausmaß. Dies führt zu einem im Mittel 60-fachen (12- bis 412-fachen) Anstieg der Agomelatin-Blutspiegel. Die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) ist daher kontraindiziert [17]. Auch die Kombination von Agomelatin mit Estrogenen kann zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition führen.

Bei Rauchern wird durch die CYP1A2-Induktion eine Verdoppelung der Agomelatin-Dosis empfohlen.

Clomipramin, Imipramin

Beide Antidpressiva werden teilweise durch CYP1A2 metabolisiert. Vorsicht ist daher bei einer Kombination mit verschiedenen CYP-Inhibitoren und -Induktoren, unter anderem von CYP1A2, geboten [7, 31].

Clozapin

Clozapin ist ein Substrat für viele CYP-Isoenzyme; die wichtigsten sind CYP3A4, CYP1A2 und CYP2D6. Über erhöhte Clozapin-Plasmaspiegel wurde bei Patienten berichtet, die zusätzlich Fluvoxamin (bis zu 10-fach erhöht) oder Methoxsalen und Cimetidin erhielten [12a, 24]. Auch durch Coffein-Konsum werden die Plasmaspiegel erhöht. Beispielsweise war ein durch Coffein-Konsum erhöhter Clozapin-Spiegel nach fünf Tagen ohne Coffein-Aufnahme um etwa 50% gesunken [12a]. Das bedeutet, dass nach einer Änderung der üblichen Coffein-Aufnahme Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein können.

Prinzipiell ist bei der Kombination mit Inhibitoren und Induktoren von CYP1A2 mit Interaktionen zu rechnen.

Für Tabakrauchen ist ein induktiver Effekt, für Ciprofloxacin eine inhibitorische Wirkung nachgewiesen: Ein Rauchstopp während einer Therapie mit Clozapin sowie die gleichzeitige Einnahme von Clozapin und Ciprofloxacin gingen mit einer Steigerung der Wirksamkeit bzw. Toxizität von Clozapin einher [35, 36].

Cinacalcet

In-vitro-Daten zeigen, dass Cinacalcet teilweise über das Enzym CYP1A2 metabolisiert wird. Es wurde beobachtet, dass die Clearance von Cinacalcet bei Rauchern ungefähr 38% höher ist als bei Nichtrauchern [13]. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört oder wenn eine begleitende Behandlung mit einem starken CYP1A2-Inhibitor initiiert oder beendet wird. Die Auswirkungen von CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) auf die Cinacalcet-Plasmaspiegel wurden nicht untersucht, bei der Anwendung ist jedoch Vorsicht geboten.

Coffein

Coffein zur Bestimmung der In-vivo-Enzymaktivität: Coffein wird durch CYP1A2 metabolisiert (Abb. 2). Durch die einmalige Einnahme einer Coffein-Tablette und anschließende Bestimmung von Coffein und seinen Metaboliten im Urin (unter anderem 1,7-Dimethylxanthin als Hauptmetabolit) kann das Metabolic-Ratio (MR; Konzentration Metabolit/Konzentration Coffein) und somit die In-vivo-Enzymaktivität von CYP1A2 ermittelt werden (Abb. 2) [6, 20].

Abb. 2. Metabolismus von Coffein zu Paraxanthin durch CYP1A2

Coffein wird durch CYP1A2 zu Paraxanthin, dem Coffein-Hauptmetaboliten, metabolisiert. CYP1A2 ist noch am weiteren Abbau von Paraxanthin zu 5-Acetylamino-6-Formylamino-3-Methyluracil (AFMU), 1,7-Dimethylharnsäure, 1-Methyluracil und 1-Methylxanthin beteiligt. Die In-vivo-Enzymaktivität kann über das Verhältnis der Konzentrationen von Paraxanthin/Coffein oder durch das Verhältnis Summe aller Metaboliten/Coffein bestimmt werden [20].

Coffein als Genussmittel: Die Coffein-Konzentration kann durch die Inhibition des Metabolismus ansteigen, was theoretisch Magen-Darm-Beschwerden, Tachykardie, Händezittern, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und epileptische Anfälle zur Folge haben kann. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist unklar, meist treten keine erheblichen nachteiligen Folgen auf.

Coffein als Arzneimittel: Coffeincitrat (Peyona; vormals Nymusa) wird als Orphan Drug für die Behandlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen angewendet. Der Coffein-Metabolismus ist bei Neugeborenen aufgrund der Unreife des Enzymsystems stark eingeschränkt, und ein Großteil wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden [30]. Daher ist mit einer Coffein-Akkumulation aufgrund der verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Bei Frühgeborenen liegen zwar wenig Daten über Interaktionen von Coffein mit anderen Wirkstoffen vor, die gleichzeitige Anwendung von CYP1A2-Inhibitoren wie Cimetidin und Ketoconazol kann aber eine Dosisreduktion erforderlich machen. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP1A2-Induktoren wie Phenobarbital oder Phenytoin kann eine Erhöhung der Coffeincitrat-Dosis notwendig sein.

Liegen Zweifel über mögliche Wechselwirkungen vor, sollte eine Bestimmung der Coffein-Plasmakonzentrationen erfolgen.

Dacarbazin

Das Zytostatikum Dacarbazin ist ein Prodrug, das in der Leber unter anderem von CYP1A2 durch N-Demethylierung zu 5-Aminoimidazol-4-carboxamid und einem Methylkation metabolisiert wird [11]

Bei Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin kann es daher theoretisch zu einer Wirkungsverminderung oder gar einem -verlust kommen.

Starke Induktoren können die Wirkung verstärken. Diese möglichen Interaktionen sind bislang in vivo nicht untersucht worden. In jedem Fall ist bei diesen Kombinationen Vorsicht geboten.

Duloxetin

Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und starken CYP1A2-Inhibitoren wahrscheinlich zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. So war Fluvoxamin (100 mg einmal täglich) in der Lage, die Plasma-Clearance von Duloxetin um rund 77% und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC, Area under the curve) um das 6-Fache zu erhöhen [10]. Deshalb darf Duloxetin nicht gleichzeitig mit potenten CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin verabreicht werden.

Bevölkerungsbasierte pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Duloxetin-Exposition bei Rauchern um fast 50% geringer ist als bei Nichtrauchern [10].

Melatonin

Die Metabolisierung erfolgt vorwiegend durch CYP1A2. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, da die Melatonin-Spiegel erhöht werden (17-fach höhere AUC, 12-fach höhere Plasmakonzentration) [9]. Diese Kombination ist daher kontraindiziert. Vorsicht ist auch bei der Kombination mit anderen Hemmstoffen geboten; entsprechende Interaktionen sind von Ciprofloxacin, Estrogenen, Methoxsalen und Cimetidin bekannt.

Zigarettenrauchen, Carbamazepin und Rifampicin führen zu einer Senkung der Melatonin-Spiegel [9].

Olanzapin

Das Neuroleptikum Olanzapin wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert, daher vermögen Substanzen, die dieses Isoenzym in stärkerem Ausmaß induzieren oder hemmen, die Pharmakokinetik von Olanzapin zu beeinflussen.

Induktion: Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen und Carbamazepin induziert werden. So wird in der Fachinformation beschrieben, dass die Clearance bei gesunden Nichtrauchern um 33% niedriger und die terminale Eliminationshalbwertszeit um 21% verlängert ist, im Vergleich mit Rauchern mit einer leichten Leberfunktionseinschränkung. Die Clearance ist bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin um 44% erhöht und die terminale Eliminationshalbwertszeit um 20% verkürzt [18]. Eine klinische Überwachung mit möglicher Dosiserhöhung wird empfohlen.

Inhibition: Für Fluvoxamin wurde eine signifikante Hemmung des Olanzapin-Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Plamaspiegel betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54% und bei männlichen Rauchern 77%. Die AUC nahm durchschnittlich um 52% bzw. 108% zu [18]. Bei Patienten, die Fluvoxamin oder einen anderen CYP1A2-Inhibitor wie Ciprofloxacin anwenden, muss eine niedrigere Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden [18]. Entsprechend muss eine Reduzierung der Olanzapin-Dosis erwogen werden, wenn während einer Olanzapin-Therapie eine Behandlung mit einem CYP1A2-Hemmer (Tab. 3) begonnen wird. Auch für Methoxsalen sind entsprechende inhibitorische Effekte nachgewiesen [32]. Durch die Einnahme Ethinylestradiol-haltiger Kontrazeptiva wird signifikant weniger N-Desmethyl-Olanzapin, der CYP1A2-abhängige Metabolit, gebildet. Die Änderung der Olanzapin-Serumkonzentration ist aber klinisch nicht relevant [21].

Riluzol

In-vitro-Studien ergaben Hinweise darauf, dass CYP1A2 das hauptverantwortliche Isoenzym bei der ersten Stufe der oxidativen Metabolisierung von Riluzol ist [15]. Zu Interaktionen mit anderen Medikamenten existieren derzeit keine klinischen Studien. Vorsicht ist daher bei der Kombination mit Hemmstoffen und Induktoren geboten.

Ropivacain

Bei gesunden Probanden wurde einer Verringerung der Ropivacain-Clearance um 77% beobachtet, wenn gleichzeitig der potente CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin verabreicht wurde [14]. Entsprechende Effekte sind auch bei der Kombination mit anderen Hemmstoffen zu erwarten

Theophyllin

Der Theophyllin-Metabolismus ist bei Rauchern durch die CYP1A2-Induktion beschleunigt. Entsprechend muss Theophyllin bei Rauchern höher dosiert werden als bei Nichtrauchern [12].

Die gleichzeitige Gabe von Theophyllin und Fluvoxamin sollte vermieden werden. Falls dies nicht möglich ist, müssen die Theophyllin-Dosis des Patienten halbiert und die Plasmaspiegel von Theophyllin sorgfältig überwacht werden. Das Gleiche gilt für Ciprofloxacin [2] und möglicherweise auch für andere CYP1A2-Hemmstoffe (Tab. 3).

Tizanidin

Die Tizanidin-Plasmakonzentration stieg auf mehr als das 33-Fache, wenn gleichzeitig der starke CYP1A2-Inhibitor Fluvoxamin gegeben wurde [16,19]. Auch mit Ciprofloxacin sind relevante pharmakokinetische Interaktionen mit einem stark erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, speziell hypotensiver und sedativer Natur sowie QT-Zeit-Verlängerungen, beschrieben. Die Kombination von Tizanidin mit einem starken CYP1A2-Hemmer ist daher kontraindiziert.

Zolmitriptan

Fluvoxamin hemmt den Abbau von Zolmitriptan. Gemäß Fachinformation wird unter Fluvoxamin und Fluorochinolonen eine Tagesmaximaldosis von 5 mg Zolmitriptan empfohlen [8]. Außerdem besteht mit dieser Kombination möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Serotonintoxizität durch pharmakodynamische Interaktionen (serotonerge Potenzierung), wobei dies diskutiert wird. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist bislang ungeklärt.

Fazit

Die beschriebenen Interaktionen belegen die klinische Relevanz pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen, die infolge einer Induktion oder Hemmung von CYP1A2 auftreten können. Bei vielen der genannten Kombinationen ist mit einer Wirkungsminderung, einem Wirkungsverlust oder sogar einer Toxizität zu rechnen. Diese Interaktionen werden nicht nur durch Arzneistoffe, sondern auch durch Rauchen oder Nahrungsbestandteile verursacht und sind bei der Therapie mit Wirkstoffen, die über CYP1A2 metabolisiert werden, zu berücksichtigen. Welchen Einfluss genetische Polymorphismen in vivo tatsächlich haben und welche Auswirkungen eine hohe CYP1A2-Aktivität auf das Risiko für verschiedene Tumorerkrankungen hat, sollte weiterhin untersucht werden.

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Prof. Dr. Wolfgang Kämmerer, Apotheke der Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Ludwig-Erhard-Straße 100, 65199 Wiesbaden, E-Mail: wolfgang.kaemmerer@hsk-wiesbaden.de

Portrait of an enzyme – CYP1A2

CYP1A2 is involved in the metabolism of procarcinogens and contributes significantly to the oxidative metabolism of 10–15% of clinically relevant drugs. Among these are the antidepressants agomelatine and duloxetine, the antipsychotics clozapine and olanzapine, and the antiasthmatic drug theophylline. The metabolism of these substrates can be significantly altered due to inhibition oder induction of CYP1A2 or due to tabacco smoking. Substrates, inhibitors and inducers of CYP1A2 are introduced in this review and the clinically relevant drug drug interactions are characterized.

Key words: CYP1A2, inhibition, induction, pharmacological interactions

Arzneimitteltherapie 2011; 29(09)