Systemischer Lupus erythematodes

Wirksamkeit und Sicherheit von Belimumab


Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Mit dem monoklonalen Antikörper Belimumab wurden bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes in einer Phase-III-Studie signifikant höhere Ansprechraten erzielt als mit Plazebo. Der Antikörper bindet an den löslichen B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) und verhindert so dessen biologische Aktivität. Das Immunsuppressivum ist seit Juli 2011 zugelassen für die Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes, die trotz Standardtherapie eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen.

Der systemische Lupus erythematodes ist eine Autoimmunerkrankung, die mit einer erhöhten Morbidität und Letalität sowie einer verschlechterten Lebensqualität einhergeht. Die Krankheitssymptome sind sehr heterogen und umfassen starke Erschöpfung, Fieber, Hauterscheinungen, Nierenversagen, Arthritiden, Veränderungen von Herz, Lunge und Blutbild sowie neurologische und psychische Störungen.

Auffallend ist eine starke genetische Disposition: Frauen (insbesondere im gebärfähigen Alter) erkranken häufiger als Männer, afrikanisch- und asiatischstämmige Menschen sind häufiger betroffen als Kaukasier.

Die Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung ist noch weitgehend unbekannt. Man geht davon aus, dass verschiedene exogene und endogene Faktoren (z.B. Viren, Sonnenlicht, Hormone) eine Rolle spielen. Es werden vermehrt Autoantikörper gebildet, die körpereigene Strukturen angreifen und gesunde Gewebe zerstören [1].

Zu den derzeitigen Standardtherapien gehören nichtsteroidale Antirheumatika, Glucocorticoide wie Prednison (z.B. Decortin®), Antimalariamittel wie Hydroxychloroquin (Quensyl®) und Immunsuppressiva wie Mycophenolatmofetil (z.B. CellCept®).

Es stand in der AMT

B-Zell-Therapie bei Autoimmunerkrankungen Arzeimitteltherapie 2010;28:47–59.

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes wurde eine Überexpression des B-Lymphozyten-Stimulators (BLyS) beobachtet. Dieses Protein, ein Zytokin aus der Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF), wird auch als BAFF (B cell activating factor of the tumor necrosis factor family) bezeichnet. Es wird von einer Vielzahl von Zellen gebildet und in den Blutkreislauf abgegeben. BLyS bindet an verschiedene Rezeptoren (BAFF-R, TACI, BCMA) auf der Oberfläche von B-Lymphozyten und ist für das Überleben und die Proliferation der B-Zellen sowie die Differenzierung zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen notwendig. Es wird vermutet, dass die bei systemischem Lupus erythematodes erhöhten BLyS-Konzentrationen zu der vermehrten Bildung von Autoantikörpern beitragen [2].

Belimumab (Benlysta®) ist ein humaner monoklonaler Antikörper aus der neuen Klasse der BLyS-spezifischen Inhibitoren. Er bindet an lösliches BLyS und hemmt so dessen biologische Aktivität. Verschiedene präklinische und klinische Studien legen nahe, dass Belimumab die Zahl CD20-positiver B-Zellen und die Konzentration der Autoantikörper bei systemischem Lupus erythematodes verringern kann [1–3].

Studienziel und -design

In der vorliegenden Phase-III-Studie (BLISS-52) wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Belimumab zusätzlich zu einer Standardtherapie untersucht. Die Studie wurde in 90 klinischen Zentren in 13 Ländern aus Lateinamerika, dem asiatisch-pazifischen Raum und Osteuropa durchgeführt. Eingeschlossen waren 865 erwachsene Patienten mit aktivem systemischem Lupus erythematodes und positivem Nachweis von Autoantikörpern. Ausgeschlossen waren Patienten mit schwerer aktiver Lupus-Nephritis sowie Patienten, die an einem Lupus erythematodes mit Beteiligung des zentralen Nervensystems litten.

Die Teilnehmer wurden randomisiert einem von drei Armen zugeteilt:

  • Belimumab 1 mg/kg Körpergewicht [KG] (n=288)
  • Belimumab 10 mg/kg KG (n=290)
  • Plazebo (n=287)

Die Studienmedikation wurde intravenös an den Tagen 0, 14 und 28, danach alle 28 Tage über insgesamt 52 Wochen begleitend zu einer Standardmedikation verabreicht. Sie war für Patienten, Forscher, Studienkoordinatoren und Sponsoren verblindet.

Primärer Studienendpunkt war das Ansprechen in Woche 52. Zur Ermittlung der Ansprechrate wurde der Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI) eingesetzt; das für diese Studie neu entwickelte Instrument zur Beurteilung der Krankheitsaktivität setzt sich aus mehreren Subskalen zusammen (Infokasten). Ein Ansprechen im SRI war definiert als Verbesserung in der SELENA-SLEDAI-Skala um mindestens 4 Punkte ohne klinisch bedeutsame Verschlechterung in den BILAG-Skalen und der PGA-Skala [1].

Infokasten: Komponenten des Systemic Lupus Erythematosus Responder Index zur Bestimmung von Veränderungen der Krankheitsaktivität [4, 5]

  • SELENA-SLEDAI (Safety of estrogens in lupus erythematosus national assessment – systemic lupus erythematosus disease activity index): Skala von 0 bis 105 zur Bestimmung einer globalen Verbesserung.
  • BILAG (British isles lupus assessment group): Skalen von A bis E, mit denen Veränderungen in verschiedenen Organen separat beurteilt werden. Mit diesem Instrument können Verschlechterungen in zuvor nicht betroffenen Organen ausgeschlossen werden.
  • PGA (Physician‘s global assessment): Visuelle Analogskala von 0 bis 10, mit der die Gesamtverfassung des Patienten beurteilt wird.

Ergebnisse

Der monoklonale Antikörper Belimumab war nach 52 Wochen gegenüber Plazebo signifikant überlegen: 51% der Patienten unter 1 mg/kg Belimumab und 58% der Probanden unter 10 mg/kg Belimumab sprachen auf die Therapie an, aber nur 44% der Patienten unter Plazebo (Tab. 1). Ein deutliches Ansprechen auf die Therapie wurde unter der höheren Belimumab-Dosis ab Woche 16, unter der niedrigen Dosis ab Woche 28 beobachtet.

Tab. 1. Ergebnisse des primären Endpunkts und der einzelnen Komponenten des primären Endpunkts in Woche 52 [1]

Belimumab 1 mg/kg + Standardtherapie (N=288) [n (%)]

Belimumab 10 mg/kg + Standardtherapie (N=290) [n (%)]

Plazebo + Standardtherapie (N=287) [n (%)]

Belimumab 1 mg/kg
versus Plazebo

Belimumab 10 mg/kg
versus Plazebo

Odds-Ratio (95%-KI)

p-Wert

Odds-Ratio (95%-KI)

p-Wert

Patienten mit Ansprechen im SRI (primärer Endpunkt)

148 (51)

167 (58)

125 (44)

1,55 (1,10–2,19)

0,0129

1,83 (1,30–2,59)

0,0006

Patienten mit Verbesserung des SELENA-SLEDAI-Scores um mindestens 4 Punkte

153 (53)

169 (58)

132 (46)

1,51 (1,07–2,14)

0,0189

1,71 (1,21–2,41)

0,0024

Patienten ohne Verschlechterung in den BILAG-Subskalen*

226 (78)

236 (81)

210 (73)

1,38 (0,93–2,04)

0,1064

1,62 (1,09–2,42)

0,0181

Patienten ohne Verschlechterung in der PGA-Beurteilung

227 (79)

231 (80)

199 (69)

1,68 (1,15–2,47)

0,0078

1,74 (1,18–2,55)

0,0048

SRI: Systemic Lupus Erythematosus Responder Index; SELENA-SLEDAI: Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group; PGA: Physician’s Global Assessment; KI: Konfidenzintervall
* d. h. keine neue BILAG-A-Bewertung und nicht mehr als eine neue BILAG-B-Bewertung in den Subskalen der verschiedenen Organklassen
erlaubt war eine Zunahme des PGA-Scores um < 0,3 Punkte

Eine Verringerung um mindestens vier Punkte auf der SELENA-SLEDAI-Skala in Woche 52 wurde unter Belimumab in beiden Dosierungen signifikant häufiger erreicht als unter Plazebo (Tab. 1). Ein Fortschreiten der Erkrankung, erfasst durch eine Verschlechterung auf den BILAG-Skalen, trat unter 10 mg/kg Belimumab signifikant seltener ein als unter Plazebo. Eine Stabilisierung des Gesamtzustands (Ausbleiben einer Verschlechterung in der PGA-Skala um ≥0,3 Punkte) war unter Belimumab wahrscheinlicher als unter Plazebo.

69% der Teilnehmer nahmen zu Studienbeginn mehr als 7,5 mg/Tag Prednison als Bestandteil der Standardmedikation ein. Bei ihnen konnte die Prednison-Dosis unter Belimumab (beide Dosierungen) häufiger für mindestens 12 Wochen um mindestens 50% oder auf weniger als 7,5 mg/Tag gesenkt werden als unter Plazebo. Ab Woche 15 bis zum Studienende wurde unter Plazebo signifikant mehr Prednison eingenommen als unter Belimumab 10 mg/kg.

Von Beginn bis Woche 24 besserte sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität in allen drei Armen gleichermaßen; bis Woche 52 war die Verbesserung in beiden Belimumab-Gruppen signifikant größer als unter Plazebo.

Unerwünschte Ereignisse waren in allen drei Studienarmen vergleichbar häufig (Tab. 2). Schwere Infektionen wurden bei 8 bzw. 4% der Patienten unter Belimumab und bei 6% der Patienten unter Plazebo beobachtet. Schwere Hypersensibilitäts- oder Infusionsreaktionen waren unter Belimumab numerisch häufiger als unter Plazebo. Es wurden keine bösartigen Erkrankungen berichtet [1].

Tab. 2. Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (UE; Auswahl) [1]

Belimumab 1 mg/kg + Standardtherapie (N=288) [n (%)]

Belimumab 10 mg/kg + Standardtherapie (N=290) [n (%)]

Plazebo

+ Standardtherapie

(N=287) [n (%)]

Alle unerwünschten Ereignisse

264 (92)

266 (92)

263 (92)

Schwerwiegende UE

36 (13)

33 (11)

34 (12)

Schwerwiegende Infektionen

10 (3)

7 (2)

9 (3)

Schwerwiegende Infusionsreaktionen

3 (1)

4 (1)

1 (<1)

Fazit

Die Ergebnisse der vorliegenden Phase-III-Studie belegen die Wirksamkeit und Sicherheit des humanen monoklonalen Antikörpers Belimumab bei der Behandlung des systemischen Lupus erythematodes. Die Hemmung des löslichen B-Lymphozyten-Stimulators (BLyS) ist eine völlig neue Option zur Behandlung dieser Autoimmunerkrankung.

Literatur

1. Navarra SV, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:721–31.

2. Cancro M, et al. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 2009;119:1066–73.

3. Fachinformation Benlysta® (Stand Juli 2011).

4. Furie RA, et al. Novel evidence-based systemic lupus erythematosus responder index. Arthritis Rheum 2009;61:1143–51.

5. European Medicines Agency. Assessment report Benlysta, International Non proprietary Name: belimumab. Procedure No. EMEA/H/C/002015.

Arzneimitteltherapie 2011; 29(12)