Neue Entwicklungen in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 mit GLP-1-Agonisten


Roland Büttner, Regensburg, und L. Cornelius Bollheimer, Nürnberg

Die Therapie des Typ-2-Diabetes ist in den letzten Jahren unter anderem durch die Gruppe der GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, die den Inkretineffekt verstärken, ergänzt worden. Seit September 2011 liegt der erste für den klinischen Gebrauch zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid in einer neuen Darreichungsform vor, die – statt wie bisher zweimal täglich – nur einmal wöchentlich subkutan appliziert werden muss. In dieser Übersicht werden Pharmakologie, Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Präparats dargestellt und mit der Alternativsubstanz Liraglutid im Hinblick auf den klinischen Stellenwert in der Diabetestherapie verglichen. Zusätzlich wird ein Ausblick auf die Entwicklung neuer GLP-1-Agonisten gegeben.
Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Die steigende Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2, einer der wichtigsten Wohlstandserkrankungen der westlichen Welt, bedeutet eine zunehmende Herausforderung sowohl für die tägliche Praxis als auch für das Gesundheitssystem: Bei etwa 9% aller Deutschen liegt bereits ein bekannter Diabetes mellitus Typ 2 vor; zusätzlich ist von einer Dunkelziffer in einem ähnlichen Prozentbereich und darüber hinaus von einem hohen Anteil an Menschen mit einem sogenannten Prädiabetes (per definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz oder gestörte Nüchtern-Glucosewerte zwischen 100 und 125 mg/dl) auszugehen [1].

Die notwendige rationale Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 sollte sich an der Pathogenese orientieren, um effektiv und nebenwirkungsarm Akutkomplikationen zu beherrschen und Spätschäden zu vermeiden. Mit der Lebensstilmodifikation als Basistherapie und den herkömmlichen oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen [Glitazonen], Resorptionsverzögerern), aber auch nach Initiierung einer Insulin-Therapie gelingt häufig keine ausreichende Korrektur der diabetischen Stoffwechsellage. Andererseits können gerade Sulfonylharnstoffe und Insulin(-analoga) zu einer Gewichtszunahme führen und Unterzuckerungen auslösen.

Es ist seit Jahrzehnten bekannt, dass der sogenannte Inkretineffekt, das heißt die stärkere Stimulation der betazellulären Insulinsekretion nach einer oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen mit einer äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vermindert ist (Abb. 1). In den letzten Jahren sind daher mehrere Therapieoptionen entwickelt worden, die diese positive Wirkung der körpereigenen Inkretine – und hier vor allem des Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) – auf den Glucosestoffwechsel nachahmen oder verstärken. In der vorliegenden Übersicht werden neue Ergebnisse zur Pharmakologie und klinischen Anwendung der in Deutschland zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Dabei liegt die Betonung auf dem seit September 2011 in einer retardierten Formulierung zur wöchentlichen subkutanen Injektion erhältlichen Exenatid (Bydureon®) und dem einmal täglich zu injizierenden Arzneistoff Liraglutid (Victoza®). Ein kurzer Ausblick auf neue GLP-1-Agonisten in der klinischen Prüfung wird ebenfalls gegeben. Das ältere, nichtretardierte Exenatid (Byetta®) wird im Folgenden nur kurz als Grundlage und Vergleichssubstanz der neuen langwirkenden Zubereitung besprochen; eine genauere Darstellung findet sich beispielsweise bei [2].

Abb. 1. Inkretineffekt (= stärkere Stimulation der betazellulären Insulinsekretion nach einer oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen mit einer äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe) bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Wirkungsmechanismus der GLP-1-Agonisten

Das infolge eines Nahrungsreizes aus den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileums) sezernierte GLP-1 ist für die Regulation des Glucosestoffwechsels von großer Bedeutung (Abb. 2). GLP-1 stimuliert die frühe Glucose-abhängige Insulinsekretion (Grundlage des Inkretineffekts) und hemmt die – kontrainsulinär wirkende – Sekretion von Glukagon aus den Alphazellen der Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen sind eine Hemmung der Magenentleerung und die zentrale Dämpfung des Appetitgefühls mit dem Effekt einer Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde zudem eine gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-Agonisten) beschrieben; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist aber noch unklar.

Abb. 2. Wirkungen der infolge eines Nahrungsreizes von der Dünndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 (Glucagon-like-peptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)

GLP-1 wird durch das Enzym Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) mit einer Halbwertszeit von wenigen Minuten abgebaut. Die pharmakologisch eingesetzten GLP-1-Agonisten entfalten prinzipiell die gleichen Wirkungen wie GLP-1, sind aber infolge von Modifikationen ihrer chemischen Struktur DPP-IV-resistent. Zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 sind in Deutschland die Substanzen Exenatid und Liraglutid zugelassen; weitere Präparate befinden sich in der klinischen Prüfung.

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid ist eine biotechnologisch hergestellte Variante von Exendin-4, einem Polypeptid, das im Speichel der amerikanischen Gila-Echse enthalten ist. Es besitzt eine etwa 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 und aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor mit den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Etwa zwei Stunden nach subkutaner Injektion des unretardierten Präparats (Byetta®) wird eine Spitzenplasmakonzentration erreicht; die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Der Abbau von Exenatid erfolgt im Wesentlichen renal durch glomeruläre Filtration und Proteolyse [35].

Ausgehend von diesen pharmakokinetischen Grunddaten wird unretardiertes Exenatid zweimal täglich subkutan in einer Tagesgesamtdosis von 10 bis 20 µg verabreicht. Um die postprandiale Hyperglykämie abzufedern, werden die Injektionen jeweils in einem 60-Minuten-Zeitraum vor dem Frühstück bzw. Abendessen (bzw. vor zwei Hauptmahlzeiten, die mindestens 6 Stunden auseinander liegen) gegeben [36]. Die häufigen subkutanen Applikationen mit zeitlicher Bindung machen den Einsatz von Exenatid aufwendig. Zur Verlängerung ihrer Wirkdauer wurde die Substanz daher vom Hersteller in 0,06-mm-Mikrosphären aus Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, die nach der Injektion im Unterhautfettgewebe rehydrieren und einen Komplex bilden. Oberflächlich gebundenes Exenatid diffundiert in den ersten Stunden heraus, während die restliche Substanz sehr langsam über bis zu sieben Wochen freigesetzt wird; die Matrix der Mikrokapseln wird dabei zu Kohlendioxid und Wasser abgebaut. Mit dieser retardierten Zubereitung erreicht Exenatid in der zugelassenen Subkutandosis von 2 mg einmal pro Woche (Exenatid once weekly bzw. Ex(ow); Bydureon®) nach zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; bei kontinuierlicher wöchentlicher Anwendung wird nach sechs bis sieben Wochen das Steady State erreicht [3].

Ex(ow) ist in Deutschland bisher nur in Kombination mit oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon) zugelassen [36]. Für die nichtretardierte Formulierung (Byetta®) erteilte die europäische Zulassungsbehörde am 19.03.2012 die Zulassung für die Kombination mit Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, die mit diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben [41].

Liraglutid

Liraglutid ist ein synthetisches Polypeptid mit 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch eine Aminosäuresubstitution an Position 34 und Kopplung mit Palmitinsäure wurde ein DPP-IV-resistentes Molekül generiert, das den GLP-1-Rezeptor stimuliert und hier entsprechende Wirkungen entfaltet. Die Fettsäurebindung bewirkt eine verzögerte Resorption und hohe Proteinbindung in der Zirkulation. Die maximale Plasmakonzentration wird 8 bis 12 Stunden nach der Verabreichung erreicht; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden. Der Abbau erfolgt enzymatisch mit nur geringer Ausscheidung von Metaboliten in Urin und Stuhl [35].

Liraglutid ist in Deutschland für die einmal tägliche subkutane Injektion in einer Dosierung von 1,2 bis 1,8 mg/Tag unter dem Handelsnamen Victoza® in der Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen bzw. mit Metformin und einem Thiazolidindion bei Versagen einer vorherigen Mono- bzw. Kombinationstherapie zugelassen. Seit November 2011 darf auch Insulin detemir (Levemir®) in Kombination mit Liraglutid angewendet werden.

Wirksamkeit und Sicherheit von retardiertem Exenatid und Liraglutid

Zur Wirksamkeit und Therapiesicherheit der neuen retardierten Form von Exenatid sowie von Liraglutid liegen umfassende Daten aus Phase-III-Studienprogrammen vor:

  • Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – in Mono- und in Kombinationstherapie – hinsichtlich seiner Wirksamkeit und Sicherheit mit unretardiertem Exenatid und anderen Antidiabetika (Sitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, Liraglutid) verglichen. Die untersuchten Patientenkollektive waren für die diabetologische Praxis mit einem mittleren Body-Mass-Index (BMI) von 32 bis 33 kg/m2 und einem mittleren HbA1c-Wert um 8,3% durchaus typisch.
  • Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – in Mono- und in Kombinationstherapie – mit anderen Antidiabetika (Rosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, Sitagliptin) bzw. Plazebo verglichen. Das Patientenkollektiv der LEAD-Studien entsprach mit einem mittleren HbA1c-Wert von 8,4%, einer Diabetesdauer von 6 bis 8 Jahren und einem BMI von durchschnittlich 32 kg/m² ebenfalls einer typischen Patientenklientel.

Eine Übersicht über die Studiendesigns der größten randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studien gibt Tabelle 1.

Tab. 1. Phase-III-Studien zu retardiertem Exenatid (Ex(ow)) in der Mono- und Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* sowie zu Liraglutid in der Mono- und Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**

Studie

Basistherapie

Studienarme

Patienten [n]

Dauer [Wochen]

Studiendesign

Ex(ow)-Studienprogramm

(DURATION: Diabetes therapy utilization: researching changes in A1c, weight and other factors through intervention with exenatide once weekly):

DURATION-1 [37]

Frei

Exenatid 2×10 µg/d

147

30

RCT, open Label

Exenatid 2 mg/Woche

148

DURATION-2 [7]

Metformin

Exenatid 2 mg/Woche

170

26

RCT, DB, DD

Sitagliptin 100 mg/d

172

Pioglitazon 45 mg/d

172

DURATION-3 [32]

Metformin ± Sulfonylharnstoff

Exenatid 2 mg/Woche

233

26

RCT, open Label

Insulin glargin

223

DURATION-4 [6]

Keine

Exenatid 2 mg/Woche

248

26

RCT, DB, DD

Metformin 2 x 1 g/d

246

Sitagliptin 100 mg/d

163

Pioglitazon 45 mg/d

163

DURATION-5 [5]

Zusätzlich zu OAD (Metformin, Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion)

Exenatid 2×10 µg/d

123

24

RCT, open Label

Exenatid 2 mg/Woche

129

DURATION-6 [40]

Zusätzlich zu OAD (Metformin, Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion)

Exenatid 2 mg/Woche

461

26

RCT, open Label

Liraglutid 1,8 mg/d

450

Liraglutid-Studienprogramm (LEAD: Liraglutide effect and action in diabetes; LIRA-DPP-4):

LEAD-1 [33]

Glimepirid

Liraglutid 0,6 mg/d

233

26

RCT, DB, DD

Liraglutid 1,2 mg/d

228

Liraglutid 1,8 mg/d

234

Plazebo

114

Rosiglitazon

232

LEAD-2 [12]

Metformin

Liraglutid 0,6 mg/d

242

26

RCT, DB, DD

Liraglutid 1,2 mg/d

240

Liraglutid 1,8 mg/d

242

Plazebo

122

Glimepirid 4 mg/d

244

LEAD-3 [10]

Keine

Liraglutid 1,2 mg/d

251

52

RCT, DB, DD

Liraglutid 1,8 mg/d

246

Glimepirid 8 mg/d

248

LEAD-4 [34]

Metformin und Rosiglitazon

Liraglutid 1,2 mg/d

178

26

RCT, DB, DD

Liraglutid 1,8 mg/d

178

Plazebo

177

LEAD-5 [13]

Metformin und Glimepirid

Liraglutid 1,8 mg/d

232

26

RCT, DB, DD

(Glargin open Label)

Plazebo

115

Insulin glargin

234

LEAD-6 [29]

Metformin und/oder Sulfonylharnstoff

Liraglutid 1,8 mg/d

233

26

RCT, open Label

Exenatid 2×10 µg/d

231

LIRA-DPP-4 [15]

Metformin

Liraglutid 1,2 mg/d

225

26

RCT, open Label

Liraglutid 1,8 mg/d

221

Sitagliptin 100 mg/d

219

*DURATION: eingeschlossen waren erwachsene Patienten mit einem BMI von (23–)25–45 kg/m² und Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c 7–11%), die ggf. Metformin oder andere orale Antidiabetika seit >2 Monaten erhielten, primärer Studienendpunkt war die HbA1c-Reduktion; **LEAD: eingeschlossen waren erwachsene Patienten <80 Jahre mit einem BMI von <45 kg/m² und einem Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c 7–11%), die seit >3 Monaten orale Antidiabetika erhielten, primärer Studienendpunkt war die HbA1c-Reduktion; OAD: orale Antidiabetika; RCT: randomisierte, kontrollierte Studie; DB: doppelblind; DD: double-dummy

Im Folgenden wird insbesondere auf die für den klinischen Alltag wichtigen Kombinationsstudien mit Metformin und die Monotherapie Bezug genommen; die Studiendaten aus den Phase-III-Studien werden dabei durch Ergebnisse aus kleineren Untersuchungen zu spezielleren Fragen ergänzt.

Wie bei allen antidiabetischen Medikamenten zeigt sich auch bei den GLP-1-Agonisten eine stärkere Wirkung bei Patienten mit initial schlechter eingestelltem Blutzuckerprofil, was in der Interpretation der Therapieeffektivität bedacht werden muss.

Wirksamkeit von Exenatid auf Blutzuckerstoffwechsel und Gewicht

Vergleich mit unretardiertem Exenatid

In den Studien DURATION-1 und -5 wurden das neue Präparat Ex(ow) und das klassische unretardierte Exenatid miteinander verglichen; die bisherige Diabetestherapie wurde fortgeführt [5, 37] (Tab. 1). Bei Studienende zeigte sich in beiden Studien eine signifikant stärkere HbA1c-Senkung unter Ex(ow) im Vergleich zu Exenatid 2-mal 10 µg/Tag (DURATION-1: im Mittel –1,9 vs. –1,5 Prozentpunkte, p=0,0023; DURATION-5: –1,6 vs. –0,9 Prozentpunkte, p<0,0001, Abb. 3). Der Effekt war auch in einer Nachbeobachtung bis 52 Wochen konstant [4]. Der unter beiden Darreichungsformen von Exenatid eintretende Gewichtsverlust war in der DURATION-5-Studie unter Ex(ow) mit 2,3 kg (2 bis 3% des Körpergewichts) etwas ausgeprägter als beim unretardierten Exenatid mit –1,4 kg (Abb. 3). Insgesamt führte Ex(ow) also zu einer stärkeren HbA1c-Abnahme als das unretardierte Exenatid bei zudem tendenziell stärkerer Gewichtsabnahme.

Abb. 3. HbA1c-Senkung und Gewichtsverlust unter Exenatid 2 mg/Woche (Ex(ow)) in klinisch relevanten Phase-III-Studien [5–7, 32]
*DURATION-2: in Kombination mit Metformin, DURATION-3: in Kombination mit Metformin±Sulfonylharnstoff, DURATION-5: zusätzlich zu oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion) (vgl. Tab. 1)

Monotherapie mit Ex(ow)

In der im Februar dieses Jahres publizierten, 26 Wochen dauernden DURATION-4-Studie wurde Ex(ow) in Monotherapie mit Metformin, Pioglitazon und Sitagliptin verglichen [6] (Tab. 1). Bei Studienende war die HbA1c-Reduktion unter Ex(ow) und Metformin vergleichbar (–1,53 vs. –1,48 Prozentpunkte; p=0,620). Pioglitazon senkte den HbA1c-Wert etwas stärker, Sitagliptin etwas schwächer (–1,63 bzw. –1,15 Prozentpunkte; p=0,328 bzw. <0,001 vs. Ex(ow)) (Abb. 3). Während Ex(ow) und Metformin das Körpergewicht im Mittel um etwa 2 Kilogramm reduzierten, nahmen die Patienten unter Pioglitazon 1,5 Kilogramm zu (p<0,001 vs. Ex(ow)). Unter Sitagliptin kam es zu einer geringeren Gewichtsabnahme von 0,8 Kilogramm (p<0,001 vs. Ex(ow)) (Abb. 3).

In der DURATION-5-Studie wurde die Wirkung von Ex(ow) in einer Subpopulation von Patienten untersucht, die therapienaiv waren oder zuvor rein diätetisch behandelt wurden. In diesem Kollektiv fand sich eine HbA1c-Abnahme um 1,9 Prozentpunkte unter Ex(ow), wohingegen die Hinzunahme des Präparats bei Patienten mit zuvor anderweitiger Mono- und Kombinationstherapie zu geringeren HbA1c-Reduktionen um 1,3 bzw. 1,7 Prozentpunkte führte [5].

Kombinationstherapie mit Ex(ow)

Ausgehend vom Zulassungsstatus ist für den praktischen Einsatz von Ex(ow) seine Wirksamkeit in der Kombinationstherapie, insbesondere mit Metformin, relevant. In der randomisierten kontrollierten doppelblinden DURATION-2-Studie (Tab. 1) ergab die Intention-to-treat-Analyse nach einer 26-wöchigen Therapie mit Ex(ow) und Metformin eine HbA1c-Senkung um 1,5 Prozentpunkte (Abb. 3). Damit war die Kombination signifikant wirksamer als eine Behandlung mit dem DPP-IV-Hemmer Sitagliptin plus Metformin (–0,9 HbA1c-Prozentpunkte; p<0,0001) oder dem Thiazolidindion Pioglitazon plus Metformin (–1,2 Prozentpunkte; p=0,0165) [7]. Ex(ow) bewirkte in den ersten 10 bis 12 Wochen einen linearen HbA1c-Abfall mit einem minimalen HbA1c-Wert etwa 18 Wochen nach Beginn der Behandlung und einer nachfolgenden leichten Zunahme zur Woche 26. In einer Nachbeobachtungsstudie entsprach die nach 52 Wochen mit Ex(ow)/Metformin erreichte Senkung des HbA1c-Werts mit 1,6 Prozentpunkten dem nach 26 Wochen festgestellten Effekt, so dass – von den durchgehend nach Protokoll behandelten Patienten – knapp 60% das HbA1c-Ziel von <7% (mittlerer Ausgangswert: 8,5%) erreichten [8]. Die HbA1c-Senkung korrelierte mit der Blutzuckereinstellung zu Beginn der Studie: Bei Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert von <9% fiel dieser unter Ex(ow) im Mittel um 1,1Prozentpunkte, bei Patienten mit einem höheren Ausgangs-HbA1c um etwa 2Prozentpunkte [8]. Durch Umstellung von Sitagliptin auf Ex(ow) nach 26 Wochen konnte der mittlere HbA1c-Wert bis Woche 52 um weitere 0,3Prozentpunkte gesenkt werden [8]. Die positiven Wirkungen von Exenatid waren auf eine Absenkung des Nüchtern-Blutzuckerwerts und der selbst dokumentierten Tagesprofilwerte zurückzuführen; die Nüchtern-Insulinkonzentration stieg an. Zudem kam es – wie aus dem Einsatz von unretardiertem Exenatid bekannt – unter Ex(ow) und Metformin-Basistherapie zu einer Gewichtsabnahme (im Mittel 2,3 kg nach 26 Wochen), die deutlicher ausfiel als unter der Kombination Sitagliptin plus Metformin (Abb. 3) und auch während der Nachbeobachtung bis Woche 52 weitgehend erhalten blieb.

Die bei Studienende mithilfe des Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ) erhobene Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung war unter Ex(ow) größer als unter Sitagliptin, was letztlich aber durch die berichteten größeren Effekte auf den HbA1c-Wert und das Gewicht erklärt werden kann [9].

In der Open-Label-Studie DURATION-3 erhielten Patienten mit einer Metformin- (70% der Studienteilnehmer) oder Metformin/Sulfonylharnstoff-Basistherapie (30% der Studienteilnehmer) entweder Ex(ow) in der üblichen Dosis oder einmal täglich Insulin glargin, das nach dem Nüchtern-Blutzuckerwert bis auf eine mittlere Dosis von 31 I.U./Tag titriert wurde [32] (Tab. 1). Im Vergleich dieser beiden Gruppen zeigte sich unter Ex(ow) eine geringgradig, aber signifikant stärkere Reduktion des HbA1c-Werts (–1,5% vs. –1,3%; p=0,017; Abb. 3) bei geringerem postprandialem Blutzucker-Anstieg. In der Gruppe der mit Ex(ow) behandelten Patienten wurde ein Gewichtsverlust von im Mittel 2,6 kg festgestellt, wohingegen das Körpergewicht unter Insulin glargin um durchschnittlich 1,4 Kilogramm zunahm (Abb. 3). Einzelne Aspekte der Lebensqualität schienen unter Ex(ow) im Vergleich zu Insulin glargin verbessert, ohne dass hier jedoch in der Gesamtbetrachtung wesentliche Unterschiede auftraten. Die Studie ist allerdings methodisch zu kritisieren, da nur 21% der Patienten mit Insulin-Therapie die angestrebten Nüchtern-Blutzuckerwerte wirklich erreichten, was möglicherweise an einer inkonsequenteren Umsetzung der Insulin-Titration lag.

Wirksamkeit von Liraglutid auf Blutzuckerstoffwechsel und Gewicht

Monotherapie mit Liraglutid

Liraglutid wurde in der LEAD-3-Studie in zwei Dosierungen als Monotherapie doppelblind gegen Glimepirid untersucht (Tab. 1) [10]. Es zeigte sich nach 52 Wochen in der Intention-to-treat-Analyse eine HbA1c-Senkung um 0,8 Prozentpunkte unter 1,2 mg Liraglutid/Tag und um 1,1 Prozentpunkte unter 1,8 mg/Tag (Abb. 4). Damit war Liraglutid Glimepirid (HbA1c-Reduktion um 0,5 Prozentpunkte) signifikant überlegen (p=0,0014 bzw. p<0,0001). In der Subgruppe der therapienaiven Patienten zeigte sich Liraglutid mit einer mittleren HbA1c-Senkung um 1,1 bzw. 1,6 Prozentpunkte (Dosis 1,2 bzw. 1,8 mg/Tag) erwartungsgemäß effektiver als bei vorbehandelten Patienten. Die Wirkung des Präparats – gemessen an der Senkung des Nüchtern-Blutzuckerwerts – setzte innerhalb von zwei Wochen ein und blieb im Studienverlauf konstant.

Abb. 4. HbA1c-Senkung und Gewichtsverlust unter Liraglutid in klinisch relevanten Phase-III-Studien [10, 13, 15, 29]
*LEAD-5: in Kombination mit Metformin und Glimepirid, LEAD-6: in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoff, LIRA-DPP-4: in Kombination mit Metformin (vgl. Tab. 1)

Weiterhin führte Liraglutid zu einer mittleren Gewichtsabnahme von etwa 2 Kilogramm, während die Patienten in der Sulfonylharnstoff-Gruppe um mehr als 1 Kilogramm zunahmen (jeweils p=0,0001 vs. Glimepirid) (Abb. 4).

Eine kürzlich veröffentlichte Nachbeobachtungsstudie von LEAD-3 ergab bei den Patienten, die Liraglutid über zwei Jahre eingenommen hatten, eine stabile HbA1c-Reduktion um 0,9 Prozentpunkte (1,2 mg/Tag) bzw. 1,1 Prozentpunkte (1,8 mg/Tag), wobei der Unterschied zwischen den Dosisstufen nicht statistisch signifikant war. Während in den Liraglutid-Gruppen 53% (1,2 mg) bzw. 58% der Patienten (1,8 mg) den HbA1c-Zielwert von <7% erreichten, waren es in der Glimepirid-Gruppe lediglich 37% (p=0,0269 bzw. 0,0054). Das Gewicht der Probanden blieb nach den initialen Veränderungen im Verlauf weitgehend konstant [11].

Kombinationstherapie mit Liraglutid

In der LEAD-2-Studie wurde Liraglutid in drei Dosierungen mit Plazebo und Glimepirid verglichen, jeweils zusätzlich zu einer „ausdosierten“ Basistherapie mit Metformin [12] (Tab. 1). Nach 26 Wochen waren die HbA1c-Werte sowohl unter 1,2 und 1,8 mg Liraglutid als auch unter Glimepirid im Mittel um 1,0 Prozentpunkte gesunken. In allen Vergleichsgruppen war der Therapieeffekt bei Patienten, die zuvor lediglich eine antidiabetische Monotherapie erhalten hatten, etwas größer als bei Patienten mit vorheriger antidiabetischer Kombinationstherapie. Eine Abnahme des Nüchtern-Blutzuckerwerts war unter allen drei Liraglutid-Dosierungen sowie in der Glimepirid-Gruppe innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen zu verzeichnen; im weiteren Studienverlauf blieben die Werte dann weitgehend stabil.

In der LEAD-5-Studie wurde Liraglutid mit Insulin glargin bei Patienten unter einer Basistherapie mit Metformin und Glimepirid verglichen [13] (Tab. 1). Hier war Liraglutid (1,8 mg/Tag) mit einer HbA1c-Senkung von etwa 1,3 Prozentpunkten wirksamer als Insulin glargin, das nach dem Nüchtern-Blutzuckerwert titriert worden war (HbA1c-Reduktion um 1,1 Prozentpunkte; p=0,0015) (Abb. 4). Da allerdings nur 40% der Patienten in der Insulin-Gruppe das Ziel eines Nüchtern-Blutzuckerwerts von weniger als 6,7 mmol/l (120 mg/dl) erreichten und im Mittel nur 24 I.E. Insulin glargin eingesetzt wurden, kann auch hier – ähnlich wie bei der DURATION-3-Studie (s. o.) – vermutet werden, dass die Insulineffektivität unterschätzt worden sein könnte.

In allen LEAD-Studien wurden unter dem GLP-1-Agonisten eine mäßige Gewichtsabnahme und eine Abnahme der Fettmasse beobachtet [14] im Vergleich zu einer mäßigen Gewichtszunahme unter Glimepirid bzw. Insulin (Abb. 4).

Die LEAD-Studien 1, 3 und 4 werden hier nicht ausführlich dargestellt; darin wurde – entgegen dem in Deutschland gebräuchlichen Algorithmus – primär nicht mit Metformin bzw. mit dem nicht mehr erhältlichen Rosiglitazon kombiniert (Tab. 1). Wesentliche Abweichungen von den bereits genannten Ergebnissen zeigten sich in diesen Studien jedoch nicht. Die Ergebnisse der LEAD-6-Studie [29] werden weiter unten im Abschnitt „Vergleichsstudien: Exenatid vs. Liraglutid“ zusammengefasst.

In der LIRA-DPP-4-Studie schließlich wurde Liraglutid in zwei Dosierungen mit Sitagliptin verglichen, jeweils zusätzlich zu einer Metformin-Basistherapie [15] (Tab. 1). Nach 26 Wochen war die mittlere HbA1c-Senkung unter beiden Liraglutid-Dosierungen mit 1,50 (1,8 mg) und 1,24 Prozentpunkten (1,2 mg) signifikant stärker als unter Sitagliptin mit 0,90Prozentpunkten (jeweils p<0,0001 vs. Sitagliptin) (Abb. 4). Auch nach 52 Therapiewochen waren die Ergebnisse im Wesentlichen unverändert [16]. Diese größere Wirksamkeit führte trotz der subkutanen Darreichung von Liraglutid im Vergleich zur oralen Einnahme von Sitagliptin zu einer größeren Therapiezufriedenheit, gemessen anhand des Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire [17].

In einer Nutzen/Risiko-Analyse von teilweise noch nicht publizierten Daten bewertete das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) im Herbst 2011 die Kombination von Liraglutid und Insulin detemir als positiv, da hierdurch eine weitere Senkung des HbA1c-Werts um 0,5 Prozentpunkte ohne Gewichtszunahme erreicht werden konnte [38].

Wirkung der zugelassenen GLP-1-Agonisten auf die Betazelle und das kardiovaskuläre Risiko

Inselzellfunktion und Insulinsensitivität

Aus Tierexperimenten und der Transplantationsmedizin ist eine antiinflammatorische und möglicherweise Betazell-protektive Wirkung von Exenatid bekannt [18]. In den Ex(ow)-Zulassungsstudien wurden daher auch Laborscores der Inselzellfunktion und der Insulinresistenz als sekundäre Endpunkte analysiert. Aus den publizierten Daten lässt sich durchgehend eine Verbesserung erkennen, was für eine Verbesserung der Betazellfunktion sowie eine Steigerung der Insulinsensitivität spricht. Dennoch ist die Kausalität hier nicht sicher belegt (→ handelt es sich um einen speziellen Ex(ow)-Effekt oder sind die Ergebnisse z. B. Folge des Gewichtsverlusts?), und auch die langfristige klinische Relevanz von Veränderungen dieser Surrogatparameter ist unklar. Umgekehrt finden sich aber keine Hinweise auf ungünstige Wirkungen von Exenatid auf die pankreatische Betazelle oder die periphere Insulinsensitivität.

Auch für Liraglutid ist in präklinischen Untersuchungen eine Betazell-protektive und antiinflammatorische Wirkung postuliert worden, wobei auch in frühen Phase-II-Studien eine Korrektur der fehlenden frühen Phase der postprandialen Insulinsekretion nachgewiesen werden konnte [19, 20]. Aus den in den Zulassungsstudien erhobenen Surrogatparametern ergeben sich passend hierzu und vergleichbar mit Ex(ow) Hinweise auf eine verbesserte Inselzellfunktion (z. B. HOMA-B-Index). Letztlich ist aber auch hier die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ungewiss, da keine klinischen Daten zum Verlauf der Insulinsekretion unter einer Langzeittherapie (mehr als zwei Jahre) mit Liraglutid vorliegen.

Herz und kardiovaskuläre Risikofaktoren

Im Tierexperiment und in kleinen klinischen Studien ergaben sich Hinweise auf eine Verbesserung der ischämischen Präkonditionierung und eine Erhöhung der kardialen Kontraktilität durch GLP-1-Gabe. In einer retrospektiven Analyse, deren Autoren größtenteils Angestellte der Herstellerfirmen waren oder entsprechende Beratungstätigkeiten angaben, wurde über eine Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse bei Anwendern von unretardiertem Exenatid berichtet [21]. Belastbare Daten für Ex(ow) und Liraglutid liegen hierzu nicht vor.

In den LEAD- und DURATION-Studien wurden verschiedene kardiovaskuläre Risikofaktoren als sekundäre Endpunkte untersucht:

  • Ex(ow) führte in allen Studien zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks, so zum Beispiel um etwa 11 mmHg bei Patienten mit vorbekannter arterieller Hypertonie in der DURATION-2-Studie. Unter Liraglutid war der systolische Blutdruck in den verschiedenen Phase-III-Studien nach 26 bis 52 Wochen um durchschnittlich 1 bis 7 mmHg reduziert.
  • In der zweijährigen Nachbeobachtungsphase der DURATION-1-Studie wurde für Ex(ow) eine dauerhafte Reduktion des Plasma-Gesamtcholesterols um rund 8 mg/dl, des LDL-Cholesterols um rund 4 mg/dl und der Triglyceride um 12% berichtet [22]. Wesentliche Veränderungen des Cholesterolprofils wurden für Liraglutid nicht angegeben.

Ob diese Beobachtungen einen spezifischen Effekt der GLP-1-Agonisten widerspiegeln oder nur mittelbare Folge der Gewichtsreduktion sind, bleibt momentan Spekulation. Insgesamt scheint aber der Einsatz der Substanzen mit eher geringen, jedoch positiven Veränderungen der genannten Risikofaktoren einherzugehen. Da noch keine entsprechenden unabhängigen (Langzeit-)Beobachtungen vorliegen, bleibt die Frage nach den Auswirkungen auf kardiovaskuläre Endpunkte offen.

Unerwünschte Wirkungen und Sicherheit der zugelassenen GLP-1-Agonisten

Die unerwünschten Wirkungen von GLP-1-Agonisten ergeben sich zum einen aus ihrer Wirkungsweise, da sie die Magenentleerung reduzieren, die intestinale Motilität verändern und insulinotrop wirken. Zum anderen sind substanzspezifische Organtoxizitäten, idiosynkratische unerwünschte Wirkungen und Arzneimittelinteraktionen möglich. Insgesamt wurden Ex(ow) und Liraglutid aber von den meisten Patienten während der Zulassungsstudien gut toleriert: Ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen erfolgte bei maximal 7% (DURATION-Studien) bzw. 12% der Patienten (LEAD-Studien).

Gastrointestinale Motilität

Übelkeit als Folge der verlangsamten Magenentleerung ist eine der wichtigsten unerwünschten Wirkungen der GLP-1-Agonisten.

Unter Ex(ow) trat in den DURATION-Studien bei 13 bis 27% der Patienten Übelkeit auf. Seltener wurden Erbrechen (4 bis 11%), Diarrhö (9 bis 18%) und Obstipation (3 bis 11%) berichtet. Im direkten Vergleich mit unretardiertem Exenatid zeigte sich mit Ex(ow) eine um 25 bis 60% verringerte Rate an Übelkeit und Erbrechen. Die Ausprägung der gastrointestinalen Nebenwirkungen war meist gering- bis mittelgradig und besserte sich bei vielen Patienten im Verlauf der Studie: So nahm beispielsweise in der DURATION-1-Studie der Anteil der Patienten, die unter Übelkeit litten, von 27% in den ersten 30 Wochen auf 12% während der Nachbeobachtung bis Woche 104 ab. Etwa 10% der Patienten klagten bis zu zwei Jahre nach Therapiebeginn mit Ex(ow) über Durchfall und/oder Erbrechen [22].

Die Inzidenz von Übelkeit unter Liraglutid in der Mono- therapie oder in Kombination mit Metformin/Sulfonylharnstoffen betrug in den LEAD-Studien in den Dosierungen 0,6 bis 1,8 mg/Tag zwischen 10 und 29%. Erbrechen trat bei 4 bis 12% der Patienten, Durchfall bei 8 bis 19% auf. Ähnlich wie unter Ex(ow) kam Übelkeit vor allem zu Beginn der Therapie vor und wurde im Verlauf deutlich seltener, so dass nach vier Wochen weniger als 10% der mit Liraglutid behandelten Patienten über Übelkeit klagten. Auch in der Kombination mit Pioglitazon oder Insulin zeigten sich vergleichbare Daten [10, 12, 13].

Pankreas

Daten aus dem vorklinischen Bereich deuten auf mögliche Nebenwirkungen von GLP-1-Agonisten am Pankreas hin, da sie im Zellkulturmodell die Betazellproliferation stimulieren und im Tiermodell unter Exenatid entzündliche Veränderungen im Pankreas beobachtet wurden. Interessanterweise wurden bereits kurz nach der Zulassung von unretardiertem Exenatid Fallberichte über eine Assoziation mit akuten Pankreatitiden publiziert – 2007 warnte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA diesbezüglich.

Von den mehr als 4000 Patienten, die in den LEAD-Studien Liraglutid erhielten, erlitten sieben eine Pankreatitis, in den Komparatorgruppen trat ein Fall auf. Bei einigen der Betroffenen wurden auch alternative Ätiologien der Pankreatitis angegeben.

Letztlich ist die Frage nach der Kausalität dieser seltenen (<1%) Komplikation unklar: Die nachuntersuchten Zulassungsdaten und Post-Marketing-Daten zeigten – in allerdings Industrie-gesponserten Studien (z. B. [23]) – kein erhöhtes Pankreatitis-Risiko im Vergleich zu anderen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Im Gegensatz dazu ergab die Analyse der Meldungen an die FDA in einer aktuell kontrovers diskutierten Studie ein zehnfach erhöhtes Pankreatitis-Risiko sowie ein erhöhtes Risiko für Pankreas- und Schilddrüsenkarzinome unter Exenatid [24]. Diese Daten sind wegen eines anzunehmenden Reporting-Bias, also der fehlenden Korrektur für in der Datenbank nicht erfasste andere Risikofaktoren, und der erhöhten Inzidenz von Pankreatitiden und soliden Tumoren bei Diabetes mellitus Typ 2 generell mit Vorsicht zu interpretieren. Ein Zusammenhang kann dennoch nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. Da dieser auch in Anbetracht der oben erwähnten gewissen biologischen Hinweise nicht auszuschließen ist, sollten GLP-1-Agonisten bei Patienten mit Pankreatitiden in der Vorgeschichte nicht angewendet werden. Die Patienten sollten auf den fraglichen Zusammenhang hingewiesen und aufgefordert werden, sich bei Bauchschmerzen zur Kontrolle der Serum-Lipase und gegebenenfalls weiterer Diagnostik vorzustellen.

Bis weitere Studiendaten zum Zusammenhang zwischen GLP-1-Agonisten und dem Auftreten von Pankreaskarzinomen vorliegen, empfiehlt sich auch hier, die Patienten über diese offenen Sicherheitsfragen und die Notwendigkeit einer umgehenden ärztlichen Vorstellung bei Oberbauchschmerzen, Cholestase oder einer B-Symptomatik zu informieren.

Bezüglich der retardierten Exenatid-Formulierung Ex(ow)fand sich in den Zulassungsstudien keine erhöhte Pankreatitisrate. Da aber letztlich der gleiche Arzneistoff zum Einsatz kommt, bestehen auch hier die gleiche Unsicherheit und zumindest eine Aufforderung zur Wachsamkeit im klinischen Einsatz.

Hypoglykämiegefahr

Schwere Hypoglykämien wurden in den Ex(ow)-Zulassungsstudien in keiner Studiengruppe berichtet. Abbildung 5 zeigt die Raten an geringgradigen Unterzuckerungen in den für den Alltag besonders relevanten DURATION-Studien 2, 3 und 5, in denen Ex(ow) mit Metformin kombiniert wurde. Hier zeigt sich für Ex(ow) ein konsistent niedriges Hypoglykämierisiko von etwa 1 bis 4%. Durch die Hinzunahme von Sulfonylharnstoffen stieg das Risiko einer geringgradigen Unterzuckerung auf 8% (DURATION-3), was deutlich unter der Hypoglykämierate bei der Kombination mit Insulin glargin lag (26%). In der Monotherapie (DURATION-4) war die Unterzuckerungsrate vergleichbar mit der Metformin-Kombinationstherapie (Abb. 5) [5, 6, 8, 32].

Abb. 5. Rate an milden Hypoglykämien im DURATION-Studienprogramm [5, 6, 8, 32] *DURATION-2: in Kombination mit Metformin, DURATION-3: in Kombination mit Metformin±Sulfonylharnstoff, DURATION-5: zusätzlich zu oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion) (vgl. Tab. 1)

Unter Liraglutid traten stärkere Unterzuckerungen in den Zulassungsstudien nur in Kombination mit Sulfonylharnstoffen und dort bei etwa 2% der Patienten auf. Die Inzidenz geringgradiger Hypoglykämien lag – ausgehend von den Patientenbeobachtungen – unter der Liraglutid-Höchstdosis in der Monotherapie und in der Kombination mit anderen Antidiabetika zwischen 3 und 27%, in der Monotherapie mit 1,2 mg/d bei 12% (Abb. 6) [10, 13, 15, 29]. Im Vergleich beispielsweise zu Glimepirid (8 mg/Tag) war die Rate an milden Unterzuckerungen im Verlauf von zwei Jahren pro Patient etwa achtmal geringer [11].

Abb. 6. Rate an milden Hypoglykämien im LEAD-Studienprogramm [10, 13, 15, 29]
*LEAD-5: in Kombination mit Metformin und Glimepirid, LEAD-6: in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoff, LIRA-DPP-4: in Kombination mit Metformin (vgl. Tab. 1)

Interaktionen

Exenatid wird enzymatisch gespalten und renal eliminiert, Liraglutid geht als Polypeptid in den Proteinkatabolismus ein. Beide Substanzen interferieren nicht mit dem hepatischen Arzneimittelmetabolismus. Beim Einsatz von unretardiertem Exenatid muss aber die Möglichkeit einer veränderten Resorption oraler Medikamente wegen der verzögerten Magenentleerung bedacht werden. Dieser Effekt sollte prinzipiell bei Ex(ow) geringer ausfallen, Studien hierzu liegen allerdings nicht vor. Wie bei Exenatid ist auch für Liraglutid eine gewisse Resorptionsverzögerung prinzipiell möglich, der klinische Beleg einer verminderten Wirkung anderer oraler Medikationen existiert aber nicht.

Sonstige unerwünschte Wirkungen

  • Lokale Reaktionen wie Rötungen und Juckreiz im Bereich der Injektionsstelle traten in den DURATION-Studien bei knapp einem Fünftel der Patienten während der ersten Ex(ow)-Injektionen auf. Im Verlauf nahm die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen bis auf etwa 4% ab [22]. Eine selbstlimitierende lokale subkutane Knötchenbildung als Ausdruck einer Fremdkörperreaktion nach der subkutanen Injektion von Ex(ow) [3] tritt in der klinischen Praxis öfter auf, wurde in den Phase-III-Studien aber nicht als unerwünschte Wirkung gewertet, so dass keine statistischen Daten hierzu vorliegen. Lokale Reaktionen auf Liraglutid waren selten.
  • Die Häufigkeit einer Antikörperbildung gegen Exenatid war in der DURATION-1-Studie beim Einsatz von Ex(ow) mit knapp 75% aller Patienten deutlich höher als bei unretardiertem Exenatid (rund 48%), wobei überwiegend niedrige Antikörpertiter gemessen wurden und kein klarer Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Exenatid-Antikörpern und der klinischen Wirkung von Ex(ow) berichtet wurde. In einer aktuellen Zusammenfassung von 12 Studien ergab sich eine leichte Abschwächung der Exenatid-Wirkung nur bei hochtitriger Antikörperbildung, die unter Ex(ow) bei etwa 12% der behandelten Patienten beobachtet wurde [25]. Eine (niedrigtitrige) Antikörperbildung trat im LEAD-Studienprogramm mit einer Inzidenz von 4 bis 13% auch unter Liraglutid auf; ein Einfluss auf die klinische Wirkung konnte bislang nicht festgestellt werden.
  • In Tierversuchen ist eine C-Zell-Stimulation durch GLP-1-Agonisten beschrieben worden. In den Zulassungsstudien stieg der Calcitoninspiegel jedoch weder unter Ex(ow) noch unter Liraglutid an, so dass – zumindest während der Studiendauer – kein Hinweis auf eine C-Zellhyperplasie bestand. In Anbetracht der vom Hersteller vorgelegten Daten könnte ein Spezies-spezifischer Effekt vorliegen, da Nager eine deutlich höhere GLP-1-Expression auf den C-Zellen zeigen und eine sehr hoch dosierte Liraglutid-Gabe bei Cynomolgusaffen nicht zu einer C-Zellhyperplasie führte [26]. Die Auswirkung einer langfristigen Exposition gegenüber GLP-1-Agonisten bleibt jedoch unklar, so dass Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN-2) oder familiärer Belastung für medulläre Schilddrüsenkarzinome keine GLP-1-Agonisten erhalten sollten. Bei unter einer Therapie mit GLP-1-Agonisten neu auftretenden Beschwerden im Bereich der Schilddrüse erscheint eine sofortige Abklärung mittels Sonographie sowie gegebenenfalls Szintigraphie und Feinnadelpunktion sinnvoll.
  • Beachtenswert erscheint noch eine geringe Steigerung der Herzfrequenz unter Exenatid (etwa 3 bis 5 Schläge/Minute unter Ex(ow)) und – zumindest in manchen Studien – in vergleichbarem Umfang unter Liraglutid, deren klinische Relevanz weiter beobachtet werden sollte. In sehr kleinen Studien hatte sich bislang kein Hinweis auf negative kardiale Wirkungen von GLP-1 ergeben [39].

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Insgesamt können beide zugelassenen GLP-1-Agonisten bei entsprechender Indikation bei der überwiegenden Mehrzahl der erwachsenen Patienten eingesetzt werden. Folgende Ausnahmen sind den Fachinformationen zu entnehmen [27, 28]:

  • Die therapeutischen Erfahrungen bei älteren Patienten (mehr als 75 Jahre) sind begrenzt, für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sind Liraglutid und Exenatid nicht zugelassen.
  • Ex(ow) kann bei eingeschränkter Nierenfunktion bis zu einer Creatinin-Clearance von 50 ml/min, Liraglutid bis zu einer Creatinin-Clearance von 60 ml/min verwendet werden.
  • Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Liraglutid behandelt werden, da dazu bislang keine Daten vorliegen; für Ex(ow) werden hier in der Fachinformation keine Einschränkungen angegeben.
  • In der Schwangerschaft oder Stillzeit sollten GLP-1-Agonisten nicht eingesetzt werden. In der Beratung ist zu bedenken, dass Frauen mit Kinderwunsch daher nicht mit den Präparaten behandelt werden sollten. Laut Fachinformation müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter während einer Therapie mit Ex(ow) Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen und Ex(ow) mindestens 3 Monate vor einer geplanten Konzeption absetzen.

Vergleichsstudien: Exenatid vs. Liraglutid

Zur besseren Einordnung von konkurrierenden Pharmaka mit gleichem Wirkungsprinzip sind „head-to-head“-Studien nötig, die die Vor- und Nachteile der einzelnen Präparate im direkten Vergleich besser erkennen lassen. Im Gegensatz zu vielen anderen Medikamentengruppen liegen solche Untersuchungen für die neuen GLP-1-Agonisten zumindest zum Teil vor:

In der LEAD-6-Studie wurden unretardiertes Exenatid (2-mal 10 µg/Tag) und Liraglutid (1,8 mg/Tag) parallel in einem offenen Studiendesign verglichen; die weitere orale antidiabetische Therapie wurde nicht verändert [29] (Tab. 1). Es zeigte sich eine stärkere HbA1c-Senkung unter Liraglutid als unter Exenatid (–1,12 vs. –0,79 Prozentpunkte; p<0,0001); die mittlere Gewichtsreduktion betrug in beiden Gruppen etwa 3 Kilogramm (Abb. 4). Die Parameter der Inselzellfunktion und die Plasma-Glukagonkonzentration waren in beiden Gruppen vergleichbar. Das Hypoglykämierisiko war in der Liraglutid-Gruppe mit 1,93 Ereignissen pro Patient und Jahr niedriger als unter Exenatid (2,6 Ereignisse/Patient/Jahr; p=0,0131); die Rate an milden Hypoglykämien ist in Abbildung 6 dargestellt. Übelkeit wurde in den ersten Studienwochen in beiden Gruppen bei rund 12% der Patienten angegeben, die Häufigkeit nahm aber unter Liraglutid im Verlauf stärker ab (Woche 26: 2 bis 3% unter Liraglutid, etwa 10% unter Exenatid).

Auch das retardierte Exenatid-Präparat wurde gegen Liraglutid 1,8 mg/Tag geprüft. Die Daten der DURATION-6-Studie mit über 900 Patienten (Tab. 1) sind jedoch noch nicht publiziert; es liegen lediglich Kongressdaten vor [40]: Liraglutid war auch hier mit einer HbA1c-Senkung um 1,5 vs. 1,3 Prozentpunkte effektiver als Ex(ow). Die Rate geringgradiger Hypoglykämien war mit etwa 10% vergleichbar. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden in der Ex(ow)-Gruppe weniger oft angegeben. So trat beispielsweise Übelkeit unter Liraglutid bei etwa 20% und unter Ex(ow) bei rund 9% der Patienten auf. Aus den vorliegenden Daten ist nicht ersichtlich, ob diese Unterschiede während des gesamten Studienzeitraums bestanden. Die Rate an Studienabbrüchen wegen Unverträglichkeit war unter Ex(ow) mit 2,6% niedriger als unter Liraglutid (5,3%). Soweit bislang beurteilbar scheint damit Liraglutid in der Höchstdosis etwas effektiver, aber etwas weniger gut verträglich zu sein als Ex(ow).

Neuere langwirkende GLP-1-Agonisten

Albiglutid besteht aus zwei an Albumin gekoppelten GLP-1-Anteilen. In Phase-II-Studien zeigten sich eine HbA1c-Senkung von knapp 0,9 Prozentpunkten und eine Gewichtsrduktion um etwa 1 bis 2 Kilogramm über 16 Wochen [30]. Das langwirkende Präparat wird derzeit als wöchentlich zu applizierende Darreichungsform in Phase-III-Studien geprüft.

LY2189265, ein anderes wöchentlich zu applizierendes GLP-1-Analogon, zeigte in ersten Untersuchungen eine HbA1c-Senkung um 1,0 bis 1,5 Prozentpunkte und ist auch hinsichtlich der Gewichtsabnahme mit den anderen GLP-1-Agonisten vergleichbar [31].

Das Studienprogramm für das Molekül Taspoglutid wurde 2010 wegen Hypersensitivitätsreaktionen gestoppt.

Weitere Präparate sind in Vorbereitung, bis zur endgültigen Bewertung müssen aber die ausstehenden Studiendaten abgewartet werden. Es scheint durchaus möglich, dass in einigen Jahren mehrere subkutane Inkretinmimetika mit wöchentlicher oder sogar monatlicher Applikation zur Verfügung stehen.

Klinische Wertung

Mit Liraglutid und Exenatid stehen zwei Antidiabetika zur Verfügung, die sich direkt gegen den abgeschwächten Inkretineffekt, einen wesentlichen Pathomechanismus beim Diabetes mellitus Typ 2, richten. Wann sollen Liraglutid und Exenatid differenzialtherapeutisch eingesetzt werden? Angesichts der langjährigen Erfahrung und der vorhandenen Langzeitdaten zur Veränderung von mikro- und makroangiopathischen Komplikationen bleibt Metformin das Erstlinienmedikament für jeden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne Kontraindikationen. Bei unzureichender HbA1c-Senkung unter Lebensstiländerung und Metformin oder bei Kontraindikationen gegen Metformin wird in der aktuellen Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) eine Kombinations- bzw. Differenzialtherapie mit anderen „Nicht-Insulin-Antidiabetika“ empfohlen, sofern der HbA1c-Wert nicht deutlich höher als 8,5% ist. Die GLP-1-Agonisten werden in der Leitlinie gleichberechtigt mit den anderen Antidiabetika aufgeführt. Ein Versuch der klinischen Wertung kann beispielsweise entsprechend dem STEPS-Schema (Safety – tolerability – efficacy – price – simplicity) vorgenommen werden, das Aspekte der Sicherheit und Verträglichkeit noch vor die klinische Wirksamkeit und ökonomische Gesichtspunkte setzt.

Sicherheit und Verträglichkeit

Beide zugelassenen GLP-1-Agonisten zeichnen sich durch ein niedriges Hypoglykämierisiko aus und sind in dieser Hinsicht sicherer als Sulfonylharnstoffe oder Glinide bzw. eine Insulin-Therapie. An substanzspezifischen Nebenwirkungen stehen sich die mögliche Assoziation zu Pankreatitiden und die fragliche kausale Verknüpfung zu Pankreas- und Schilddrüsenneoplasien bei GLP-1-Agonisten und beispielsweise die fraglich erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären Komplikationen unter Sulfonylharnstoffen und Glitazonen gegenüber, so dass sich in der Summe kein sicherer Vorteil einer Substanz ergibt. GLP-1-Agonisten sind auch in der Daueranwendung mit potenziellen gastrointestinalen Nebenwirkungen verknüpft und hier den klassischen oralen Antidiabetika unterlegen; im Vergleich der GLP-1-Agonisten untereinander ist Ex(ow) hier wohl der am besten verträgliche.

Wirksamkeit

GLP-1-Agonisten bewirken in der Monotherapie und in Kombination mit Metformin eine mittlere HbA1c-Senkung um etwa 1,0 bis 1,5 Prozentpunkte (ausgehend von einem HbA1c-Wert um 8,5%). Sie sind diesbezüglich in etwa vergleichbar mit einer supportiven basalen Insulin-Therapie, Sulfonylharnstoffen, Gliniden oder Thiazolidindionen und wirken stärker als DPP-IV-Inhibitoren. Im direkten Vergleich erscheint Liraglutid etwas wirksamer zu sein als Ex(ow), wobei die Steigerung der Effektivität zwischen der 1,2- und der 1,8-mg-Dosis gering ist. Die Gewichtssenkung zeichnet beide GLP-1-Agonisten gegenüber den Komparatoren aus. Von den beiden Substanzen ist nur Liraglutid auch in Kombination mit einem Basalinsulin (Insulin detemir; Levemir®) zugelassen und bewirkt dann eine weitere mäßige Verbesserung des HbA1c-Werts.

Preis

Beide GLP-1-Agonisten sind laut „Roter Liste“ mit Tagestherapiekosten von 3,87 bis 5,80 Euro/Tag (Victoza® 1,2 bis 1,8 mg/Tag) bzw. 3,87 Euro/Tag (Bydureon®) deutlich teurer als beispielsweise Glimepirid (rund 0,27 Euro für 4 mg/Tag) oder Repaglinid (rund 1,14 Euro/Tag für 3-mal 2 mg); dies entspricht in etwa den Kosten für eine Insulin-Therapie mit etwa 90 bis 110 I. E. Insulin/Tag, wenn beispielsweise zwei Blutzucker-Teststreifen/Tag unter einer konventionellen Insulin-Therapie mitberücksichtigt werden.

Anwendung

GLP-1-Agonisten werden subkutan appliziert, was einerseits für einige Patienten eine Belastung darstellt, andererseits in manchen klinischen Situationen auch eine zuverlässigere Darreichungsform darstellen kann. Aufgrund der wöchentlichen Gabe ist Ex(ow) sicherlich für viele Anwender von Interesse.

Fazit

Die spezifischen Vorteile der GLP-1-Agonisten im Vergleich zu den anderen Antidiabetika sind das sehr geringe Hypoglykämierisiko und die zumindest mäßige Gewichtsabnahme. Sie sind daher besonders bei Patienten mit hohem Hypoglykämierisiko (z. B. bei unsicherer Nahrungsaufnahme) oder besonderem beruflichen Risiko bei Hypoglykämien (z. B. bei Fahrzeugführern) und Patienten mit deutlichem Übergewicht und Insulinresistenz, die von einer Gewichtsabnahme besonders profitieren, sinnvoll.

Wenn die Entscheidung für ein GLP-1-Analogon gefallen ist, kann die Auswahl des Präparats in Abwägung der oben dargestellten Vor- und Nachteile individuell erfolgen. Bei beiden Substanzen müssen Kontraindikationen wie eine Gastroparese, Pankreatitiden in der Vorgeschichte, MEN-2 oder höhergradige Niereninsuffizienz beachtet werden; Ex(ow) kann bei Leberinsuffizienz eingesetzt werden. Zudem sollte die Effektivität der Therapie nach spätestens drei Monaten überprüft und bei fehlendem Ansprechen umgestellt werden. Eine Aufklärung über die möglichen Nebenwirkungen und die sofortige ärztliche Kontrolle bei unklaren Bauchschmerzen oder B-Symptomatik ist nötig. Frauen im gebärfähigen Alter sind über das sofortige Absetzen beim Eintreten einer Schwangerschaft (Liraglutid) bzw. die Notwendigkeit einer Kontrazeption (Ex(ow)) aufzuklären. Die Möglichkeit einer Kombination von Liraglutid bzw. unretardiertem Exenatid mit Insulin detemir bzw. Basalinsulin eröffnet neue Therapieoptionen, deren Effektivität aber bei vielen Patienten relativ begrenzt bleibt.

In den nächsten Jahren werden wahrscheinlich weitere GLP-1-Agonisten zugelassen werden, deren klinischer Stellenwert im Wesentlichen in ihrer langen Wirksamkeit und damit der potenziellen Verbesserung der Patientencompliance liegen dürfte. Inwiefern die zugelassenen oder die in der „Pipeline“ befindlichen GLP-1-Agonisten im klinischen Alltag zur Vermeidung sogenannter patientenrelevanter Endpunkte beitragen, ist jedoch noch nicht klar. Vor einer noch breiteren Anwendung sollten daher Langzeitstudien zu relevanten makro- und mikrovaskulären Endpunkten abgewartet werden.

Interessenkonflikte

Die Autoren erhielten Vortragshonorare und finanzielle Unterstützung für klinische und grundlagenwissenschaftliche Studien von Sanofi, Novartis und Lilly.

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39. Drucker DJ, Sherman SI, Bergenstal RM, Buse JB. The safety of incretin-based therapies -- review of the scientific evidence. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2027–31.

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41. Pressemitteilung “Neue Therapiemöglichkeiten bei Typ 2 Diabetes: Byetta® als erster und einziger GLP-1-Rezeptor-Agonist in Kombination mit allen Basalinsulinen zugelassen”, Lilly Deutschland GmbH, 26.03.2012.

Priv.-Doz. Dr. med. Roland Büttner, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Regensburg, 93042 Regensburg, und Innere Medizin, Klinik Bogen, 94327 Bogen, E-Mail: roland.buettner@klinik.uni-r.de

Priv.-Doz. Dr. L. Cornelius Bollheimer, Institut für Biomedizin des Alterns, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Heimerichstraße 58, 90419 Nürnberg

New developments in type 2 diabetes therapy with GLP-1 agonists

GLP-1 agonists enhance the endogenous incretin effect and are commonly used as a new treatment option for type 2 diabetes. The first GLP-1 agonist to be used in diabetes therapy, exenatide, has recently been approved in a slow release formulation which is injected subcutaneously once weekly instead of twice daily. This review focuses on the pharmacology, efficacy and safety of the new formulation and compares it to the alternative GLP-1 agonist liraglutide. New GLP-1 agonists in the pharmaceutical pipeline are introduced.

Key words: GLP-1 agonists, exenatide once weekly, liraglutide

Arzneimitteltherapie 2012; 30(04)