Porträt eines Enzyms – CYP2C9


Wolfgang Kämmerer, Wiesbaden

Das Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 2C9 ist am Metabolismus von etwa 15 bis 20% aller klinisch relevanten Arzneistoffe beteiligt, darunter viele nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), einige Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, zahlreiche Antidiabetika sowie alle Vitamin-K-Antagonisten und Phenytoin. Der Metabolismus dieser Substrate kann durch genetische Polymorphismen sowie durch Inhibitoren und Induktoren von CYP2C9 signifikant verändert werden. In dieser Übersicht werden Substrate, Inhibitoren und Induktoren des Isoenzyms CYP2C9 vorgestellt, die Bedeutung genetischer Polymorphismen angesprochen und die klinische Relevanz einiger Interaktionen beschrieben.

Das Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 2C9 stellt etwa 10% aller in der Leber vorhandenen Cytochrome und ist am Metabolismus von fast 20% der auf dem Markt befindlichen Arzneistoffe beteiligt [11]. Auch endogene Substanzen wie Arachidonsäurederivate werden durch CYP2C9 metabolisiert. CYP2C9 wird unter anderem im Endothel exprimiert und bewirkt dort durch die Produktion von EDHF (Endothelium-derived hyperpolarizing factor) eine Vasorelaxation [4]. Das Vorhandensein bestimmter CYP2C9-Allele (s. unten), die mit einer verminderten Enzymaktivität verbunden sind, wird beispielsweise mit einem verminderten Herzinfarktrisiko in Verbindung gebracht [4].

Pharmakogenetik

Varianten im CYP2C9-Gen sind meist mit einer verminderten Enzymaktivität assoziiert, wobei das Vorliegen der Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3 die häufigste genetische Ursache für eine Enzymdefizienz bei Europäern darstellt. Bei Afrikanern und Ostasiaten kommen diese Allele hingegen praktisch nicht vor. In der kaukasischen Bevölkerung beträgt der Anteil der „poor metabolizer“ (langsamen Metabolisierer) 1 bis 4%, „intermediate metabolizer“ (intermediäre Metabolisierer) machen einen Anteil von etwa 30% aus. Bei beiden Phänotypen kann es bei einer normalen Dosierung von verschiedenen CYP2C9-Substraten zu unerwünschten Arzneimittelreaktionen im Sinne einer Überdosierung kommen. Eine Dosisreduktion kann in diesen Fällen erforderlich sein.

In einer Übersichtsarbeit von Kirchheiner et al. finden sich Dosisempfehlungen für verschiedene CYP2C9-Substrate auf der Grundlage von Daten zur Clearance oder Arzneistoffkonzentration bei langsamen, normalen oder intermediären Metabolisierern (Abb. 1) [6].

Abb. 1. Dosisanpassung für CYP2C9-Substrate bei Vorliegen des CYP2C9*3-Allels [nach 6]
CYP2C9*3/*3: langsamer Metabolisierertyp, CYP2C9*1/*3: intermediärer Metabolisierertyp, CYP2C9*1/*1: normaler Metabolisierertyp

Derzeit liegen allerdings keine Ergebnisse großer randomisierter Studien zu Nutzen und Kosteneffizienz solcher Dosisanpassungen und der damit verbundenen Genotypisierungen vor. Es sind jedoch Untersuchungen im Gange, um festzustellen, ob genetische Tests zur Aktivität von CYP2C9 sinnvoll sind, beispielsweise vor der Einleitung einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten [9, z. B. 14].

Die wichtigsten Arzneistoffe, die durch CYP2C9 metabolisiert werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tab. 1. CYP2C9-Substrate (Auswahl)

Arzneistoffgruppen

Arzneistoffe

NSAR

Celecoxib, Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Meloxicam, Naproxen, Parecoxib, Piroxicam

Sulfonylharnstoffe

Glibenclamid, Glimepirid

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

Irbesartan, Losartan

Vitamin-K-Antagonisten

Phenprocoumon, Warfarin

Andere

Amiodaron, Benzbromaron, Fluoxetin, Fluvastatin, Montelukast, Nateglinid, Phenytoin, Sulfamethoxazol, Terbinafin (systemisch), Torasemid, Valproinsäure, Voriconazol

NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika

Enzyminduktion und -inhibition

CYP2C9 ist, wie andere Cytochrom-P450-Enzyme, durch Arzneimittel induzierbar. Diese Induktion wird bei den meisten Induktoren durch die nukleären Rezeptoren PXR (Pregnane x receptor) und CAR (Constitutive androstane receptor) vermittelt; eine Induktion über den Glucocorticoid-Rezeptor wurde ebenfalls beschrieben [1]. Die PXR- und CAR-vermittelte Induktion ist schematisch in Abbildung 2 dargestellt.

Abb. 2. Schematische vereinfachte Darstellung der Induktion von CYP2C9 über PXR oder CAR

Nach der Bindung eines Liganden an PXR (Pregnane x receptor) oder CAR (Constitutive androstane receptor) findet eine Translokation in den Zellkern statt. Dort bildet PXR oder CAR ein Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR), das dann an das CAR/PXR-Response-Element (CAR/PXR-RE) des CYP2C9-Gens bindet; dadurch kommt es zu einer vermehrten Transkription.

In Tabelle 2 sind einige klinisch relevante Induktoren und Inhibitoren von CYP2C9 aufgeführt.

Tab. 2. Induktoren und Inhibitoren von CYP2C9

CYP2C9-Induktoren

CYP2C9-Inhibitoren

  • Carbamazepin
  • Johanniskraut
  • Phenobarbital
  • Rifampicin
  • Ritonavir
  • Amiodaron
  • Cotrimoxazol
  • Fluconazol
  • 5-Fluorouracil
  • Fluoxetin
  • Fluvastatin
  • Leflunomid
  • Metronidazol
  • Miconazol
  • Noscapin
  • Valproinsäure
  • Voriconazol

CYP2C9-Substrate

Nachfolgend werden die wichtigsten CYP2C9-Substrate (Tab. 1) samt relevanter Arzneimittelinteraktionen vorgestellt.

Celecoxib

Rifampicin und Johanniskraut vermögen den Metabolismus von Celecoxib über CYP2C9 zu induzieren, so dass es zu einer Wirkungsabschwächung des COX(Cyclooxygenase)-2-Hemmers kommen kann. So waren bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin und Celecoxib eine deutliche Plasmaspiegelsenkung (AUC [Area under the curve] –64%) und eine stark erhöhte Clearance (180%) zu verzeichnen, was eine Dosisanpassung nötig machen kann [15]. Beim Absetzen des Induktors steigt das Risiko unerwünschter Wirkungen. In einer klinischen Studie kam es nach Gabe von 200 mg Fluconazol zu einer Verdopplung der Celecoxib-Plasmakonzentrationen. Bei Kombination sollte daher die Celecoxib-Dosis halbiert werden [13].

Prinzipiell sind ähnliche Wechselwirkungen auch mit anderen NSAR möglich, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Hierzu liegen jedoch keine Hinweise für eine klinische Relevanz vor.

Fluvastatin

Fluvastatin ist ein Substrat und ein Inhibitor von CYP2C9. Eine relevante Erhöhung der AUC-Werte und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Fluvastatin sind bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol beobachtet worden, eine Reduktion der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin [3].

Bei paralleler Gabe anderer CYP2C9-Inhibitoren bzw. -induktoren sind ähnliche Auswirkungen möglich und wahrscheinlich.

Phenytoin

Phenytoin wird hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert. Es sind Fälle einer Phenytoin-Toxizität bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Inhibitoren berichtet worden. So wird durch Sulfamethoxazol aber auch durch den Kombinationspartner Trimethoprim (Kombination: Cotrimoxazol) die hepatische Clearance von Phenytoin signifikant gesenkt [16]. Ist eine Kombination mit Inhibitoren klinisch geboten, so sollten die Phenytoin-Dosis entsprechend reduziert und die Plasmaspiegel überwacht werden.

CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin vermögen den Plasmaspiegel von Phenytoin zu senken. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden.

Sulfonylharnstoffe

Die oralen Antidiabetika aus der Klasse der Sulfonylharnstoffe werden vornehmlich über CYP2C9 metabolisiert. Interaktionen bei dieser Arzneistoffgruppe wurden aufgrund der hohen Proteinbindung früher häufig mit einer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung erklärt. Anhand pharmakokinetischer Modelle lässt sich aber erkennen, dass die Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung, wenn überhaupt, nur einen geringen Effekt besitzt. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die meisten Interaktionen, die bei Sulfonylharnstoffen beobachtet wurden, über eine Hemmung von CYP2C9 erklärt werden können.

Die Azol-Antimykotika Fluconazol, Miconazol und Voriconazol sind Hemmstoffe von CYP2C9. Bei gleichzeitiger systemischer Gabe sind Wirkungsverstärkungen der Antidiabetika möglich und zum Teil auch dokumentiert. So hemmt beispielsweise Fluconazol den Metabolismus von Glimepirid und führt so zu einer Wirkungsverstärkung von Glimepirid und einem 2-fach erhöhten Hypoglykämierisiko [2]. Eine Kombination sollte daher nur zurückhaltend erfolgen. Bei lokaler Applikation der Antimykotika spielt diese Interaktion keine Rolle.

Laut Herstellerangaben konnte in einer klinischen Studie gezeigt werden, dass Cmax, AUC und t½ (Halbwertszeit) von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2-mal täglich 40 mg über 14 Tage) um etwa 50%, 69% und 121% steigen [3]. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten daher genau auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht und ihr Blutzucker häufiger kontrolliert werden.

Die Hemmung von CYP2C9 durch Cotrimoxazol führt zu einem Plasmaspiegelanstieg beispielsweise von Glimepirid und einem erhöhten Risiko für (schwere) Hypoglykämien. Besonders gefährdet sind Patienten mit bestehenden Nierenfunktionsstörungen sowie ältere Patienten [11, 17]. Wenn die parallele Gabe zwingend erforderlich ist, sollte der Blutzucker engmaschig überwacht und die Glimepirid-Dosis entsprechend angepasst werden.

Die Hemmung von CYP2C9 durch Fluoxetin kann zu einem Plasmaspiegelanstieg von Glimepirid führen. So wurden unter Fluoxetin Hypo- und nach dem Absetzen von Fluoxetin Hyperglykämien beobachtet [3, 11, 13]. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle wird empfohlen.

Enzyminduktoren (Tab. 2) wie Rifampicin und Johanniskraut können den Metabolismus der Sulfonylharnstoffe erhöhen und zu unzureichenden Plasmaspiegeln mit Hyperglykämien führen. Eine Kombination ist daher kritisch zu beurteilen und zu vermeiden. Vorsicht ist bei bestehender Paralleltherapie auch beim Absetzen des Induktors geboten.

Vitamin-K-Antagonisten

Die Hydroxylierung der wirksamen S-Enantiomere der derzeit auf dem Markt befindlichen Vitamin-K-Antagonisten erfolgt über CYP2C9. Bei gleichzeitiger Gabe von Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms sind daher – aufgrund der geringen therapeutischen Breite – klinisch relevante Interaktionen zu erwarten.

Bekannt ist eine Wirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Einnahme mit Amiodaron, Cotrimoxazol, Fluconazol, 5-Fluorouracil, Leflunomid, Metronidazol und Valproinsäure. Diese Arzneistoffe sowie Noscapin sollten daher nicht parallel eingesetzt werden [5, 8, 13]. Es sollte, sofern klinisch vertretbar, auf eine wechselwirkungsfreie Alternative ausgewichen werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Enzyminduktoren (Tab. 2) kommt es zu einer Wirkungsabschwächung. Diese Interaktionen sind gut dokumentiert [5, 8, 13] und sollten daher vermieden werden.

Weitere Substrate (Tab. 1)

Bei der Kombination mit CYP2C9-Induktoren und -Inhibitoren (Tab. 2) sind relevante Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Hierzu existieren momentan jedoch keine klinischen Daten.

Fazit

Die beschriebenen Interaktionen belegen die klinische Relevanz pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen, die infolge einer Induktion oder Hemmung von CYP2C9 auftreten können. Bei vielen der genannten Kombinationen ist mit einer Wirkungsminderung, einem Wirkungsverlust oder eventuell sogar einer Toxizität zu rechnen.

Auch Polymorphismen im CYP2C9-Gen besitzen einen Einfluss auf den Metabolismus von CYP2C9-Substraten. Die genauen Auswirkungen sowie der Stellenwert und Nutzen einer Genotypisierung vor Beginn einer Therapie sind nicht abschließend geklärt.

Literatur

1. Chen Y, Goldstein JA. The transcriptional regulation of the human CYP2C genes. Curr Drug Metab 2009;10:567–78.

2. Fachinformation Amaryl®: Stand Juni 2011.

3. Fachinformation Locol®: Stand März 2010.

4. Funk M, et al. CYP2C9*2 and CYP2C9*3 alleles confer a lower risk for myocardial infarction. Clin Chem 2004;50:2395–8.

5. Horn JR, Hansten PD. Get to know an enzyme: CYP2C9. Pharmacy Times 2008:3:37.

6. Kirchheiner J, et al. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2005;77:1–16.

7. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm (letzter Zugriff am 31.01.2012).

8. Rettie AE, Jones JP. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: Drug-drug interactions and pharmacogenetics. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2005;45:477–94.

9. Rosemary J, Adithan C. The pharmacogenetics of CYP2C9 and CYP2C19: Ethnic variation and clinical significance. Curr Clin Pharmacol 2007;2:93–109.

10. Shimada T, et al. Interindividual variations in human liver cytochrome P450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414–23.

11. Tirkkonen T, et al. Potential CYP2C9-mediated drug-drug interactions in hospitalized type 2 diabetes mellitus patients treated with the sulphonylureas glibenclamide, glimepiride or glipizide. J Intern Med 2010;268:359–66.

12. www.kardiolab.ch/CYP450_2JSI.html (letzter Zugriff am 31.01.2012).

13. www.mediq.ch (letzter Zugriff am 31.01.2012).

14. European pharmacogenetics of anticoagulant therapy – warfarin (EU-PACT), NCT01119300; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01119300?term=NCT01119300&rank=1 (letzter Zugriff am 13.03.2012).

15. Jayasagar G, et al. Influence of rifampicin pretreatment on the pharmacokinetics of celecoxib in healthy male volunteers. Drug Metabol Drug Interact 2003;19:287–95.

16. Hansen JM, et al. The effect of different sulfonamides on phenytoin metabolism in man. Acta Med Scand Suppl 1979;624:106–10.

17. Strevel EL, et al. Severe and protracted hypoglycaemia associated with co-trimoxazole use. Lancet Infect Dis 2006;6:178–82.

Es stand in der AMT

Porträt eines Enzyms – CYP1A2. Arzneimitteltherapie 2011;29:269–73.

Prof. Dr. Wolfgang Kämmerer, Apotheke der Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Ludwig-Erhard-Straße 100, 65199 Wiesbaden, E-Mail: wolfgang.kaemmerer@hsk-wiesbaden.de

Portrait of an enzyme – CYP2C9

CYP2C9 is involved in the metabolism of 15–20% of clinically relevant drugs. Among these are the Vitamin K antagonists (VKA), the sulfonylurea antidiabetic drugs and phenytoin. Metabolism of these substrates can be significantly altered due to inhibition, induction and polymorphisms in the CYP2C9 gene. Substrates, inhibitors and inducers of CYP2C9 and relevant genetic polymorphisms are reviewed and the clinically relevant drug-drug interactions are demonstrated.

Key words: CYP2C9, substrates, inhibition, induction, pharmacokinetic interactions, polymorphisms

Arzneimitteltherapie 2012; 30(04)