Tapentadol, eine innovative Therapieoption bei chronischen Schmerzen


Veröffentlicht am: 28.11.2019

Johann Diederich Ringe, Leverkusen

Tapentadol wird als der erste Vertreter einer neuen pharmakologischen Substanzklasse („MOR-NRI“) angesehen und kombiniert die zwei Wirkungsmechanismen µ-Opioid-Rezeptor-Agonismus (MOR) und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (NRI) in einem Molekül. Durch Synergismus der beiden Wirkkomponenten soll eine den klassischen Opioiden mindestens vergleichbare Analgesie bei signifikant besserem Verträglichkeitsprofil erzielt werden. Dies konnte unter anderem in Studien bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen des Bewegungsapparats bestätigt werden. Darin war Tapentadol Oxycodon (beide als Retardformulierung) in Bezug auf seine analgetische Wirkung mindestens gleichwertig, zeigte jedoch vor allem im Bereich der gastrointestinalen Verträglichkeit ein besseres Nebenwirkungsprofil. Therapieabbrüche waren unter Tapentadol seltener und der Gesundheitsstatus und die Lebensqualität der Patienten besser. Damit stellt retardiertes Tapentadol eine neue vielversprechende Therapieoption für Patienten mit starken chronischen Schmerzen dar.
Arzneimitteltherapie 2011;29:310–4.

Zur Therapie chronischer Schmerzen stehen uns heute verschiedene sehr wirksame Medikamente zur Verfügung und das Wissen um die Notwendigkeit einer guten Schmerztherapie hat sich wesentlich verbessert. Eine zufriedenstellende Behandlung ist jedoch immer noch nicht garantiert. In einer groß angelegten europaweiten Befragung berichten Patienten mit lang anhaltenden oder chronischen Schmerzen nach wie vor über eine unzureichende Schmerztherapie [2]. Eine der Hauptherausforderungen ist es, eine Balance zwischen ausreichender Analgesie und für den Patienten zumutbaren Nebenwirkungen bei insgesamt guter Lebensqualität zu finden. Bei den zentral wirksamen Analgetika stehen gastrointestinale Nebenwirkungen als „Compliance-Verhinderer“ im Vordergrund. Entsprechend steht das Behandlungsziel, mit einem Opioid eine optimale analgetische Wirkung bei trotzdem akzeptablem Nebenwirkungsprofil zu erreichen, für Therapeuten und Patienten immer noch im Mittelpunkt der Diskussion. Mit retardiertem Tapentadol (Palexia® retard) scheint sich eine solche Therapiemöglichkeit zu eröffnen. Zugelassen ist es seit August 2010 für die Behandlung starker, chronischer Schmerzen bei Erwachsenen, die nur mit Opioid-Analgetika angemessen behandelt werden können. Durch die Kombination zweier Wirkungsmechanismen ist es in der Therapie nozizeptiver, neuropathischer oder gemischter Schmerzen wirksam [5, 8]. Die wesentlichen klinischen Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tapentadol bei Patienten mit chronischen Schmerzen am Bewegungsapparat werden im Folgenden dargestellt.

Pharmakologische Eigenschaften

Tapentadol wird als der erste Vertreter einer neuen pharmakologischen Substanzklasse, der sogenannten MOR-NRI, angesehen. Die Abkürzung ist auf die Kombination zweier Wirkungsmechanismen in einem Molekül zurückzuführen: µ-Opioid-Rezeptor-(MOR-)Agonismus und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (NRI) [5, 8]. Als moderater Agonist am µ-Opioid-Rezeptor greift Tapentadol wie die klassischen Opioide an verschiedenen Stellen in das schmerzverarbeitende System ein: Auf spinaler Ebene hemmt es die Weiterleitung des Schmerzsignals, auf supraspinaler Ebene aktiviert es die hemmenden Schmerzbahnen. Infolge der Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung wird die Konzentration von Noradrenalin im synaptischen Spalt und damit dessen Wirkung als schmerzhemmender Transmitter im absteigenden schmerzhemmenden System erhöht [8].

Die Kombination der opioidergen und noradrenergen Wirkkomponenten führt neben der Summation der einzelnen analgetischen Wirkungen zu einer synergistischen Wirkungsverstärkung. Durch die MOR-agonistische Komponente wird die Noradrenalin-Freisetzung im Rückenmark erhöht und die dadurch erzielte Reduktion der Weiterleitung des Schmerzsignals wird durch die NRI-Komponente verstärkt. Aufgrund dieses Synergismus ist sowohl weniger noradrenerge als auch weniger opioiderge Aktivität erforderlich, um einen potenten analgetischen Effekt zu erreichen. Daher weist Tapentadol gegenüber anderen zentral wirksamen Analgetika eine verbesserte Verträglichkeit (insbesondere hinsichtlich Opioid-typischer Nebenwirkungen) bei adäquater Analgesie auf [6, 8].

Beide Wirkungsmechanismen werden direkt durch das Muttermolekül selbst vermittelt, eine metabolische Aktivierung ist nicht notwendig (kein Prodrug) [4].

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Tapentadol (Einzeldosen) beträgt aufgrund des hohen First-Pass-Effekts etwa 32% [9]. Maximale Serumkonzentrationen wurden drei bis sechs Stunden nach der Einnahme der Retardtabletten beobachtet. Zwar war die Bioverfügbarkeit von Tapentadol bei Einnahme nach kalorien- und fettreicher Nahrung erhöht, dies wurde jedoch als nicht klinisch relevant beurteilt. Entsprechend kann Tapentadol unabhängig von der Nahrungszufuhr eingenommen werden. Empfohlen wird die zweimal tägliche Einnahme im Abstand von etwa 12 Stunden [13].

Die Metabolisierung von Tapentadol erfolgt überwiegend über direkte Glucuronidierung (Phase-II-Metabolismus) zu Tapentadol-O-Glucuronid. Es entstehen keine Metabolite, die für die analgetische Wirkung von Tapentadol relevant sind. Da Tapentadol nur zu einem geringen Teil oxidativ metabolisiert wird, sind Cytochrom-P450-basierte klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen unwahrscheinlich [4, 10].

Tapentadol und seine Metaboliten werden zu 99% über die Nieren ausgeschieden; die terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 4 Stunden [13].

Behandlung chronischer Schmerzen des Bewegungsapparats mit Tapentadol

Tapentadol in Retardformulierung wurde gezielt zur Behandlung starker chronischer Schmerzen entwickelt, die nur mit Opioid-Analgetika angemessen beeinflusst werden können. Im klinischen Prüfprogramm wurde bei mehr als 3600 Patienten untersucht, ob der kombinierte, synergistische Wirkungsmechanismus von retardiertem Tapentadol Vorteile gegenüber einem klassischen Opioid-Analgetikum bei der Behandlung starker chronischer Schmerzen zeigt. Dabei bildete der starke chronische Schmerz des Bewegungsapparats einen Fokus [7].

Gepoolte Auswertung von drei Studien zu chronischen Schmerzen des Bewegungsapparats

Zum Thema Schmerzen des Bewegungsapparats wurden die Daten dreier großer Studien mit Tapentadol zusammenfassend ausgewertet: zwei Studien zur Arthrose des Knies [1, NCT00486811] und eine Studie zu chronischen Rückenschmerzen [3]. In allen Studien wurde Tapentadol mit Plazebo und Oxycodon verglichen (Wirkstoffe jeweils als Retardformulierung). Auch bei Einzeldarstellungen zeigten sich signifikante Werte für Tapentadol. Ziel der gepoolten Auswertung war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tapentadol bei einer großen Anzahl von Patienten zu bewerten. Dadurch können sekundäre Endpunkte, die in der Praxis häufig eine ebenso große Relevanz haben wie der primäre Wirksamkeitsendpunkt, mit einer höheren Aussagekraft dargestellt werden. In diesem Fall waren dies beispielsweise die Therapieabbrüche, deren Rate über die Akzeptanz der Therapie durch den Patienten Auskunft geben kann, oder auch die Bewertung von Gesundheitsstatus und Lebensqualität, wodurch eine ganzheitlichere Betrachtung eines neuen Medikaments ermöglicht wird.

Studiendesign

Insgesamt konnten knapp 3000 Patienten in die Auswertung einbezogen werden [6]. Die initialen Patientencharakteristika in den drei Behandlungsgruppen (Plazebo, Tapentadol und Oxycodon) waren ausgewogen. Das mittlere Alter lag bei etwa 57 Jahren, wobei rund 73% der Patienten jünger als 65 Jahre waren – dies entspricht dem Alter, in dem die Therapie chronischer Schmerzen des Bewegungsapparats eine besonders große Herausforderung darstellt, denn hier gilt es häufig noch eine Arbeitsfähigkeit zu erhalten. Der Anteil der Frauen war etwas höher (63%). Etwa zwei Drittel der Patienten litten unter Gonarthroseschmerz, rund ein Drittel unter chronischen Rückenschmerzen. Einen Überblick über die wesentlichen Patientencharakteristika in den Studien gibt Tabelle 1.

Tab. 1. Patientencharakteristika bei Studienbeginn (Intention-to-treat-(ITT-)Population) [1, 3, 6]

Charakteristika

Plazebo

(n=991)

Tapentadol

(n=978)

Oxycodon

(n=999)

Alter (MW±SA [Jahre]):

57,0±12,03

56,8±12,22

56,7±12,39

Altersgruppe (n [%]):

  • < 65 Jahre

718 (72,5)

719 (73,5)

731 (73,2)

  • ≥ 65 Jahre

273 (27,5)

259 (26,5)

268 (26,8)

Geschlecht (n [%]):

  • Frauen

640 (64,6)

639 (65,3)

601 (60,2)

  • Männer

351 (35,4)

339 (34,7)

398 (39,8)

Schmerzart (n [%]):

  • Gonarthroseschmerz

674 (68,0)

663 (67,8)

673 (67,4)

  • Rückenschmerz

317 (32,0)

315 (32,2)

326 (32,6)

Schmerzintensitätsscore (MW±SA):

7,4±1,25

7,4±1,26

7,3±1,21

Schmerzintensität§¥ (n [%]):

  • Leicht

0

2 (0,2)

0

  • Mittel

143 (14,5)

119 (12,2)

123 (12,3)

  • Schwer

845 (85,5)

854 (87,6)

873 (87,7)

Vorangegangene Opioid-Erfahrung
(n [%]):

  • Nein

649 (65,5)

641 ( 65,5)

681 (68,2)

  • Ja

342 (34,5)

337 (34,5)

318 (31,8)

#Die Baseline-Schmerzintensität ergab sich aus dem Durchschnitt der Schmerzscores auf der numerischen Bewertungsskala (11-Punkte-NRS), aufgenommen während der letzten 72 Stunden vor Randomisierung; §Plazebo n=988, Tapentadol n=975, Oxycodon n=996; ¥Leichte Schmerzintensität war definiert als Werte zwischen 1 und < 4 auf der numerischen Bewertungsskala, mittlere Schmerzintensität als Werte zwischen ≥ 4 und < 6 und schwere Schmerzintensität als Werte ≥6; Vorangegangene Opioid-Erfahrung war definiert als die Einnahme von Opioid-Analgetika während der letzten 3 Monate vor dem Screening

Die Patienten wurden nach Auftitration 12 Wochen lang mit Tapentadol 100 bis 250 mg 2-mal täglich oder mit Oxycodon 20 bis 50 mg 2-mal täglich behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der durchschnittlichen Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert in der 12. Woche der Erhaltungsphase sowie über die gesamte 12-wöchige Erhaltungsphase, gemessen anhand einer 11-Punkte-NRS (NRS: numerische Rating-Skala). Ebenfalls bestimmt wurden die Responderrate auf die Behandlung, die Veränderung auf der PGIC(Patient global impression of change)-Skala sowie der weitere Gesundheitsstatus und die Lebensqualität, die anhand des fünfdimensionalen EuroQolTM-Fragebogens (EQ-5D) und des Short-Form-36-Fragebogens (SF-36) erhoben wurden [6].

Ergebnisse zur Wirksamkeit

In allen drei Behandlungsgruppen verringerte sich die durchschnittliche Schmerzintensität im Studienverlauf gegenüber dem Ausgangswert. In beiden Verum-Armen nahm die durchschnittliche Schmerzintensität in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert sowie über die gesamte 12-wöchige Studiendauer signifikant mehr ab als unter Plazebo (p<0,001). Tapentadol war Oxycodon in beiden primären Wirksamkeitsendpunkten nicht unterlegen (p<0,001). Die Änderung der durchschnittlichen Schmerzintensität im Studienverlauf gegenüber dem Ausgangswert ist in Abbildung 1 dargestellt. Dabei ist zu beachten, dass die Ausgangswerte für alle drei Studien praktisch identisch waren [6].

Abb. 1. Mittlere Änderung der durchschnittlichen Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert über die Zeit unter Verwendung der Last-observation-carried-forward-(LOCF-)Methode (ITT-Population) [6]

Unter Tapentadol war die Anzahl der Responder in der 12. Woche der Erhaltungsphase sowohl im Vergleich zu Plazebo als auch verglichen mit Oxycodon signifikant höher (p=0,006 bzw. p<0,001) [6].

Bei der Befragung der Patienten anhand der Patient-global-impression-of-change-Skala zeigte sich, dass die Patienten von beiden aktiven Behandlungen profitierten und ihren Zustand signifikant häufiger als „deutlich verbessert“ bzw. „sehr deutlich verbessert“ empfanden als unter Plazebo. Dabei war Tapentadol Oxycodon überlegen (p<0,001). Mehr als die Hälfte der Patienten empfanden unter der Behandlung mit Tapentadol eine deutlich positive Veränderung ihres allgemeinen Befindens [6].

Im SF-36-Fragebogen, anhand dessen die Verbesserung des körperlichen und seelischen Wohlbefindens beurteilt und somit Rückschlüsse auf die Lebensqualität der Patienten gezogen werden können, war Tapentadol Oxycodon und Plazebo in verschiedenen Subkategorien überlegen (Abb. 2). Eine Unterlegenheit von Tapentadol gegenüber Plazebo konnte in den Bereichen „psychisches Wohlbefinden“ und „Summe der psychischen Komponenten“ gezeigt werden [6] (Abb. 2).

Abb. 2. Verbesserung der Lebensqualität (SF-36) unter Tapentadol bzw. Oxycodon im Vergleich mit Plazebo (modifiziert nach [6])

Ergebnisse zur Verträglichkeit

Sowohl Obstipation (16,9% vs. 33,0%) als auch Übelkeit (20,7% vs. 36,2%) und Erbrechen (8,2% vs. 21,0%) traten unter Tapentadol signifikant seltener auf als unter Oxycodon (p<0,001). Zudem war die Zeitdauer bis zum Auftreten dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen unter Tapentadol signifikant länger als unter Oxycodon (p<0,001).

Häufigste Ursache für Therapieabbrüche waren unerwünschte Wirkungen. Die Abbruchrate war in der Tapentadol-Gruppe deutlich geringer als im Oxycodon-Arm (43,5% vs. 61,7%) [6].

Langzeitstudienergebnisse zur Verträglichkeit

Die Verträglichkeit bei dauerhafter Anwendung ist gerade bei Patienten mit chronischen Schmerzen für die Akzeptanz der Therapie von entscheidender Bedeutung.

In einer Studie zum Vergleich von Tapentadol und Oxycodon bei mittelstarken bis starken Schmerzen aufgrund einer Gonarthrose oder chronischen Rückenschmerzen erhielten die Patienten (n=1117) randomisiert im Verhältnis 4:1 entweder Tapentadol in einer Dosierung von 100 bis 250 mg 2-mal täglich oder Oxycodon 20 bis 50 mg 2-mal täglich, jeweils über bis zu 12 Monate. Neben der durchschnittlichen Schmerzintensität (11-Punkte-NRS) wurden unerwünschte Wirkungen und die Anzahl der Therapieabbrüche evaluiert [11].

Die mittlere Behandlungsdauer mit Tapentadol war mit 268 Tagen deutlich länger als unter Oxycodon mit 59 Tagen.

Die analgetische Wirksamkeit war in beiden Gruppen vergleichbar, die Therapie mit Tapentadol zeigte sich jedoch insbesondere bezüglich gastrointestinaler Nebenwirkungen als besser verträglich: Obstipation, Übelkeit und Erbrechen sowie Schwindel und Pruritus waren unter Tapentadol seltener. Darüber hinaus traten Übelkeit, Erbrechen oder Obstipation unter der Oxycodon-Therapie signifikant früher auf (p<0,001). Mundtrockenheit, Diarrhö, Kopfschmerzen, Somnolenz, Nasopharyngitis und Schlaflosigkeit waren dagegen unter Tapentadol etwas häufiger als unter Oxycodon. Einen Überblick über die therapiebedingten unerwünschten Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten in mindestens einer Studiengruppe auftraten, gibt Abbildung 3.

Abb. 3. Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse, die in mindestens einer Behandlungsgruppe bei ≥5% der Patienten auftraten (nach [11])
TEAE: treatment-emerged adverse events

Insgesamt brachen unter Tapentadol weniger Patienten die Therapie ab als unter Oxycodon (53,8% vs. 65,0%). Auch in dieser Studie waren unerwünschte Wirkungen die häufigste Ursache für einen Therapieabbruch, wobei Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen unter Tapentadol seltener waren als unter Oxycodon (22,1% vs. 36,8%). Insbesondere brachen unter Tapentadol weniger Patienten die Studie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ab (8,6% vs. 21,5%). Obstipation war unter Oxycodon 4,5-mal häufiger Ursache eines Therapieabbruchs verglichen mit Tapentadol.

Ergänzend wurden im Rahmen der Langzeitstudie Untersuchungen zur physischen Opioid-Abhängigkeit durchgeführt, die auf ein niedriges Risiko für eine physische Abhängigkeit unter Langzeittherapie mit Tapentadol hinweisen.

Verträglichkeit und Sicherheit bei neuropathischem Schmerz

In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 588 Patienten mit diabetischer Polyneuropathie wurden die Patienten während einer dreiwöchigen offenen Titrationsphase mit retardiertem Tapentadol (100 bis 250 mg 2-mal täglich) behandelt. Diejenigen Patienten, deren Schmerzintensität um mindestens einen Punkt auf der 11-Punkte-NRS zurückgegangen war (n=395), erhielten anschließend über eine 12-wöchige doppelblinde Phase randomisiert entweder Tapentadol in optimaler Dosierung oder Plazebo. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen Schmerzintensität.

Die durchschnittliche Schmerzintensität nahm bis zum Studienende unter Tapentadol signifikant stärker ab als unter Plazebo (p<0,001). Von den randomisierten Patienten berichteten 53,6% eine mindestens 30%ige Verbesserung der Schmerzintensität von Studienbeginn bis zum Ende der 12-wöchigen doppelblinden Phase. Insgesamt wurde Tapentadol gut vertragen; die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Angst, Diarrhö und Schwindel [12].

Zusammenfassung

Mit Tapentadol steht eine neue Therapieoption zur Behandlung starker chronischer Schmerzen des Bewegungsapparats zur Verfügung. Tapentadol repräsentiert die nächste Generation zentral wirksamer Analgetika im Sinne einer neuen Substanzklasse und weist eine besondere Pharmakologie auf. Zwei synergistisch wirkende Mechanismen, µ-Opioid-Rezeptor-Agonismus und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung, in einem Molekül kombiniert, führen zu einer den Opioiden mindestens vergleichbaren Analgesie bei deutlich verbessertem gastrointestinalem Nebenwirkungsprofil. Weniger Nebenwirkungen, eine höhere Ansprechrate, weniger Therapieabbrüche und eine deutlich verbesserte Lebensqualität geben Hoffnung, dem Teufelskreis aus Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen und daraus resultierender mangelnder Analgesie zu entkommen. Die oben dargestellten Daten sprechen dafür, Tapentadol in die tägliche Praxis der Behandlung von Patienten mit starken chronischen Schmerzen aufzunehmen.

Interessenkonflikterklärung

Der Autor hat im Jahr 2010 einen wissenschaftlichen Vortrag zum Thema für die Firma Grünenthal gehalten.

Literatur

1. Afilalo M, Kuperwasser B, Kelly K, et al. Efficacy and safety of tapentadol extended release (ER) for chronic pain due to osteoarthritis of the knee: results of a phase 3 study. Pain Pract 2009;9:159.

2. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, et al. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain 2010;10:287–333.

3. Buynak R, Shapiro DY, Okamoto A, et al. Efficacy and safety of tapentadol extended release for the management of chronic low back pain: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase III study. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1787–804.

4. Kneip C, Terlinden R, Beier H, Chen G. Investigations into the drug-drug interaction potential of tapentadol in human liver microsomes and fresh human hepatocytes. Drug Metab Lett 2008;2:67–75.

5. Kress HG. Tapentadol and its two mechanisms of action: Is there a new pharmacological class of centrally acting analgesics on the horizon? Eur J Pain 2010;14:781–3.

6. Lange B, Kuperwasser B, Okamoto A, Steup A, et al. Efficacy and safety of tapentadol prolonged release for chronic osteoarthritis pain and low back pain. Adv Ther 2010;27:381–99.

7. Produktmonographie Tapentadol, GRT, 2010.

8. Schröder W, De Vry J, Tzschentke TM, Jahnel U, et al. Differential contribution of opioid and noradrenergic mechanism of tapentadol in rat models of nociceptive and neuropathic pain. Eur J Pain 2010;14:814–21.

9. Terlinden R, Ossig J, Fliegert F, Göhler K. Pharmakokinetics, excretion and metabolism of tapentadol HCL, a novel centrally acting analgesic in healthy subjects. 2006. Poster presented at the 25th Annual Meeting of the American Pain Society, May 3–6, 2006, San Antonio, Texas, USA.

10. Terlinden R, Kögel B, Englberger W, Tzschentke TM. In vitro and in vivo characterization of tapentadol metabolites. Meth Find Exp Clin Pharmacol 2010;32:31–8.

11. Wild JE, Grond S, Kuperwasser B, Gilbert J, et al. Long-term safety and tolerability of Tapentadol extended release for the management of chronic low back pain or osteoarthritis pain. Pain Practice 2010;10:416–27.

12. Schwartz S, Etropolski M, Shapiro DY, Okamoto A, et al. Safety and efficacy of tapentadol ER in patients with painful diabetic peripheral neuropathy: results of a randomized withdrawal, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin 2011;27:151–62.

13. Fachinformation Palexia® retard Retardtabletten, Stand August 2010.

Prof. Dr. med. Johann D. Ringe, Westdeutsches Osteoporose Zentrum (WOZ) und Med. Klinik 4, Klinikum Leverkusen, 51375 Leverkusen, E-Mail: ringe@klinikum-lev.de

Tapentadol, an innovative therapeutic option in chronic pain

Tapentadol is regarded as the first substance in a new pharmacological class (“MOR-NRI”) and combines two mechanisms of action, μ-opioid receptor agonism (MOR) and noradrenaline re-uptake inhibition (NRI) in a single molecule. Due to the synergism of these two active components tapentadol should achieve at least similar analgesia with a significantly better tolerability profile than classic opioids. This assumption could be confirmed in studies on patients with severe chronic musculoskeletal pain. Tapentadol PR (PR: prolonged release) proved to be at least equivalent to oxycodone CR (CR: controlled release) in respect of its analgesic effect, but showed a better tolerability profile, particularly in the field of gastrointestinal side effects. Discontinuations of treatment were unfrequent and the health status and quality of life of patients were better under tapentadol. Tapentadol is a new promising treatment option for patients with severe chronic pain.

Key words: Tapentadol, MOR-NRI, μ-opioid receptor agonism, noradrenaline re-uptake inhibition, synergism, severe pain, quality of life

Arzneimitteltherapie 2011; 29(10)