Neue Therapieansätze bei Hepatitis C


Georgios Grammatikos und Christoph Sarrazin, Frankfurt am Main

Die chronische Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion ist eine der häufigsten weltweit verbreiteten chronischen Lebererkrankungen und geht mit schwerwiegenden Komplikationen wie Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom einher. Unter der antiviralen Therapie mit pegyliertem Interferon alfa und Ribavirin können Patienten, die mit dem in Europa und Nordamerika am häufigsten vorkommenden Genotyp 1 infiziert sind, nur in ungefähr 40 bis 50% der Fälle geheilt werden. Zusätzlich zu der beschränkten Eradikationseffizienz spielen therapieassoziierte Nebenwirkungen unter der bis zu 72 Wochen dauernden Therapie eine wichtige Rolle bei der Adhärenz der behandelten Patienten. Zahlreiche direkt antiviral wirksame Medikamente befinden sich aktuell in präklinischer und klinischer Entwicklung. Die ersten, im Juli bzw. September 2011 zugelassenen NS3/4A-Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir führen in Kombination mit der bisherigen Standardtherapie zu einer deutlichen Verbesserung der viralen Eradikationsraten um 25 bis 30 Prozentpunkte im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie. Allerdings ist die Wirksamkeit von Telaprevir und Boceprevir im Wesentlichen auf den Genotyp 1 beschränkt, so dass es bis zur Zulassung weiterer direkt antiviral wirksamer Substanzen mit breiterem Wirkungsspektrum für Patienten mit anderen HCV-Genotypen zunächst bei der dualen Standardkombinationstherapie bleibt. Weiterhin sind zahlreiche zusätzliche Nebenwirkungen und ein komplexes Einnahmeschema bei der Anwendung von Telaprevir und Boceprevir zu beachten. Zudem liegen bisher kaum Erfahrungen für besondere Patientensubgruppen wie Transplantierte, Kinder oder Patienten mit HIV-Koinfektion vor, bei denen der Einsatz der beiden Protease-Inhibitoren durch mögliche Medikamenteninteraktionen kompliziert wird. In weiteren, derzeit laufenden Studien wird untersucht, ob durch Kombination mehrerer direkt antiviral wirksamer Medikamente mit und ohne Interferon alfa eine noch effektivere Therapie zur erfolgreichen Eradikation des Hepatitis-C-Virus entwickelt werden kann.
Arzneimitteltherapie 2012;30:8–18.

Grundlagen der chronischen Hepatitis-C-Infektion

Die erfolgreiche Behandlung chronischer viraler Hepatitiden ist eine essenzielle Voraussetzung für die effektive kausale Bekämpfung hepatologischer Komplikationen im Sinne einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms, die mit einer signifikanten Letalität bei den betroffenen Patienten verbunden sind. Einen chronifizierenden Hepatitis-Verlauf zeigen lediglich das Hepatitis-B/D- und das Hepatitis-C-Virus. Durch bereits verfügbare, effektive gegen das Hepatitis-B-Virus gerichtete Vakzinen und Arzneistoffe hat die chronische Hepatitis-C-Infektion in der westlichen Welt bei der leberbezogenen Mortalität an Bedeutung gewonnen. Mit 170 Millionen infizierten Individuen weltweit und mit allein in Deutschland 350000 bis 500000 Betroffenen stellt die chronische Hepatitis-C-Infektion eine beträchtliche gesundheitliche Belastung dar, deren effektive Behandlung zu einer großen Herausforderung der klinischen Versorgung geworden ist.

Erreger

Die Charakterisierung des Hepatitis-C-Virus (HCV) im Jahr 1989 aus dem Serum von Patienten mit einer Non-A-non-B-Posttransfusionshepatitis und über die Infektion von Schimpansen [7] war ein Meilenstein der Molekularbiologie und der Hepatologie. Das Hepatitis-C-Virus gehört zur Familie der Flaviviridae und dem Genus Hepacivirus. Anhand der unterschiedlichen Nukleotidsequenzen sind bisher mindestens sechs verschiedene HCV-Genotypen identifiziert worden, die sich in ihrer geographischen Verteilung und ihrem Ansprechen auf die antivirale Therapie erheblich voneinander unterscheiden [20]. Das in einer Proteinhülle geschützte Genom des Hepatitis-C-Virus ist ein Ribonukleinsäure-(RNS-)Molekül mit einer Länge von etwa 9600 Nukleotiden. Seine Translation ergibt ein einzelnes Polyprotein, das durch verschiedene virale und wirtseigene Proteasen in drei strukturelle und sieben nichtstrukturelle Proteine gespalten wird (Abb. 1) [44].

Abb. 1. (a) Elektronenmikroskopisches Bild eines in vitro generierten Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Partikels mit sphärischer Morphologie und einem Durchmesser von ungefähr 55 nm [43]; (b) Unterteilung des HCV-Polyproteins in strukturelle Proteine (rot) und nichtstrukturelle Proteine (blau)

Das Virus weist aufgrund seiner hohen Replikationsrate und seiner fehleranfälligen RNS-Polymerase (NS5B) eine große interindividuelle genetische Vielfalt auf. Auf diese Weise zirkuliert das Virus im Blut des betroffenen Patienten als eine Mischung von genetisch verwandten, allerdings voneinander verschiedenen viralen Varianten, den sogenannten Quasispezies, die vermutlich eine wichtige Rolle bei der Umgehung der körpereigenen Immunantwort und somit bei der Etablierung der viralen Persistenz mit der Folge einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion spielen [6].

Sowohl die Hüllproteine als auch die funktionellen Enzyme des Virus stellen potenzielle Zielstrukturen für innovative medikamentöse Ansätze dar. Allerdings sind die an der Translation und der posttranslationalen Modifikation sowie der Replikation beteiligten viralen Enzyme (NS2/3-Protease, NS3/4A-Protease, NS3-Helicase, NS5A-Protein und NS5B/RNS-abhängige RNS-Polymerase) besonders für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente geeignet, da sie ausschließlich beim Hepatitis-C-Virus vorkommen und ihre medikamentöse Modulation daher mit einer potenziell beschränkten Toxizität für den Organismus einhergeht. Die HCV-NS3/4A-Protease spielt nicht nur bei der Prozessierung des HCV-Polyproteins eine sehr wichtige Rolle, sondern auch bei der Modulation des Interferon-Signalwegs der Wirtszelle. Sie unterbricht die Signaltransduktion von Sensoren für virale RNS (TRIF-/MAVS-Spaltung) und antagonisiert somit die nichtadaptive Immunantwort der Wirtszelle [2].

Krankheitsbild und Verbreitung

Nach akuter Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus kommt es in 50 bis 85% der Fälle zu einer viralen Persistenz und zur Etablierung einer chronischen Infektion [39]. Definitionsgemäß besteht eine chronische HCV-Infektion bei positivem Nachweis von HCV-Antikörpern und HCV-RNS im Serum über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten. Ungefähr 3% der Weltbevölkerung sind chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert, wobei eine starke regionale Variabilität der Prävalenz zu verzeichnen ist (0,4 bis 0,7% in Deutschland, z.B. 20% in Ägypten) [1]. Aufgrund des häufig oligosymptomatischen Krankheitsverlaufs bleiben viele Fälle nicht diagnostiziert, woraus eine hohe Dunkelziffer von Patienten mit chronischen HCV-Infektionen resultiert – man geht davon aus, dass in Deutschland rund 60% der Fälle nicht diagnostiziert sind.

Die Transmission von HCV erfolgt parenteral über (Mikro-)Blutübertragungen, zum Beispiel akzidentell bei Nadelstichverletzungen oder im Drogenmilieu. Das transfusionsverbundene Risiko wurde durch das seit 1990 eingeführte Screening auf HCV-Antikörper und das inzwischen zusätzlich durchgeführte Screening auf HCV-RNS auf etwa eine von drei Millionen Transfusionen reduziert. Somit ist aktuell in Deutschland und der westlichen Welt eine transfusionsbedingte HCV-Infektion extrem unwahrscheinlich geworden.

Die Etablierung einer chronischen viralen Infektion kann aufgrund der chronischen Leberentzündung zur Entwicklung einer Leberfibrose bis hin zur Leberzirrhose sowie in deren Folge zum Leberzellkarzinom führen. Extrahepatische Manifestationen können außerdem mit unterschiedlicher Ausprägung in unterschiedlichen Organsystemen auftreten (z.B. Kryoglobulinämie, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen, membrano-proliferative Glomerulonephritis) [16]. Der individuelle natürliche Verlauf der chronischen Infektion ist sehr variabel und hängt von verschiedenen Kofaktoren ab (Tab. 1). Bei etwa einem Fünftel der Patienten entwickelt sich nach ungefähr 20 bis 25 Jahren eine Leberzirrhose [32]. Bei Patienten mit bereits eingetretener Leberzirrhose kommt es in etwa 4% der Fälle pro Jahr zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms [35]. Aktuell ist die chronische HCV-Infektion in Deutschland eine der führenden Ursachen für eine Lebertransplantation.

Tab. 1. Wirtsfaktoren, die mit einem ungünstigen natürlichen Verlauf assoziiert sind

  • Alter des Patienten >50 Jahre (zum Infektionszeitpunkt)
  • Männliches Geschlecht
  • Chronischer Alkoholkonsum
  • Koinfektionen (HBV/HIV)
  • Deutlich erhöhte Transaminasen (auf mehr als das 3- bis 5-Fache der
    oberen Norm)
  • Vorliegen einer Steatose

Bisherige Therapie

Beim Nachweis einer chronischen Hepatitis C besteht prinzipiell die Indikation zur antiviralen Therapie, da jeder Patient mittel- bis langfristig mit erheblichen gesundheitlichen Komplikationen und einer eingeschränkten Lebenserwartung konfrontiert ist [10]. Das primäre Ziel jeder antiviralen Therapie ist die erfolgreiche Eradikation des Hepatitis-C-Virus, definiert als der fehlende Nachweis der HCV-RNS 24 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie (sustained virological response [SVR] oder dauerhaftes Therapieansprechen). Die bisher empfohlene Therapie besteht aus der Kombination von pegyliertem Interferon (PEG-IFN) und Ribavirin in körpergewichtsadaptierter Dosierung (Tab. 2), wobei eine Individualisierung der Therapiedauer abhängig vom Genotyp, der Ausgangsviruslast, eventuellen Vortherapien und dem virologischen Ansprechen unter antiviraler Therapie erfolgt [35].

Tab. 2. Zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus-Infektion zugelassene Arzneimittel

Wirkstoff (Handelsname)

Empfohlene Dosierung

Pegyliertes Interferon alfa-2a (Pegasys®)

180 µg 1-mal pro Woche

Pegyliertes Interferon alfa-2b (PegIntron®)

1,5 µg/kg KG 1-mal pro Woche

Ribavirin (Copegus®)

800 bis 1200 mg aufgeteilt auf 2 Tagesdosen in Kombination mit pegyliertem Interferon

Ribavirin (Rebetol®)

600 bis 1400 mg aufgeteilt auf 2 Tagesdosen in Kombination mit pegyliertem Interferon

Boceprevir (Victrelis®)

2400 mg aufgeteilt auf 3 Tagesdosen à 800 mg alle 7–9 Stunden in Kombination mit pegyliertem Interferon und Ribavirin

Telaprevir (Incivo®)

2250 mg aufgeteilt in 3 Tagesdosen à 750 mg alle 8 Stunden in Kombination
mit pegyliertem Interferon und Ribavirin

Therapiealgorithmen der dualen Kombinationstherapie

Für therapienaive Patienten mit einer Infektion mit den Genotypen 1, 4, 5 oder 6 beträgt die Standardtherapiedauer 48 Wochen [49], bei einer Infektion mit den Genotypen 2 oder 3 nur 24 Wochen [24]. Eine Anpassung der PEG-IFN/Ribavirin-Kombinationstherapie oder ein frühzeitiger Therapieabbruch erfolgt nach festgelegten Kriterien (Therapiealgorithmus siehe Abbildung 2).

Abb. 2. (a) Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Genotyp-1(4–6)-Infektion [35]
*HCV-RNS mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar; **Grenzwert für Ausgangsviruslast vor Therapie in den zugrunde liegenden Studien für pegyliertes Interferon alfa-2b bei 600000 I.E./ml und für pegyliertes Interferon alfa-2a bei 800000 I.E./ml. Gegebenenfalls keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, metabolisches Syndrom, Insulinresistenz, Steatosis hepatis. Für Patienten mit normalen Transaminasen liegen keine Daten vor.
(b) Therapiealgorithmus der dualen Kombinationstherapie bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Genotyp-2/3-Infektion [35]
*HCV-RNS mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar; **Keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittener Fibrose/Zirrhose. Gegebenenfalls Berücksichtigung weiterer negativer Prädiktoren wie Steatosis hepatis und niedrige ALT-Konzentrationen vor Therapiebeginn. Für Patienten mit normalen Transaminasen liegen keine Daten vor; §Bei fehlendem Abfall der HCV-RNS unter die Nachweisgrenze (<12–15 I.E./ml) bis Woche 24 Therapieabbruch empfohlen; #Therapiedauer 36, 48, gegebenenfalls 72 Wochen bei „slow response“ bisher nicht genau bekannt. Wird gegenwärtig in prospektiven Studien untersucht.

Bei vortherapierten Patienten mit einem virologischen Rückfall (Relapse) wird eine Therapiedauer von 48 Wochen, bei einem fehlenden Therapieansprechen („Non-Response“) von 72 Wochen empfohlen, wobei die Kombinationstherapie ähnlich wie bei therapienaiven Patienten in Abhängigkeit vom virologischen Ansprechen verlängert oder vorzeitig abgebrochen wird [35].

Therapieansprechen und Prognose

Unter der bisher empfohlenen dualen antiviralen Therapie wird ein dauerhaftes Therapieansprechen (SVR) bei 40 bis 50% der therapienaiven Genotyp-1-Patienten und bei 80% der therapienaiven Genotyp-2- oder -3-Patienten erreicht [48]. Dagegen betragen die SVR-Raten für Relapse-Patienten etwa 40% und für Non-Response-Patienten etwa 10% [35]. Trotz der signifikanten Besserung der Gesamtprognose beim Vorliegen eines dauerhaften virologischen Ansprechens besteht kein Immunschutz gegenüber einer Neuinfektion. Zusätzlich ist eine engmaschige Nachsorge von Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder bereits eingetretener Zirrhose sowie einer persistierenden HCV-Infektion notwendig, da das Risiko für das Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms weiterhin besteht und eine frühzeitige Erkennung für die effektive Therapie einschließlich der Möglichkeit der Lebertransplantation notwendig ist.

Neue Therapieansätze

Die erfolgreiche Eradikation des Hepatitis-C-Virus verbessert signifikant sowohl die Prognose der betroffenen Patienten als auch das Stadium der histologisch nachgewiesenen Fibrose bei chronisch HCV-infizierten Patienten [45]. Unter der dualen Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin zeigt sich die erfolgreiche Viruselimination insbesondere bei Genotyp-1-Patienten immer noch als sehr problematisch, da die Induktion einer SVR auch unter optimalen Therapiebedingungen nur in ungefähr 50% der Fälle gelingt [48]. Zusätzlich stellen therapieassoziierte Nebenwirkungen ein erhebliches Problem dar, da es unter den häufig erforderlichen Therapieverlängerungen auf bis zu 72 Wochen in vielen Fällen zu mangelnder Compliance und Therapieabbrüchen kommt [11].

Auf der Grundlage einer zunehmenden Aufklärung des HCV-Replikationszyklus und der Generierung von HCV-Zellkulturmodellen wurden in den letzten Jahren zahlreiche direkt antiviral wirksame Substanzen entwickelt [28, 46]. Dabei werden insbesondere Substanzen zur Hemmung der viralen Replikation und der Modifikation posttranslationaler Prozesse bereits in klinischen Studien erprobt (Tab. 3a und 3b), während Substanzen zur Interaktion mit anderen Schritten des Replikationszyklus (z. B. Viruseintritt, virale Freisetzung, Translation) sich noch auf präklinischer Ebene befinden [38].

Tab. 3a. Aktuell in klinischer Erprobung befindliche Inhibitoren der NS3/4A-Protease

NS3/NS4A-Inhibitoren

Pharmazeutisches
Unternehmen

Klinische Studien-Ebene

Telaprevir

Vertex/Janssen

Phase 3 (in USA/EU zugelassen)

Boceprevir

Merck (Schering Plough)

Phase 3 (in USA/EU zugelassen)

TMC 435350 (Simeprevir)

Janssen/Medavir

Phase 3

BI 201335

Boehringer Ingelheim

Phase 3

R 7227/ITMN 191 (Danoprevir)

Roche/Intermune

Phase 2

MK 7009 (Vaniprevir)

Merck

Phase 2

BMS 650032 (Asunaprevir)

Bristol-Myers Squibb

Phase 1

PHX 1766

Phenomix

Phase 1

Tab. 3b. Aktuell in klinischer Erprobung befindliche Inhibitoren des NS5A-Proteins und der NS5B-RNS-abhängigen RNS-Polymerase

Inhibitoren

Pharmazeutisches
Unternehmen

Klinische Studien-Ebene

Nukleosid-Analoga (NS5B)

R 7128 (Mericitabine)

Roche/Pharmasset

Phase 2

PSI 7977, PSI 938

Pharmasset

Phase 2

IDX 184

Idenix

Phase 1

Nicht-Nukleosid-Analoga (NS5B)

BI 207127

Boehringer Ingelheim

Phase 2

Filibuvir

Pfizer

Phase 2

GS 9190

Gilead

Phase 1

MK 3281

Merck

Phase 1

VCH 759

ViroChem Pharma

Phase 1

VCH 916

ViroChem Pharma

Phase 1

VCH 222

ViroChem Pharma

Phase 1

ANA 598

Anadys

Phase 1

ABT 333

Abbott

Phase 1

NS5A-Inhibitoren

BMS 790052 (Daclatasvir)

Bristol-Myers Squibb

Phase 2

BMS 824393

Bristol-Myers Squibb

Phase 1

PPI 461

Presidio

Phase 1

AZD 7295

AstraZeneca

Phase 1

Durch die im Jahr 2011 in den USA und Europa erfolgte Marktzulassung von Boceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®), zweier Inhibitoren der NS3/4A-Protease, stehen zwei neue Medikamente für die Behandlung der chronischen Hepatitis C zur Verfügung. Mit der Anwendung dieser Arzneimittel in der klinischen Praxis bricht eine neue Ära in der Therapie der chronischen Hepatitis C an. Beide werden ausschließlich als Dreifachtherapie zusammen mit pegyliertem Interferon und Ribavirin eingesetzt und für beide Substanzen zeigten die Ergebnisse der klinischen Phase-III-Studien eine hochsignifikante Verbesserung der SVR-Raten [17, 18, 31, 40].

Der Wirkungsmechanismus der neu zugelassenen Arzneistoffe, ihre Pharmakokinetik und bisherige Ergebnisse der klinischen Prüfung werden im Folgenden dargestellt.

Wirkungsmechanismus

Der NS3/4A-Protease-Komplex ist sowohl für die posttranslationale Modifikation der nichtstrukturellen viralen Proteine als auch für die virale Replikation essenziell. Aufgabe der NS3/4A-Protease ist es zum einen, die Verbindungen zwischen NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A und NS5A/NS5B zu spalten und damit die eigentlichen funktionellen HCV-Proteine freizusetzen [42]. Zum anderen kommt es zur Umgehung der angeborenen Immunantwort auf virale Doppelstrang-RNS: MAVS und TRIF sind wichtige Adaptermoleküle in Signaltransduktionswegen, die virale Infektionen erkennen und transkriptionell zur Aktivierung von Interferon beta führen. Die NS3/4A-Protease spaltet MAVS und TRIF, wodurch die Viruspersistenz erleichtert wird [27]. Dies wurde sowohl in vitro als auch bei Leberbiopsieproben in vivo nachgewiesen [5]. Durch kristallographische Strukturanalysen [19] konnte das katalytische Zentrum der NS3/4A-Protease innerhalb einer engen „stereochemischen Spalte“ zwischen der Helicase- und Protease-Domäne des Enzyms lokalisiert werden [15].

Die strukturelle Besonderheit einer schlecht zugänglichen, flachen Bindungsstelle hat die Entwicklung von spezifischen Inhibitoren zunächst beeinträchtigt. Durch peptidomimetisches Design von Kandidatensubstanzen auf der Grundlage der natürlichen Substrate des Enzyms konnten zwei Hauptgruppen von Inhibitoren entwickelt werden, die anhand ihrer chemischen Struktur in lineare und makrozyklische Inhibitoren unterteilt werden [34].

Der erste klinisch geprüfte Inhibitor der NS3/4A-Protease, Ciluprevir (BILN2061), gehörte zur Gruppe der makrozyklischen Inhibitoren [12]. Nach einer zweitägigen Gabe von Ciluprevir in einer Dosierung von maximal 500 mg alle 12 Stunden zeigte sich bei HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten eine signifikante Reduktion der HCV-RNS-Viruslast um 2,5 bis 3,0 Zehnerpotenzen (log10-Stufen) [14]. Die weitere Entwicklung von Ciluprevir wurde jedoch aufgrund einer Kardiotoxizität ausgesetzt [12].

Kurze Zeit später wurden die ersten klinischen Studien mit den aktuell zugelassenen Substanzen Telaprevir und Boceprevir durchgeführt. Beide gehören zur Gruppe der linearen Alpha-Ketoamid-Derivate (Abb. 3), deren kovalente, reversible Bindung an das katalytische Zentrum des Enzyms eine Hemmung der Enzymaktivität bewirkt [22, 23]. Nachdem sich unter einer Monotherapie mit Telaprevir und Boceprevir innerhalb weniger Tage resistente virale Varianten gefolgt von Virusdurchbrüchen entwickelten, wurden in den Folgestudien Kombinationstherapien mit pegyliertem Interferon durchgeführt. Damit konnte die Rate des resistenzbedingten Therapieversagens im Vergleich zur Monotherapie bereits erheblich auf etwa 20% reduziert werden. Durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin (Dreifachtherapie) kam es zu einer weiteren Reduktion von resistenzbedingten Virusdurchbrüchen auf etwa 5% [36, 37].

Abb. 3. Strukturformeln von Telaprevir (a) und Boceprevir (b)

Präklinische Untersuchungen und Pharmakokinetik

Wegen fehlender praktikabler Tiermodelle wurden die präklinischen Studien zu NS3/4A-Inhibitoren mit In-vitro-Replikationssystemen (HCV-Replikon) durchgeführt. Tierexperimentelle Studien dienten aber zur Vorhersage von pharmakokinetischen Eigenschaften [30].

Telaprevir

In präklinischen Studien mit Telaprevir wurde eine Halbwertszeit des Enzym-Inhibitor-Komplexes von ungefähr 58 Minuten ermittelt [22]. Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei einer Einzeldosierung von 750 mg 4,0 bis 4,7 Stunden [8]. Dadurch ergibt sich die Notwendigkeit einer mehrmals täglichen Dosierung. Resorptionsstudien ergaben einen starken Einfluss der Nahrung mit einer Reduktion der Exposition (area under the curve, AUC) bei Einnahme auf leeren Magen um 73% und einer Steigerung um 20% bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit, jeweils verglichen mit der Exposition bei Einnahme mit einer normokalorischen Mahlzeit mit standardisiertem Fettgehalt. Telaprevir wird in der Leber metabolisiert und im Wesentlichen über die Fäzes ausgeschieden.

In einer Plazebo-kontrollierten, randomisierten Phase-Ib-Studie fand sich bei Genotyp-1-HCV-infizierten Patienten unter einer zweiwöchigen oralen Gabe von dreimal täglichen 750 mg Telaprevir eine maximale Reduktion der Viruslast um 4,4 log10-Stufen. Bei Dosierungen von 450 mg alle 8 oder 1250 mg alle 12 Stunden zeigte sich ebenfalls ein starker initialer Abfall der Viruslast, allerdings mit geringfügiger Reduktion der Gesamteffektivität und höheren Raten an resistenzbedingten Virusdurchbrüchen [33]. Insgesamt weist Telaprevir eine starke antivirale Wirkung ohne signifikante initiale begleitende Toxizität auf. Dennoch wurde unter einer 14-tägigen Monotherapie keine Viruselimination erreicht: Bei der Mehrzahl der Patienten war ein viraler Durchbruch in Assoziation mit der Selektion von resistenten viralen Isolaten zu beobachten [36]. Dieses Ergebnis wurde in längeren Studien mit einer Telaprevir-Monotherapie bestätigt [29].

Telaprevir-resistente Virusisolate wurden durch geno- und phänotypische Studien genau charakterisiert. Eine Assoziation mit einer Telaprevir-Resistenz fand sich im Wesentlichen bei Aminosäuresubstitutionen an vier Positionen der NS3/4A-Protease (V36, T54, R155, A156). In Replikonstudien wurde eine Kreuzresistenz mit Interferon alfa und Ribavirin ausgeschlossen. In der Folge wurden daher Kombinationstherapiestudien durchgeführt, in denen schließlich eine Dreifachtherapie mit Telaprevir, PEG-Interferon alfa und Ribavirin die höchste antivirale Effektivität und die niedrigsten Raten an resistenzbedingten Virusdurchbrüchen aufwiesen.

Bei einer längeren Therapie mit Telaprevir kommt es allerdings gegenüber einer Standardtherapie vermehrt zu spezifischen zusätzlichen Nebenwirkungen, von denen insbesondere eine Anämie und ein Hautausschlag zu nennen sind; sie führten in etwa 5% der Fälle zu einem vorzeitigen Therapieabbruch. Da Telaprevir in der Leber durch Cytochrom P450-3A (CYP3A) metabolisiert wird und außerdem ein Substrat des P-Glykoproteins ist, kann es weiterhin zu Arzneimittelinteraktionen kommen: Die effektiven Serumkonzentrationen von zahlreichen Arzneistoffen können durch die gleichzeitige Gabe von Telaprevir wesentlich beeinflusst werden. Gleichermaßen können die Serumkonzentrationen von Telaprevir durch Medikamente mit Einfluss auf den CYP3A-Metabolisierungsweg und/oder P-Glykoprotein modifiziert werden.

Boceprevir

In vitro zeigte sich bei Boceprevir eine relativ lang anhaltende Affinität an den NS3/4A-Protease-Komplex mit einer Halbwertszeit des Enzym-Inhibitor-Komplexes von ungefähr 23 Stunden [23]. Nach einer Gabe von 800 mg Boceprevir beträgt die mittlere Plasmahalbwertszeit jedoch lediglich etwa 3,4 Stunden, was eine dreimal tägliche Dosierung wie bei Telaprevir notwendig macht. Durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit kommt es auch bei Boceprevir zu einer Steigerung der Exposition um 60% gegenüber der Einnahme in nüchternem Zustand. Die Bioverfügbarkeit von Boceprevir war jedoch unabhängig von der Art der Mahlzeit, so dass der Fettgehalt (anders als bei Telaprevir) keine Rolle spielt. Boceprevir wird über die Leber eliminiert und erscheint zu etwa 79% im Stuhl und zu etwa 9% im Urin.

Im Rahmen einer Phase-I-Studie bei vortherapierten Genotyp-1-HCV-infizierten Patienten wurde die antivirale Potenz von Boceprevir untersucht. Nach einer 14-tägigen Gabe von dreimal täglich 100 bis 400 mg Boceprevir zeigte sich bei der Dosierung von 400 mg eine Reduktion der Viruslast um 2,06 log10 bei einer insgesamt sehr guten Verträglichkeit ohne signifikante therapieassoziierte Nebenwirkungen [50]. Ähnlich wie bei einer Telaprevir-Monotherapie wurden auch unter der Boceprevir-Monotherapie rasch virale Resistenzen beobachtet. Die weitere Charakterisierung der Resistenzmutationen ergab eine praktisch vollständige Kreuzresistenz zwischen Boceprevir und Telaprevir [41]. Durch die zusätzliche Gabe von PEG-Interferon und Ribavirin in den Folgestudien konnte (analog zu den Telaprevir-Studien) die antivirale Aktivität von Boceprevir gesteigert und die Häufigkeit von resistenzbedingten Virusdurchbrüchen reduziert werden.

Unter der längeren Gabe von Boceprevir wurden als typische zusätzliche Nebenwirkungen eine verstärkte Anämie, leichte gastrointestinale Beschwerden und eine Geschmacksstörung beschrieben. Boceprevir ist ein Substrat und Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4/5. Durch eine Inhibition des CYP3A4/5-Metabolisierungswegs kann es zu einer erhöhten Exposition gegenüber gleichzeitig verabreichten Wirkstoffen, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, kommen. Umgekehrt wird Boceprevir selbst teilweise durch CYP3A4/5 metabolisiert, so dass andere Stoffe, die CYP3A4/5 induzieren oder hemmen, die Exposition gegenüber Boceprevir beeinflussen können. Boceprevir wird allerdings daneben über Aldo-Keto-Reductasen metabolisiert, so dass bei Boceprevir ein etwas geringeres Risiko von Interaktionen mit anderen Wirkstoffen zu erwarten ist als bei Telaprevir.

Ergebnisse der klinischen Prüfung

In mehreren Phase-II- und III-Studien erhielten sowohl therapienaive Patienten als auch vortherapierte Patienten eine Dreifachtherapie bestehend aus PEG-Interferon alfa, Ribavirin und Telaprevir oder Boceprevir.

Telaprevir bei therapienaiven Patienten

Bei therapienaiven Patienten wurde die Wirkung von Telaprevir auf die Induktion eines dauerhaften Therapieansprechens (SVR) in jeweils zwei großen Phase-II-Studien (PROVE-1 und PROVE-2, Studienglossar) sowie zwei großen Phase-III-Studien (ADVANCE und ILLUMINATE) geprüft.

In PROVE-1 [25], einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten, Doppelblindstudie, wurden in den USA 250 therapienaive Genotyp-1-HCV-infizierte Patienten eingeschlossen und randomisiert vier unterschiedlichen Therapieregimen zugeteilt. Neben der Kontrollgruppe (n=75), die PEG-IFN-α-2a plus Ribavirin für 48 Wochen erhielt (SVR=41%), wurde eine kleine Gruppe von Patienten (n=17) für nur 12 Wochen mit einer Dreifachtherapie aus Telaprevir (750 mg/8 Stunden) plus PEG-IFN-α-2a plus Ribavirin behandelt (SVR=35%). Die Patienten der anderen beiden Therapiearme (jeweils n=79) bekamen die Dreifachtherapie ebenfalls für 12 Wochen, im Anschluss daran wurde die Therapie aber mit Interferon alfa und Ribavirin für 12 (SVR=61%) bzw. 36 Wochen (67%) weitergeführt.

Die in Europa durchgeführte PROVE-2-Studie [13] mit 323 Genotyp-1-HCV-infizierten, therapienaiven Patienten hatte bis auf den Einschluss eines Ribavirin-freien Therapiearms (12 Wochen) ein vergleichbares Design wie die PROVE-1-Studie. Im Ribavirin-freien Arm (n=78) konnte eine SVR nur bei 36% der Patienten erreicht werden, während die SVR-Rate in der Kontrollgruppe (n=82) 46% betrug. Unter den Telaprevir-haltigen Regimen, also bei den Patienten, die nur für 12 Wochen mit der Dreifachtherapie behandelt wurden (n=82), und bei denen, die im Anschluss an die 12-wöchige Dreifachtherapie für 12 Wochen mit PEG-IFN-α-2a plus Ribavirin behandelt wurden (n=81), wurden dagegen SVR-Raten von 60% bzw. 69% erreicht.

In den PROVE-Studien wurde die Verbesserung der therapiebedingten HCV-Eradikation durch den Zusatz von Telaprevir zu den etablierten Therapieregimen demonstriert. Weiterhin zeigte sich, dass die Gabe von Ribavirin zusätzlich zu PEG-IFN und Telaprevir mit höheren virologischen Ansprechraten, niedrigeren Rückfallraten und niedrigeren Resistenzraten assoziiert war und somit unverzichtbar ist. In den Telaprevir-enthaltenden Studienarmen waren Therapieabbrüche aber auch deutlich häufiger als unter der Standardtherapie, wobei Hautausschläge, Anämie und gastrointestinale Beschwerden die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren [25, 13]. In den folgenden Phase-III-Studien wurde daher ausschließlich eine Dreifachtherapie mit einer Beschränkung der Telaprevir-Gabe auf die ersten 8 bis 12 Wochen untersucht.

In der ADVANCE-Studie, einer großen, internationalen Phase-III-Untersuchung, wurden 1095 therapienaive Genotyp-1-HCV-infizierte Patienten in drei Therapiearme randomisiert. Während in der Kontrollgruppe (PEG-IFN-α-2a plus Ribavirin für 48 Wochen) 44% der Patienten eine SVR erreichten, lagen die SVR-Raten in den Telaprevir-Gruppen bei 75% (PEG-IFN-α-2a plus Ribavirin plus Telaprevir für 12 Wochen, gefolgt von der Standardkombination für insgesamt 48 Wochen) und 69% (PEG-IFN-α-2a plus Ribavirin plus Telaprevir für 8 Wochen, gefolgt von der Standardkombination für maximal 48 Wochen, Abb. 4a) [18]. Da die SVR-Raten etwas höher waren, wenn die Dreifachkombination über 12 Wochen gegeben wurde, wurde dieses Therapieschema letztlich für die Behandlung zugelassen.

Studienglossar

  • PROVE: Protease Inhibition for Viral Evaluation, Telaprevir Phase 2 Studies in Treatment Naïve (PROVE-1 and -2) and Experienced (PROVE-3) Patients
  • ADVANCE: A Phase 3 Study of 2 Dose Regimens of Telaprevir in Combination with Peginterferon alfa-2a and Ribavirin in Treatment-Naïve Subjects with Genotype 1 Chronic Hepatitis C
  • ILLUMINATE: Illustrating the Optimal Duration (24 or 48 weeks) of Combination Therapy with Telaprevir in Patients with an Extended Rapid Virologic Response
  • REALIZE: A Phase 3 Trial of 2 Regimens of Telaprevir (with and without Delayed Start) Combined with Pegylated Interferon alfa-2a and Ribavirin in Subjects who Failed Prior Standard Treatment
  • SPRINT: Serine Protease Inhibitor Therapy with Boceprevir. Phase 2 (SPRINT-1) to Explore a Delayed Start and the Optimal Duration. Phase 3 (SPRINT-2) with a Response Guided Approach for Patients with Extended Virologic Response.
  • RESPOND-2: Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir in Combiation with Pegylated Interferon alfa-2b and Ribavirin in Patients with Relapse or Partial Non-response to Prior Standard Treatment

Abb. 4. Ergebnisse der ADVANCE- und ILLUMINATE-Studien

(a) ADVANCE-Studie: Verbesserung der SVR-Raten unter Dreifachtherapie bei therapienaiven Patienten [18]. Die Patienten erhielten PEG-IFN-α-2a plus Ribavirin plus Telaprevir für 8 bzw. 12 Wochen, gefolgt von der Standardkombination für insgesamt 24 (eRVR) oder 48 Wochen (kein eRVR).

(b) ILLUMINATE-Studie: Vergleich der SVR-Raten unter Therapieverkürzung [40]. Alle Patienten wurden initial mit Telaprevir, PEG-IFN-α-2a und Ribavirin behandelt; diejenigen, die eine eRVR (HCV-RNS zu Woche 4 und Woche 12 negativ) erreicht hatten, wurden zu Therapiewoche 20 randomisiert und erhielten PEG-IFN und Ribavirin für insgesamt 24 oder 48 Wochen; Patienten, die keine eRVR erreichen konnten, wurden für 48 Wochen therapiert.

TVR: Telaprevir, RBV: Ribavirin, PEG-IFN: pegyliertes Interferon, eRVR (extended rapid virologic response): HCV-RNS zu Woche 4 und Woche 12 negativ

In die ILLUMINATE-Studie wurden 540 Genotyp-1-HCV-infizierten Patienten eingeschlossen und über 12 Wochen mit Telaprevir plus PEG-IFN-α-2a plus Ribavirin behandelt. Eine Randomisierung bezüglich einer Individualisierung der Therapiedauer erfolgte nur bei den Patienten, die unter der Dreifachtherapie ein anhaltendes rasches virologisches Ansprechen (extended rapid virologic response [eRVR], HCV-RNS negativ zu Woche 4 und Woche 12 der Therapie) erreichten. Die übrigen Patienten wurden bis Woche 48 mit PEG-IFN-a-2a und Ribavirin behandelt. Die SVR-Rate betrug insgesamt 72%. Bei Patienten mit einer eRVR war die längere Therapie über 48 Wochen (SVR 87,5%) einer Therapie über 24 Wochen (SVR 92%) nicht überlegen (Abb. 4b), so dass bei diesen Patienten eine Therapieverkürzung ohne Auswirkung auf die SVR-Rate möglich ist [40]. Unter der 12-wöchigen Dreifachtherapie erreichten insgesamt 65% der Patienten eine eRVR (gegenüber 8% in einer Vergleichsgruppe ohne Telaprevir). Somit führt die Kombination mit Telaprevir nicht nur zu erhöhten SVR-Raten, sondern auch dazu, dass die Therapie bei der Mehrzahl der Patienten ganz wesentlich verkürzt werden kann.

Telaprevir bei vortherapierten Patienten

Vortherapierte Patienten stellen bekanntermaßen eine schwierige Subgruppe für eine Re-Therapie dar, da die Induktion einer SVR nur bei einem kleinen Anteil der behandelten Patienten gelingt [35]. In der PROVE-3-Studie [26] und der REALIZE-Studie [47] wurde der Effekt von Telaprevir auf die HCV-Eradikation bei vorbehandelten Patienten untersucht. In beiden Studien wurde eine signifikante Steigerung der SVR-Raten unter der Dreifachtherapie im Vergleich zur Standardtherapie nachgewiesen (50% versus 15% beim PROVE-3-Kollektiv und 65% versus 17% beim REALIZE-Kollektiv).

In der PROVE-3-Studie wurde unter anderem eine verlängerte Dreifachtherapie mit Telaprevir über insgesamt 24 Wochen untersucht. Dabei kam es jedoch ohne wesentliche Steigerung der antiviralen Wirkung des Protease-Inhibitors durch eine Zunahme der Nebenwirkungen bei bis zu einem Drittel der Patienten zu einem Therapieabbruch, weshalb die Telaprevir-Gabe auch in den Folgestudien mit vortherapierten Patienten auf maximal 12 Wochen beschränkt wurde. In der PROVE-3- und der REALIZE-Studie stellte sich ferner heraus, dass das Ansprechen auf die Dreifachtherapie mit Telaprevir ganz wesentlich vom virologischen Ansprechen in der Ersttherapie abhängt. Patienten mit einem guten Ansprechen unter der Erstbehandlung, aber einem virologischem Rückfall nach Therapieende, erreichten in der Re-Therapie die höchsten SVR-Raten, während Patienten mit vollständig fehlendem virologischen Ansprechen in der Ersttherapie (sogenannte Nullresponder mit einem Abfall der Viruslast um <2 log10-Stufen in den ersten 12 Wochen) in der Re-Therapie mit Telaprevir die niedrigsten SVR-Raten aufwiesen; Letztere erhalten bei abnehmender Wirksamkeit von PEG-Interferon und Ribavirin quasi zunehmend eine Monotherapie mit dem Protease-Inhibitor (Abb. 5).

Abb. 5. REALIZE-Studie: Verbesserung des Therapieansprechens (SVR-Rate) unter Dreifachtherapie bei vortherapierten Patienten (Patienten mit Rezidiv, partiellem oder fehlendem Ansprechen) [47]. Die Patienten erhielten initial Telaprevir plus PEG-IFN plus Ribavirin für 12 Wochen und anschließend die Standardkombinationstherapie für weitere 36 Wochen bei einer Gesamttherapiedauer von 48 Wochen; bei den Patienten, die Telaprevir erhalten haben, erfolgte in einem weiteren Therapiearm ein zusätzliches „Lead in“ durch die Gabe von Standardkombinationstherapie für die ersten 4 Wochen. TVR: Telaprevir, RBV: Ribavirin, PEG-IFN: pegyliertes Interferon, LI: „Lead in“

Boceprevir bei therapienaiven Patienten

Die Effizienz von Boceprevir als Bestandteil einer antiviralen Dreifachtherapie im Vergleich zur Standardtherapie wurde bei therapienaiven Patienten im Rahmen einer Phase-II-Studie (SPRINT 1) und einer Phase-III-Studie (SPRINT 2) evaluiert.

In der SPRINT-1-Studie [21] wurde Boceprevir in einer Dosierung von 800 mg dreimal täglich zusammen mit PEG-IFN-α-2b und Ribavirin hinsichtlich Verträglichkeit, Toxizität und antiviraler Potenz untersucht. Die Patienten wurden randomisiert in fünf Gruppen aufgeteilt. Verglichen wurden zwei Schemata mit sogenannter „Lead-in“-Phase (4 Wochen Standardtherapie, also PEG-IFN-α-2b plus Ribavirin), gefolgt von einer Dreifachtherapie (Boceprevir plus PEG-IFN-α-2b plus Ribavirin) für 24 oder 44 Wochen, mit einer Dreifachtherapie (Boceprevir plus PEG-IFN-α-2b plus Ribavirin) für 28 oder 48 Wochen, ohne „Lead-in“-Phase; die Kontrollgruppe erhielt die Standardtherapie über 48 Wochen. Unter der Therapie mit Boceprevir in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin über maximal 48 Wochen fanden sich als häufigste therapieassoziierte Nebenwirkungen Anämie, Müdigkeit, Übelkeit, Geschmacksstörungen und Kopfschmerzen. Nach einer Therapiedauer von 28 Wochen wurde eine SVR bei 54% der Patienten ohne „Lead-in“-Phase und bei 56% der Patienten mit „Lead-in“-Phase erreicht. Nach einer Gesamttherapiedauer von 48 Wochen fanden sich SVR-Raten von 67% (ohne „Lead-in“) und 75% (mit „Lead-in“). Bei der Kontrollgruppe konnte das Virus bei 38% der behandelten Patienten erfolgreich eradiziert werden. Die Rate für die Induktion einer RVR unter einer Dreifachtherapie mit Boceprevir ohne „Lead-in“-Phase lag bei 38%, was auf eine etwas schwächere antivirale Potenz von Boceprevir im Vergleich zu Telaprevir hindeutet, da die RVR-Raten in den vergleichbaren Phase-II-Studien mit Telaprevir (PROVE-1 und -2) bei 66 bis 79% lagen [13, 25].

Da in der SPRINT-1-Studie in den Gruppen mit „Lead-in“-Phase im Trend leicht höhere SVR- und niedrigere Resistenz-Raten als in den Gruppen ohne „Lead-in“-Phase beobachtet wurden, wurde in der Phase-III-Studie SPRINT-2 mit insgesamt 1097 Patienten bei allen Therapiearmen eine Behandlungsphase mit PEG-IFN-α-2b und Ribavirin für vier Wochen vorgeschaltet [31]. An diese schloss sich eine Behandlung mit PEG-IFN-α-2b plus Ribavirin plus Plazebo für 44 Wochen im Kontrollarm oder die Gabe von PEG-IFN-α-2b plus Ribavirin plus Boceprevir für 44 Wochen an. In einem dritten Arm wurde eine Individualisierung der Dreifachtherapie untersucht: Bei Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNS von Woche 8 bis 24 war eine Verkürzung auf eine Therapiedauer von insgesamt 28 Wochen vorgesehen, bei allen Patienten mit einer HCV-RNS-Negativierung erst nach Woche 8 eine volle Therapiedauer von 48 Wochen. In den Boceprevir-Therapiearmen wurden SVR-Raten von 66% (Therapie über 48 Wochen) und 63% (Therapie abhängig vom Ansprechen) nachgewiesen, während nur 38% der Patienten in der Kontrollgruppe eine SVR erreichten (Abb. 6). Das häufigere Auftreten einer therapiebedingten Anämie unter der Dreifachtherapie führte nicht zu einer wesentlich höheren Therapieabbruchrate als bei der alleinigen Standardtherapie.

Abb. 6. Ergebnisse der SPRINT 2-Studie: Verbesserung der SVR-Raten unter Dreifachtherapie bei therapienaiven Patienten [21].

Einleitung einer „Lead-in“-Phase mit PEG-IFN-α-2b und Ribavirin für 4 Wochen bei allen Therapiearmen, gefolgt von PEG-IFN-α-2b plus Ribavirin plus Plazebo für 44 Wochen im Kontrollarm oder von PEG-IFN-α-2b plus Ribavirin plus Boceprevir für 44 Wochen oder individualisiert im Falle einer HCV-RNS-Negativierung Therapiewoche 8 bis 24 auf 28 Wochen Gesamttherapiedauer verkürzt. BOC: Boceprevir, RBV: Ribavirin, PEG-IFN: pegyliertes Interferon, LI: „Lead in“

Boceprevir bei vortherapierten Patienten

Die RESPOND-2-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von Boceprevir bei vortherapierten Patienten zu evaluieren [4]. Insgesamt 403 Genotyp-1-HCV-infizierte Patienten mit Rückfall oder partiellem virologischem Ansprechen in der Ersttherapie mit PEG-Interferon alfa und Ribavirin wurden auf drei unterschiedliche Therapiearme aufgeteilt. In beiden Boceprevir-enthaltenden Therapiearmen wurde eine „Lead-in“-Phase mit PEG-IFN-α-2b und Ribavirin für vier Wochen vorgeschaltet. Während im ersten Boceprevir-Arm alle Patienten über insgesamt 48 Wochen behandelt wurden, erhielten die Patienten im zweiten Boceprevir-Arm eine individualisierte Therapie mit Verkürzung auf 36 Wochen im Falle einer frühen HCV-RNS-Negativierung bereits zu Woche 8 und 12 der Therapie. Die Kontrollgruppe (PEG-IFN-α-2b plus Ribavirin für 48 Wochen) erreichte eine SVR-Rate von 21%, während mit der Dreifachtherapie SVR-Raten von 66% und 59% erzielt wurden (Abb. 7).

Abb. 7. Ergebnisse der RESPOND-2-Studie: Verbesserung der SVR-Raten unter Dreifachtherapie bei vortherapierten Patienten [4]. Bei den Boceprevir-enthaltenden Therapiearmen wurde eine „Lead-in“-Phase mit PEG-IFN-α-2b und Ribavirin für 4 Wochen vorgeschaltet. Bei dem individualisierten Therapiearm erfolgte eine Therapieverkürzung auf 36 Wochen im Falle einer frühen HCV-RNS-Negativierung bereits zu Woche 8 und 12 der Therapie, während die übrigen Patienten für weitere 12 Wochen mit pegyliertem Interferon und Ribavirin behandelt wurden. BOC: Boceprevir, RBV: Ribavirin, PEG-IFN: pegyliertes Interferon. LI: „Lead in“

In der Gruppe mit Response-gesteuerter Therapie wurde eine HCV-RNS-Negativierung zu Woche 8 bei 46% der Patienten erreicht; bei ihnen führte eine Therapie über 36 Wochen zu vergleichbaren SVR-Raten wie die Behandlung über 48 Wochen in der entsprechenden Vergleichsgruppe (86% vs. 88% SVR). Somit scheint eine Individualisierung der Therapiedauer auf der Grundlage des virologischen Ansprechens auch bei der Re-Therapie möglich zu sein.

Vergleichbar zu den Ergebnissen in der Studie mit Telaprevir fand sich auch bei Boceprevir eine Korrelation des SVR in der Re-Therapie mit dem Ansprechen in der Vortherapie. Daten zu Patienten mit Nichtansprechen (Null-Responder) fehlen bislang, werden aber aktuell in einer laufenden Studie erhoben.

Therapeutischer Stellenwert der neu zugelassenen Arzneimittel

Die aktuell in den USA und Europa erfolgte Zulassung der ersten direkt antiviral wirksamen Substanzen, Telaprevir und Boceprevir, stellt einen Meilenstein in der Therapie der chronischen Hepatitis C dar. Mit beiden Wirkstoffen kommt es zu einer hochsignifikanten Steigerung der Effektivität der aktuellen Standardtherapie sowohl bei therapienaiven als auch bei vortherapierten Patienten.

Allerdings sind einige Einschränkungen zu beachten. Das Einsatzspektrum der beiden neuen Medikamente beschränkt sich auf Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion. Bei anderen HCV-Genotypen findet sich keine nennenswerte antivirale Aktivität oder es liegen keine ausreichenden klinischen Daten für einen breiten Einsatz vor. Beide Substanzen müssen dreimal täglich (alle 7 bis 9 Stunden) zusammen mit einer kleinen (fettreichen) Mahlzeit eingenommen werden. Ebenfalls finden sich für beide Medikamente zusätzliche Nebenwirkungen, die ein besonderes Management erfordern und bei einem kleinen Teil der Patienten zu einem vorzeitigen Therapieabbruch führen. Weiterhin sind beim Einsatz von Telaprevir und Boceprevir zahlreiche mögliche Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu beachten. Schließlich liegen bisher wenig Daten vor zum Einsatz bei besonderen Patienten-Subgruppen, etwa bei Kindern, Patienten mit HIV-Koinfektion, Patienten mit einer Leberzirrhose oder lebertransplantierten Patienten, bei denen eine antivirale Therapie häufig besonders dringlich ist. Schließlich kommt es bei allen Patienten, die kein dauerhaftes virologisches Ansprechen erreichen, zur Selektion von resistenten Virusvarianten, deren Häufigkeit bei den viralen Quasispezies zwar im Verlauf abnimmt, deren Persistenz und Bedeutung aber für mögliche zukünftige Therapieoptionen bislang unklar ist.

Zusätzlich zeigt sich bei den aktualisierten Therapiealgorithmen unter Berücksichtigung der Zulassungsindikationen der neuen Arzneimittel eine zusätzliche Komplexität hinsichtlich der Durchführung, Dauer, Verkürzung und des vorzeitigen Abbruchs der jeweiligen Medikation bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten (Abb. 8).

Abb. 8. Empfohlener aktualisierter Therapiealgorithmus einer Dreifachtherapie mit Telaprevir (a) bzw. Boceprevir (b) bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion.
PEG-IFN: pegyliertes Interferon; RBV: Ribavirin; TVR: Telaprevir; BOC: Boceprevir; –: HCV-RNS <10 I.E./ml; +: HCV-RNS >10 I.E./ml;
Stern: Abbruchregeln bei Therapie mit Telaprevir: Therapie (d.h. TVR, PEG-IFN und RBV) beenden, wenn HCV-RNS >1000 I.E./ml zu Behandlungswoche 4 oder 12 bzw. bei positiver HCV-RNS in Woche 24; Abbruchregeln bei Therapie mit Boceprevir: Therapie (d.h. BOC, PEG-IFN und RBV) beenden, wenn HCV-RNS >100 I.E./ml zu Behandlungswoche 12 bzw. bei positiver HCV-RNS in Woche 24

Die zusätzlichen Therapiekosten belaufen sich für Telaprevir auf ca. 37000 Euro und für Boceprevir auf ca. 24000 bis 44000 Euro. Allerdings kommt es zu einer hochsignifikanten Steigerung der SVR-Raten mit entsprechender Verbesserung der Folgen der chronischen Hepatitis C wie Entwicklung einer Leberzirrhose und ihrer Komplikationen einschließlich des Leberzellkarzinoms und der Lebertransplantation. Aktuell wird im Rahmen des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG) der Zusatznutzen der beiden Protease-Inhibitor-basierten Triple-Therapien durch das IQWIG beziehungsweise den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) bewertet, woraus sich dann Folgen für die Preise von Boceprevir und Telaprevir als auch für die Zulassung weiterer zukünftiger direkt antiviraler Substanzen für die Therapie der Hepatitis C ergeben werden.

Zusammenfassend markiert die Zulassung von Telaprevir und Boceprevir den Anfang eines auf direkt antiviralen, hocheffektiven Substanzen beruhenden therapeutischen Konzepts, das in wenigen Jahren durch weitere Therapiemöglichkeiten erweitert wird. Dabei wird insbesondere von der Entwicklung von Interferon-freien Kombinationstherapien mit breiter Wirkung gegenüber allen HCV-Genotypen abhängen, ob die HCV-Infektion auf globaler Ebene erfolgreich bekämpft werden kann.

Interessenkonflikterklärung

GG: keine Interessenkonflikte. CS: Forschungsförderung, Beratung und Vortragstätigkeit für die Firmen Janssen, Merck/MSD und Roche.

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Prof. Dr. med. Christoph Sarrazin, Dr. med. Georgios Grammatikos, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik 1, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main, E-Mail: sarrazin@em.uni-frankfurt.de

New therapeutic approaches for chronic hepatitis C

Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is one of the most common chronic liver diseases worldwide. Due to the high persistence of acute HCV infection, chronically infected patients face severe hepatologic complications such as liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. With the current available anti-viral therapeutic regime, using pegylated interferon alfa and ribavirin, only 40–50% of patients infected with genotype 1, the most common genotype in Europe and North America, can be cured. In addition to the limited efficiency and the prolonged duration of the antiviral therapy up to 72 weeks, therapy-associated side effects play a major role in the compliance of the treated patients. Numerous direct antiviral drugs are currently in preclinical and clinical development. The addition of the first recently approved NS3/4A-protease inhibitors, telaprevir and boceprevir, to standard therapeutic regimes has led to a significant improvement of viral eradication rates by about 25% percentage points compared to standard combination therapy. However, the efficacy of telaprevir and boceprevir is mainly limited on genotype 1. Patients infected with other genotypes will further be treated with standard combination therapy, until additional direct antiviral agents with a broader spectrum of activity get also approved for clinical use. Furthermore, additional side effects and a complex dosing regimen are observed upon the use of telaprevir and boceprevir. Finally, therapeutic experience is missing so far for specific subgroups of patients such as transplant recipients, children or patients with HIV co-infection, in which distinct drug interactions are expected upon the use of telaprevir and boceprevir. Further ongoing studies are currently evaluating whether the combination of several direct antiviral drugs is able to induce a successful eradication of HCV in interferon-free regimens.

Key words: Hepatitis C, direct antivirals, telaprevir, boceprevir, pharmacokinetic

Arzneimitteltherapie 2012; 30(01)