Stellenwert der Integrase-Inhibitoren bei der Therapie der HIV-1-Infektion

Mehr als 30 Jahre nach dem Beginn der weltweiten Ausbreitung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) sind nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation, WHO) noch immer 34 Millionen Menschen weltweit von dieser Infektion betroffen [58]; nach wie vor infizieren sich jährlich 3 Millionen Menschen neu mit HIV-1. Im Gegensatz zu den 1980er- und frühen 1990er-Jahren sind heutzutage allerdings eine Reihe antiretroviraler Arzneistoffe verfügbar, mithilfe derer die meisten HIV-Infizierten ein weitgehend normales Leben führen können. Dies gilt zumindest für die industrialisierten Länder, in denen mittlerweile viele HIV-Infizierte bei einem Therapiebeginn in den ersten Jahren der Infektion eine Lebenserwartung haben, die durchschnittlich „nur“ noch ein Drittel niedriger ist als die in der Allgemeinbevölkerung [1] und damit derjenigen vieler anderer chronischer Erkrankungen entspricht [2]. In zahlreichen weniger entwickelten Ländern sind die für eine wirksame Behandlung (hochaktive antiretrovirale Therapie, HAART) erforderlichen Medikamente jedoch nach wie vor nicht verfügbar. Im fortgeschrittenen Stadium der Infektion oder bei schweren gleichzeitig bestehenden Erkrankungen wie der Tuberkulose kann auch in den Industrienationen vielen HIV-Patienten noch immer nicht oder nur kurzzeitig geholfen werden. Zudem kommt es auch unter der Behandlung mit neueren antiretroviralen Antiinfektiva immer wieder zu einer Selektion resistenter Virusvarianten. Dies zieht Änderungen im therapeutischen Regime nach sich, die zu Behandlungsproblemen führen können. Medikamentenassoziierte Nebenwirkungen bedingen ebenfalls nicht selten Therapieabbrüche bzw. einen Wechsel der Medikation, was den Therapieerfolg gefährden kann. Die Entwicklung neuer Substanzen mit einer guten antiretroviralen Wirksamkeit bei gleichzeitig hoher Sicherheit und Verträglichkeit ist daher dringend geboten.

Antiretrovirale Antiinfektiva greifen innerhalb des HIV-Vermehrungszyklus selektiv in verschiedene viruskodierte Prozesse ein (Abb. 1). Die meisten der heute zugelassenen Wirkstoffe inhibieren entweder die reverse Transcriptase oder die Protease und unterbinden dadurch die Umschreibung der viralen Ribonucleinsäure (RNS) in die Desoxyribonucleinsäure (DNS) (Reverse-Transcriptase-Inhibitoren) oder posttranslationale Modifikationen des HIV-Vorläuferproteins (Protease-Inhibitoren). Ende der 1990er-Jahre wurden die Reverse-Transcriptase- und Protease-Hemmstoffe durch die sogenannten Eintrittsinhibitoren ergänzt. Diese inhibieren verschiedene Schritte während der Virusadsorption oder -penetration in die Zielzelle und werden dementsprechend als Korezeptor-Inhibitoren oder Fusionshemmer bezeichnet [52].

Abb. 1. HIV-1-Vermehrungszyklus und Angriffspunkte antiretroviraler Antiinfektiva [51]

Die jüngste antiretrovirale Arzneistoffgruppe mit eigenem Wirkungsmechanismus sind die Integrase-Inhibitoren. Diese Wirkstoffe unterbinden die „Integration“ der viralen DNS in das Genom der Wirtszelle, einen für die Replikation der HI-Viren essenziellen Schritt. Der erste kommerziell verfügbare Integrase-Inhibitor war das 2008 von der US Food and Drug Administration (FDA) und kurze Zeit später auch in Europa für die Behandlung antiretroviral vortherapierter Patienten mit einer HIV-1-Infektion zugelassene Raltegravir (Isentress^®, Abb. 2). Dieses Hydroxypyrimidinon-Derivat avancierte binnen kurzer Zeit zu einem der wichtigsten Wirkstoffe im Rahmen der sogenannten Salvage-Therapie, wurde also ein wertvoller Arzneistoff für die Behandlung von HIV-Patienten, die nach jahrzehntelanger antiretroviraler Therapie und mehreren Medikationswechseln nicht mehr erfolgreich behandelt werden konnten (meist infolge von Infektionen mit multiresistenten Virusvarianten) und daher als „austherapiert“ galten. Im Juli 2009 wurde Raltegravir von der FDA auch für die Behandlung nicht antiretroviral vortherapierter („antiretroviral-naiver“) Patienten mit einer HIV-1-Infektion zugelassen. Seitdem kommt der Substanz auch für die antiretrovirale Initialtherapie eine immer größer werdende Bedeutung zu.

Neben Raltegravir gibt es einige weitere klinisch bedeutsame Integrase-Inhibitoren, die zum Teil auch bei Raltegravir-Resistenz wirksam sind. Zu den am meisten Erfolg versprechenden Integrase-Inhibitoren gehören das kurz vor der Zulassung stehende Elvitegravir (vormals GS-9137 bzw. JTK-303) und Dolutegravir (vormals S/GSK1349572), das sich in Phase III der klinischen Entwicklung befindet (Abb. 2).

Abb. 2. Strukturformeln wichtiger Integrase-Inhibitoren

Die bislang bekannten Integrase-Inhibitoren sind in Zellkulturen bereits in sehr niedriger (meist nanomolekularer) Konzentration aktiv [33, 48] und wirken auf dieselbe Weise. Die „Integration“ der viralen DNS in das menschliche Genom ist ein mehrstufiger Prozess, der an verschiedenen Orten abläuft und durch das virale Enzym Integrase katalysiert wird. Nach Transkription der viralen RNS in DNS bindet die Integrase im Zytoplasma der Wirtszelle an die Virus-DNS und bildet auf diese Weise zusammen mit anderen Virusproteinen den sogenannten Präintegrationskomplex. Nach Bildung des Komplexes „schneidet“ die Integrase an beiden Enden der Virus-DNS ein Dinucleotid heraus, wodurch neue 3’-Hydroxylgruppen im Präintegrationskomplex entstehen (3’-Prozessierung). Die Anbindung der Integrase an beide 3’-Enden bleibt hierbei bestehen, so dass der Präintegrationskomplex eine zirkuläre Form annimmt [3]. Nachfolgend bindet die Integrase ein als Lens epithelial- derived growth factor bezeichnetes zelluläres Wirtsprotein, das den derart veränderten Präintegrationskomplex in den Zellkern transportiert. Dort bindet die Integrase an die DNS der menschlichen Zelle und katalysiert durch einen nucleophilen Angriff der viralen 3’-Hydroxylenden auf die Phosphodiesterbindungen der genomischen DNS eine irreversible, kovalente „Integration“ der viralen DNS in die Wirts-DNS („Strangtransfer“) [3]. Dieser letzte Schritt wird von allen bislang beschriebenen Integrase-Inhibitoren unterbunden, weswegen diese Substanzen auch als „Strangtransfer“-Inhibitoren bezeichnet werden [41, 57]. Integrase-Inhibitoren wirken durch ein metallbindendes Motiv in ihrem Molekül, mithilfe dessen sie Mg²⁺- oder Mn²⁺-Ionen im katalytischen Zentrum der Integrase binden; diese Metallionen sind für die Funktion des Enzyms essenziell. Integrase-Hemmstoffe besitzen zudem eine hydrophobe Region, die an eine Struktur bindet, den die Integrase und die 3’-HIV-DNS-Enden mit dem terminalen Dinucleotid bilden [20]. Infolge der Bindung wird die virale DNS im aktiven Zentrum der Integrase verdrängt. Unterbleibt die Integration der HIV-DNS in das Wirtsgenom, können keine neuen infektiösen Viruspartikel gebildet werden, da die Einbindung der Virus-DNS in die Nucleinsäure des Wirts eine Voraussetzung für die Expression der viralen Gene ist. Die Ausbreitung der Infektion wird verhindert.

Zu den wichtigen Merkmalen der Integrase-Inhibitoren gehört ihr „breites“ Wirkungsspektrum, das im Gegensatz zu vielen anderen antiretroviralen Antiinfektiva nicht nur HI-Viren vom Typ 1, sondern zumindest in vitro auch HI-Viren vom Typ 2 (HIV-2) umfasst.

Raltegravir, Elvitegravir und Dolutegravir zeigen unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften. Gleichwohl induzieren alle drei Substanzen eine schnellere und stärkere initiale Reduktion der Plasmaviruslast als alle anderen bislang bekannten antiretroviralen Wirkstoffe [35, 54]. In vielen Fällen führt die Reduktion zu einer „vollständigen“ Suppression der Viruslast. Hierunter versteht man eine Reduktion der Virus-RNS-Konzentration bis unter die Nachweisgrenze (weniger als 50 HIV-1-RNS-Kopien pro ml).

Raltegravir zeigt eine gute In-vitro- und In-vivo-Aktivität gegen HIV-1 und HIV-2 und ist dabei in der Regel auch gegen Virusvarianten, die gegenüber antiretroviralen Antiinfektiva anderer Wirkstoffgruppen resistent sind, aktiv [36, 47]. Primärresistenzen gegen Raltegravir, also bereits vor dem Beginn der Therapie gegen den Wirkstoff auftretende Resistenzen, sind bislang selten.

Raltegravir zeigt eine hohe Bioverfügbarkeit und muss zweimal täglich in einer Dosierung von 400 mg eingenommen werden (unabhängig von der Nahrungsaufnahme) [29]. Eine einmal tägliche Gabe von 800 mg war in mehreren Studien der zweimal täglichen unterlegen [14, 24, 55]. Eine „Boosterung“ ist nicht erforderlich. Raltegravir wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird durchschnittlich bereits nach drei Stunden – bei allerdings individuell großer Spannweite – erreicht. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa neun Stunden, der Steady-State-Zustand wird in der Regel nach 2-tägiger Anwendung erreicht. Raltegravir wird hauptsächlich in der Leber über die Glucuronosyltransferase UGT1A1 zum Glucuronid metabolisiert [15, 40, 41].

Elvitegravir ist gegen HI-Viren vom Typ 1 und dabei meist auch gegen jene Viren, die gegen antiretrovirale Antiinfektiva anderer Wirkstoffgruppen resistent sind, aktiv [48]. In vitro wurde auch eine Aktivität der Substanz gegen HIV-2 dokumentiert [36, 48]. Primärresistenzen gegen Elvitegravir kommen bislang nur selten vor.

Elvitegravir wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme wird die Absorption um das Dreifache gesteigert [25]. Im Gegensatz zu Raltegravir muss Elvitegravir, da es eine Halbwertszeit von nur drei Stunden hat, zusammen mit Ritonavir oder einer anderen zur „Boosterung“ geeigneten Substanz eingesetzt werden. Ritonavir ist ein Inhibitor des Cytochrom-P450-Enzyms CYP3A4/5, mithilfe dessen Elvitegravir hauptsächlich metabolisiert wird [43]; ein weiterer wichtiger Abbauweg erfolgt über das Enzym UGT1A1 zum Glucuronid. Durch eine Ritonavir-„Boosterung“, entsprechend einer oralen Ritonavir-Gabe von 100 mg, werden der Elvitegravir-Spiegel um das 20-Fache gesteigert und die Eliminationshalbwertszeit auf neun Stunden verlängert [9]. Der aus dieser „Boosterung“ resultierende hohe und lang anhaltende Plasmaspiegel ermöglicht die einmal tägliche Anwendung der Substanz [40]. Höhere Ritonavir-Konzentrationen bewirken keinen weiteren Anstieg des Elvitegravir-Plasmaspiegels [31].

Gegenwärtig wird ein neuartiger „Booster“ namens Cobicistat in klinischen Studien getestet, der wahrscheinlich bald zusammen mit Elvitegravir, Tenofovir und Emtricitabin als fixe Kombination („Quad“) eingesetzt werden kann [5, 25]. Auch mit diesem „Booster“ ist eine einmal tägliche Anwendung von Elvitegravir möglich; hierbei verhält sich die orale Gabe von 150 mg Cobicistat einer Dosis von 100 mg Ritonavir äquivalent [12].

Dolutegravir zeigt eine gute In-vitro- und In-vivo-Aktivität gegen HIV-1 und ist dabei in der Regel auch gegen Virusvarianten aktiv, die gegenüber Raltegravir und Elvitegravir sowie gegenüber antiretroviralen Antiinfektiva anderer Wirkstoffgruppen resistent sind [21]. In vitro wurde zudem eine gute Wirksamkeit gegen HI-Viren vom Typ 2 nachgewiesen [21]. Primärresistenzen gegen Dolutegravir wurden bislang in der Klinik nicht beobachtet [42]. In-vitro-Untersuchungen zur Anwendbarkeit von Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zeigten, dass es zusammen mit Efavirenz, Nevirapin, Stavudin, Abacavir, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid und Maraviroc eine synergistische oder additive Wirkung entfaltet [42].

Dolutegravir besitzt im Gegensatz zu Elvitegravir eine lange Halbwertszeit (13 bis 15 Stunden), die eine „ungeboosterte“ Anwendung ermöglicht [21, 33]. Die Metabolisierung von Dolutegravir findet hauptsächlich in der Leber statt, wo die Substanz über das Enzym UGT1A1 glucuronidiert wird [33]. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Cytochrom-P450-Enzyme von Dolutegravir weder induziert noch inhibiert werden [33]. In einer randomisierten Dosisfindungsstudie erwies sich eine einmal tägliche Anwendung von 50 mg als sicher und gut verträglich [54]. Dolutegravir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden [49].

Verglichen mit anderen antiretroviralen Antiinfektiva weisen Integrase-Inhibitoren nur wenige Interaktionen mit andersartigen Arzneistoffen auf. Interaktionen von Raltegravir mit anderen Wirkstoffen auf der Stufe der Glucuronidierung sind zwar möglich, aber in der Regel therapeutisch nicht bedeutsam. Eine wichtige Ausnahme besteht bei Anwendung von Rifampicin, das häufig zur Behandlung der Tuberkulose und Tuberkulose-ähnlicher Erkrankungen eingesetzt wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin und Raltegravir kommt es zum Absinken des Raltegravir-Spiegels im Serum, da Rifampicin einen starken UGT1A1-Induktor darstellt [56]. Ist eine gleichzeitige Anwendung beider Arzneistoffe notwendig, sollte daher eine Verdopplung der Raltegravir-Dosis erwogen werden. Schwache Induktoren des UGT1A1-Enzyms wie Efavirenz, aber auch das ebenfalls gegen die Tuberkulose eingesetzte Rifabutin sowie Johanniskraut-Präparate können hingegen zusammen mit Raltegravir in unveränderter Dosis eingesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Raltegravir mit Atazanavir, einem starken UGT1A1-Inhibitor, wird zwar ein Anstieg der Raltegravir-Plasmakonzentration beobachtet, nicht jedoch eine Häufung unerwünschter Wirkungen. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität, die oft als Folge eines genetischen Polymorphismus auftritt, ist ebenfalls nicht notwendig [7].

Raltegravir ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen oder des P-Glycoproteins.

Die bei Anwendung von Elvitegravir oder Dolutegravir auftretenden Interaktionen mit anderen Arzneistoffen sind bislang wenig untersucht, entsprechen aber wahrscheinlich im Wesentlichen denen unter einer Therapie mit Raltegravir. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir-„geboostertem“ Elvitegravir und Rifabutin kommt es möglicherweise häufiger zu Neutropenien [25]. Für Dolutegravir wurde in vitro gezeigt, dass es die Wirksamkeit von Ribavirin, das regelhaft für die Therapie der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion eingesetzt wird, nicht beeinflusst [21]. Dolutegravir ist daher möglicherweise auch bei HIV-1-Infizierten mit entsprechenden Koinfektionen einsetzbar.

Wie bei allen anderen antiretroviralen Wirkstoffen kann es auch bei Anwendung von Integrase-Inhibitoren zur Selektion resistenter Virusvarianten kommen. Es sind mittlerweile eine ganze Reihe von Mutationen in der Integrase-Region des viralen Genoms bekannt, die eine deutliche Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Integrase-Inhibitoren nach sich ziehen können.

Eine Raltegravir oder Elvitegravir enthaltende antiretrovirale Therapie ist mit einer niedrigen genetischen Barriere zur Resistenzbildung assoziiert. Das bedeutet, dass nur wenige Mutationen im HIV-Genom ausreichen, um einen Verlust der klinischen Aktivität dieser Wirkstoffe herbeizuführen [3]. Zahlreiche In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen belegen, dass bestimmte Punktmutationen bereits eine hochgradige Raltegravir-Resistenz nach sich ziehen können (Beispiele bei [42]). Mittlerweile sind drei besonders häufig unter einer Raltegravir-Therapie auftretende Punktmutationen bekannt (N155H, Y143R, Q148HKR) [6, 28]. Interessanterweise kommt es bei Anwendung von Raltegravir und Elvitegravir häufig zu Kreuzresistenzen. So wurden die Raltegravir-Signalmutation N155H und einige andere häufige bei Anwendung von Raltegravir auftretende Mutationen auch unter einer Elvitegravir-Gabe selektiert. Solche Resistenzen sind nicht nur in Zellkultur [16], sondern auch bei Patienten nachzuweisen [3, 53]. Bei Versagen einer Raltegravir enthaltenden Therapie infolge einer Selektion Raltegravir-resistenter Virusvarianten ist daher ein Therapiewechsel auf eine Elvitegravir enthaltende Therapie nicht Erfolg versprechend.

In den letzten Jahren durchgeführte In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass die genetische Barriere zur Resistenzbildung unter einer Dolutegravir enthaltenden Therapie deutlich höher ist als unter einer Raltegravir- oder Elvitegravir-Therapie [21]. Man kann also davon ausgehen, dass Resistenzen bei Anwendung einer adäquat durchgeführten Kombinationstherapie mit Dolutegravir vergleichsweise selten auftreten werden [33]. Dolutegravir wirkt dabei interessanterweise meist auch bei HIV-1-Infektionen mit Raltegravir- oder Elvitegravir-resistenten Virusvarianten. Wesentlicher Grund dafür ist, dass Dolutegravir deutlich langsamer aus dem Integrase-DNS-Komplex dissoziiert als Raltegravir oder Elvitegravir [20].

Da es wie mit allen anderen antiretroviralen Antiinfektiva auch unter einer Mono- oder Dualtherapie mit Integrase-Inhibitoren mehr oder weniger rasch zum Auftreten resistenter Stämme kommen kann, ist ein solcher Arzneistoff, um einer Resistenzentwicklung wirksam begegnen zu können, immer in Kombination mit zwei anderen Antiinfektiva einzusetzen.

Die klinische Wirksamkeit von Raltegravir wurde zunächst vor allem bei Patienten mit HIV-1-Infektionen untersucht, bei denen eine vorausgehende antiretrovirale Therapie aufgrund von Resistenzen nicht mehr anschlug oder wegen schwerer unerwünschter Wirkungen nicht mehr fortgesetzt werden konnte. Mittlerweile wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Raltegravir bei der Behandlung antiretroviral vortherapierter HIV-1-Infizierter in zahlreichen Untersuchungen nachgewiesen (Beispiele: [6, 17, 59]). In den meisten dieser Studien wurde bei 40 bis 80% der Patienten eine rasche initiale und vollständige Suppression der Plasmavirämie festgestellt; in der Regel konnte auch eine längerfristige vollständige Unterdrückung der Viruslast oder zumindest eine anhaltend niedrige Plasmavirämie erzielt werden. Zu den wichtigsten Voraussetzungen, um bei möglichst vielen Patienten eine dauerhafte Virussuppression zu erreichen, gehört die Einbindung der Raltegravir-Gabe in ein optimiertes antiretrovirales Therapiekonzept (optimized antiretroviral background regimen, OBR). Unter einer OBR-Therapie versteht man die gleichzeitige Anwendung hochaktiver antiretroviraler Antiinfektiva, die zusammen eine (möglichst) synergistische Wirkung bei gleichzeitig guter Verträglichkeit entfalten. Bei Anwendung einer solchen Arzneistoffkombination sollte das Risiko für eine Resistenzentwicklung im Verlauf der Therapie möglichst gering sein. Eine derartige Wirksamkeit zeigen Integrase-Inhibitoren nach den bisherigen Erkenntnissen vor allem in Kombination mit nucleos(t)idischen Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (NRTI) wie Tenofovir und Emtricitabin.

In die BENCHMRK-Studien, die bislang größten Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Raltegravir bei antiretroviral vortherapierten Patienten, wurden Patienten aufgenommen, die von HIV-1-Infektionen mit multiresistenten Viren (Resistenz gegen antiretrovirale Antiinfektiva aus drei Wirkstoffgruppen) betroffen sind (BENCHMRK: Blocking integrase in treatment experienced patients with a novel compound against HIV, Merck) [6]. Nach einer 96-wöchigen Raltegravir enthaltenden OBR-Therapie lag bei 57% der so behandelten Patienten die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze, in der Plazebo-Gruppe (Patienten mit OBR-Therapie ohne Raltegravir) bei 26% [50]. Wie zu erwarten, ergab eine Subgruppenanalyse, dass vor allem dann Patienten mit einer „vollständigen“ Virussuppression häufig waren, wenn Raltegravir zusammen mit zwei Agenzien gegeben wurde, die gegen das Virus noch vollständig aktiv waren; meist waren dies Darunavir und Enfuvirtid. In solchen Fällen war bei 79% aller Patienten eine „vollständige“ virale Suppression zu erreichen (Plazebo: 63%). Doch auch bei Patienten, bei denen keine therapeutischen Alternativen bestanden, wurde in 41 bis 48% aller Fälle eine fortdauernde virale Suppression erzielt (Plazebo: 5%). Eine weitere Subgruppenanalyse zeigte, dass Raltegravir auch bei vielen Patienten mit schlechten „klassischen“ prognostischen Parametern, also beispielsweise bei jenen mit einer hohen initialen Viruslast oder niedrigen CD4⁺-Zellzahlen, wirksam war. Darüber hinaus wurde auch eine Verbesserung der immunologischen Situation unter einer Raltegravir enthaltenden Therapie beobachtet; messbar war dies durch einen durchschnittlichen Anstieg der CD4⁺-Zellzahl um 123/mm³ (Plazebo: 49/mm³) [50]. Die BENCHMRK-Studien belegten erstmals, dass es möglich ist, eine lang anhaltende virale Suppression bei HIV-1-Patienten zu erreichen, die von Infektionen mit multiresistenten Virusvarianten betroffen sind. Dies setzt allerdings voraus, dass ein Therapieregime mit Wirkstoffen aus unterschiedlichen Substanzklassen gewählt wird, die der Patient zuvor noch nicht erhalten hat.

Die gute Wirksamkeit von Raltegravir bei der Behandlung von HIV-1-Infektionen mit multiresistenten Virusvarianten konnte inzwischen auch in einigen weiteren größeren Untersuchungen bestätigt werden. So wurde in einer Studie mit HIV-1-Patienten, die zuvor seit durchschnittlich neun Jahren antiretroviral therapiert worden waren, mit einer Raltegravir enthaltenden OBR-Therapie eine höhere Virussuppressionsrate festgestellt als bei Anwendung einer OBR-Therapie unter Plazebo-Gabe [17]. Hohe Raten einer „vollständigen“ virologischen Suppression wurden auch bei Anwendung einer Kombinationstherapie mit Raltegravir, Etravirin und Darunavir/Ritonavir nachgewiesen [59].

Obwohl es einige wirksame Therapieregime zur Behandlung antiretroviral-naiver HIV-1-Patienten gibt, ist die Anzahl der allgemein zu empfehlenden therapeutischen Optionen aufgrund der bestehenden Langzeittoxizitäten begrenzt [40]. Aufgrund der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Raltegravir in den Untersuchungen bei antiretroviral vortherapierten Patienten wuchs rasch das Interesse, die Anwendbarkeit der Substanz für die Initialtherapie von HIV-1-Patienten zu untersuchen. In den letzten zehn Jahren wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Raltegravir bei der Behandlung antiretroviral-naiver HIV-1-Patienten in zahlreichen Studien belegt (Beispiele: [27, 29, 44]). Allerdings wurden bislang nur Daten aus einem maximal 3-jährigen Beobachtungszeitraum publiziert.

Zu den ersten Untersuchungen zur Anwendbarkeit von Raltegravir bei antiretroviral-naiven HIV-1-Patienten gehört eine Dosisfindungsstudie, in der gezeigt wurde, dass die Anzahl der Patienten mit einer „vollständigen“ Virussuppression nach einer 24-wöchigen Raltegravir enthaltenden OBR-Therapie mit Tenofovir und Emtricitabin ähnlich hoch ist wie bei einer entsprechenden Efavirenz enthaltenden OBR-Behandlung [29]. Wie zu erwarten war die initiale Virussuppression unter einer Raltegravir-Therapie in den ersten zwei Monaten der Behandlung stärker ausgeprägt als bei einer Behandlung mit Efavirenz.

In der STARTMRK-Studie, der bislang größten Untersuchung zur Anwendbarkeit von Raltegravir bei antiretroviral-naiven HIV-1-Patienten, erhielten mehr als 500 Patienten von fünf Kontinenten entweder Raltegravir oder Efavirenz in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin [27]. Nach einer 156-wöchigen Behandlungszeit wurde bei 75% (nach 48 Wochen bei 86%) der mit Raltegravir Therapierten die Nachweisgrenze für die Detektion der viralen RNS unterschritten, bei den Empfängern einer Efavirenz enthaltenden Therapie gelang eine „vollständige“ Unterdrückung der Viruslast bei 68% (nach 48 Wochen bei 82%) der Betroffenen [46]. Wenngleich die Anzahl derjenigen, bei denen eine vollständige Virussuppression gelang, in beiden Therapiearmen über die Zeit abnahm, so konnten doch bei den meisten Patienten eine dauerhafte Virussuppression und eine partielle Immunrekonstitution erreicht werden. Die Studie war auf den Nachweis der Nichtunterlegenheit ausgelegt; anhand der Ergebnisse wurde die Therapie mit Raltegravir gegenüber einer entsprechenden Behandlung mit Efavirenz als zumindest nicht unterlegen bewertet.

In zwei kürzlich durchgeführten Studien wurde die Wirksamkeit von Raltegravir in Kombination mit Protease-Inhibitoren und damit eine therapeutische Option untersucht, die auf die bereits erfolgreich getesteten NRT-Inhibitoren als Kombinationspartner von Raltegravir verzichtet:

• In der PROGRESS-Studie (Protease/integrase simplification study) wurde gezeigt, dass unter einer 48-wöchigen Raltegravir enthaltenden Kombinationstherapie mit Ritonavir-„geboostertem“ Lopinavir ein ähnliches virologisches Ansprechen zu erreichen ist wie unter einer Kombination von Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir und Emtricitabin [44].
• In einer weiteren Studie namens SPARTAN (Safety and potency of atazanavir and raltegravir treatment in absence of nucleosides and RTV) wurde die Wirksamkeit von Raltegravir in Kombination mit „ungeboostertem“ Atazanavir gegenüber einer Standardtherapie mit Ritonavir-„geboostertem“ Atazanavir, Tenofovir und Emtricitabin untersucht [22]. Diese Studie wurde jedoch aufgrund des vermehrten Auftretens von Hyperbilirubinämien und eines häufigeren Therapieversagens im Raltegravir-Atazanavir-Arm im Vergleich zur Kontrollgruppe abgebrochen [40].

Obwohl die beiden Studien nicht direkt miteinander vergleichbar sind, liefern sie doch einen deutlichen Hinweis darauf, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Raltegravir enthaltenden HIV-Therapie in Abwesenheit von NRT-Inhibitoren beurteilen zu können. Dies gilt allerdings nicht nur für die Behandlung antiretroviral-naiver, sondern auch für die Therapie von HIV-Patienten, die bereits seit Längerem antiretroviral behandelt werden.

Die klinische Wirksamkeit von Elvitegravir wurde im Rahmen verschiedener OBR-Therapien bei antiretroviral vorbehandelten und antiretroviral-naiven Patienten mit einer HIV-1-Infektion nachgewiesen. Zu den ersten wichtigen Untersuchungen zur Anwendbarkeit von Elvitegravir für die Sekundärtherapie von HIV-1-Patienten gehört eine randomisierte, kontrollierte Phase-IIb-Studie, in der die Nichtunterlegenheit einer Elvitegravir-Gabe von 20, 50 und 125 mg im Rahmen einer OBR-Therapie mit einer entsprechenden Darunavir oder Tipranavir enthaltenden Behandlung verglichen wurde [60]; beide Protease-Inhibitoren und Elvitegravir wurden mit einer Ritonavir-„Boosterung“ eingesetzt. Nachdem die Behandlung im Therapiearm mit der niedrigsten Dosierung nach acht Wochen wegen einer Unterlegenheit im virologischen Ansprechen gestoppt wurde, erwies sich die Behandlung im 50-mg-Therapiearm nach einer 48-wöchigen Behandlung den Protease-Inhibitoren enthaltenden Therapien als nicht unterlegen; eine Elvitegravir-Gabe von 125 mg war einer Proteasehemmer-basierten Therapie überlegen. Die höchsten Raten einer „vollständigen“ dauerhaften Virussuppression wurden bei denjenigen Patienten gefunden, bei denen neben Elvitegravir mindestens ein weiteres Antiinfektivum eine antiretrovirale Aktivität zeigte. Wie zu erwarten wurde unter einer Elvitegravir enthaltenden Therapie eine raschere initiale Virussuppression als bei Anwendung der Vergleichstherapien gefunden [60]. Nach Abschluss der Studie wurde die Formulierung von Elvitegravir geändert; die seitdem für klinische Studien verfügbare 150-mg-Dosis verhält sich zur ursprünglichen 125-mg-Formulierung bioäquivalent und ist für die kommerzielle Anwendung besser geeignet [43].

Zu den größten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Elvitegravir bei antiretroviral vortherapierten HIV-Patienten gehören die Studien von Molina et al., in denen eine OBR-Therapie mit Ritonavir-geboostertem Elvitegravir (1-mal täglich 150 mg) und eine entsprechende Behandlung mit Raltegravir (2-mal täglich 400 mg) verglichen wurden [34]. Für die OBR-Therapie wurden ein Ritonavir-„geboosterter“ Protease-Inhibitor, der gegenüber dem Virus uneingeschränkt aktiv war, sowie ein weiteres antiretrovirales Agens, meist ein NRT-Inhibitor, eingesetzt. Über 700 Patienten mit einer Plasmaviruslast von mehr als 1000 Kopien pro Milliliter, bei denen zuvor eine antiretrovirale Therapie aufgrund von Resistenzen gegenüber Substanzen einer oder mehrerer Wirkstoffgruppen versagt hatte, wurden unabhängig von ihrer CD4⁺-Zellzahl in die Untersuchung aufgenommen. Die Patienten hatten zuvor weder Raltegravir noch Elvitegravir erhalten. Nach einer 48-wöchigen Behandlung wiesen 59% der Patienten unter einer Elvitegravir-Therapie und 58% der Patienten unter einer Raltegravir-Therapie eine „vollständige“ virologische Suppression (primärer Studienendpunkt) auf. Durch dieses Ergebnis wurde die Nichtunterlegenheit von Elvitegravir gegenüber Raltegravir bei der Therapie antiretroviral vorbehandelter Patienten, die von HIV-Infektionen mit resistenten Virusvarianten betroffen sind, belegt. Interessanterweise war die Anzahl der Patienten, die den primären Studienendpunkt erreichten, bei nur einem gegen das Virus aktiven Wirkstoff größer (mit Elvitegravir 78%, mit Raltegravir 68%), als wenn zwei Arzneistoffe eine antivirale Aktivität zeigten (mit Elvitegravir 59%, mit Raltegravir 55%). Erklärt wird dieser paradoxe Effekt durch die deutlich höhere Rate freiwilliger Therapieabbrüche im letztgenannten Kollektiv [34]. Diese höhere Abbruchrate ist wahrscheinlich auf Verhaltensänderungen der Patienten zurückzuführen, die sich infolge der neuen therapeutischen Möglichkeiten einstellen: Wenn mehr aktive Substanzen verfügbar sind, sinkt die Motivation, die Therapie weiterzuführen [10, 34].

In einer randomisierten Doppelblindstudie der Phase II mit antiretroviral-naiven HIV-1-Patienten erbrachte die gleichzeitige Gabe von Elvitegravir/Cobicistat, Tenofovir und Emtricitabin nach einer Behandlungszeit von 48 Wochen bei 90% der Patienten eine Absenkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze; bei der im Vergleich getesteten Standardtherapie mit Efavirenz waren es 83% [5]. Auch hier kam es unter einer Elvitegravir enthaltenden Therapie zu einer rascheren initialen Virussuppression als bei Anwendung einer OBR-Therapie mit Efavirenz.

Eine klinische Wirksamkeit Dolutegravir enthaltender OBR-Therapien wurde bislang vor allem bei antiretroviral-naiven HIV-1-Patienten nachgewiesen. Die bislang wichtigste derartige Studie ist die SPRING-1-Untersuchung, eine doppelblind durchgeführte Dosisfindungsstudie, bei der Patienten aus Europa und Nordamerika mit einer Viruslast von >1000 Kopien/ml und CD4⁺-Zellzahlen von >200/mm³ einmal täglich mit Dolutegravir (10, 25 oder 50 mg) oder einer Efavirenz-Standarddosis (600 mg) im Rahmen einer OBR-Therapie mit Tenofovir und Emtricitabin oder Abacavir und Lamivudin therapiert werden [45, 54]. Nach einer 48-wöchigen Behandlung wiesen 90% der Patienten im Dolutegravir-Arm (bei allen Dosierungen) und 82% der Patienten, die eine Efavirenz enthaltende Standardtherapie erhalten hatten, eine Virämie unterhalb der Nachweisgrenze auf [54]. Ähnliche Ergebnisse waren bereits nach einer 24-wöchigen Behandlung erzielt worden [45]. Analog zu den klinischen Studien mit Raltegravir und Elvitegravir wurde bei den meisten Patienten zu Beginn der Therapie eine rasche vollständige Virussuppression beobachtet: Nach 16-wöchiger Behandlung war das Virus bei 93% der Patienten im Dolutegravir-Arm und bei 60% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe nicht mehr nachzuweisen [45]. Durch diese Studie wurde die Nichtunterlegenheit einer Dolutegravir enthaltenden Therapie gegenüber einer Efavirenz-basierten Behandlung im Rahmen einer OBR-Therapie mit NRT-Inhibitoren nach kurzem Beobachtungszeitraum nachgewiesen.

Untersuchungen zur Wirksamkeit von Dolutegravir bei antiretroviral vortherapierten Patienten gibt es bislang kaum. In einem kleinen Therapiearm der VIKING-Studie wird derzeit die Wirksamkeit von Dolutegravir bei HIV-1-Patienten getestet, bei denen eine Therapie mit Raltegravir infolge einer Selektion Raltegravir-resistenter Virusvarianten zu einem Therapieversagen geführt hatte [13].

Ein großer Vorteil der Integrase-Inhibitoren ist ihre gute Verträglichkeit, wobei bislang allerdings noch keine Aussagen über eine mögliche Langzeittoxizität dieser Substanzen getroffen werden können.

Die am häufigsten dokumentierten unerwünschten Wirkungen bei Anwendung einer Raltegravir enthaltenden Kombinationsbehandlung für die HIV-1-Initialtherapie sind gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz und Diarrhö sowie zentralnervöse Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schlafstörungen, die meist in moderater Ausprägung vorkommen [15, 19, 46]. In einer großen kontrollierten Untersuchung zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie mit Raltegravir, Tenovofir und Emtricitabin (STARTMRK) traten im Verlauf einer annähernd 3-jährigen Behandlungszeit am häufigsten Kopfschmerzen und Schlafstörungen (bei jeweils 4% der Behandelten) sowie Übelkeit und Erbrechen (jeweils 3%) auf [46]. In der Efavirenz-Vergleichsgruppe wurden mit der Medikamenteneinnahme assoziierte klinische Nebenwirkungen häufiger (Hautausschläge: unter Efavirenz 7%, unter Raltegravir 0%; Schwindel: unter Efavirenz 6%, unter Raltegravir 1%) oder gleich häufig, nicht jedoch seltener als unter einer Raltegravir enthaltenden Therapie beobachtet. Die Verteilung der Körperfette wurde unter einer Behandlung mit Raltegravir ebenfalls weniger beeinflusst als bei einer Therapie mit Efavirenz [46]. In der PROGRESS-Studie wurden mit dem NRTI-haltigen Regime günstigere Fettwerte erzielt, was wahrscheinlich auf den die Lipidwerte herabsetzenden Effekt von Tenofovir zurückzuführen ist [44].

Elvitegravir und Dolutegravir sind nach den bisherigen Daten ähnlich gut verträglich wie Raltegravir. Insbesondere zentralnervöse Wirkungen traten unter einer Elvitegravir oder Dolutegravir enthaltenden Behandlung bislang deutlich seltener auf als unter vergleichbaren Standardtherapien mit Efavirenz [5, 54]. So kam es beispielsweise in der SPRING-1-Untersuchung unter einer einmal täglichen Gabe von 50 mg Dolutegravir bei einer 48-wöchigen Behandlungszeit vor allem zu Erbrechen (12% der Patienten), Diarrhö (10%) und Kopfschmerzen (8%) [54]. In der Efavirenz-Vergleichsgruppe traten Diarrhö und Erbrechen zwar vergleichsweise seltener auf (jeweils 6% der Patienten), dafür kam es jedoch wesentlich häufiger zu Schwindel (Efavirenz: 18%, Dolutegravir: 6%), Schlaflosigkeit oder Albträumen (Efavirenz: 14%, Dolutegravir: 6%) sowie Hautausschlägen (Efavirenz: 8%, Dolutegravir: keine Ausschläge). Ähnlich wie bei Anwendung von Raltegravir wurde auch unter einer Elvitegravir oder Dolutegravir enthaltenden Therapie die Verteilung der Körperfette weniger stark als bei einer OBR-Therapie mit Efavirenz beeinflusst [5, 54]. Eine kardiotoxische Wirkung von Dolutegravir konnte bislang ebenfalls nicht gefunden werden. In einer kürzlich publizierten klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Substanz die kardiale Repolarisation nicht beeinflusst [4].

Bei der Behandlung antiretroviral vortherapierter Patienten, die von HIV-1-Infektionen mit multiresistenten Virusvarianten betroffen sind, treten Nebenwirkungen eines neu innerhalb des Therapieregimes eingesetzten antiretroviralen Antiinfektivums wesentlich häufiger auf als bei Patienten, die erstmalig mit solchen Arzneistoffen behandelt werden. Auch bei der Sekundärtherapie mit Integrase-Inhibitoren treten viele medikamentenassoziierte Nebenwirkungen häufiger auf als bei einer entsprechenden Therapie antiretroviral-naiver Patienten, gleichwohl sind die Substanzen bislang als verträglich zu bewerten.

In der Studie von Zolopa et al., in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Elvitegravir enthaltenden Therapie bei antiretroviral vortherapierten Patienten gegenüber vergleichbaren Therapien mit Proteasehemmstoffen untersucht wurde, waren 27% der Patienten nach einer 48-wöchigen Therapie mit täglich 125 mg Elvitegravir von Infektionen der oberen Atemwege betroffen, jeweils 19% litten unter Diarrhö oder Erschöpfungszuständen, 16% berichteten über Übelkeit, 15% über Kopfschmerzen und jeweils 12% über Obstipation und Erbrechen; nahezu alle Patienten waren von mindestens einer medikamentenassoziierten Nebenwirkung betroffen [60].

Bei einer Nichtunterlegenheitsstudie einer Elvitegravir enthaltenden OBR-Therapie im Vergleich zu einer entsprechenden Behandlung mit Raltegravir traten medikamentenassoziierte Nebenwirkungen in beiden Therapiearmen in etwa gleich häufig (ausgenommen Diarrhö: 12% unter Elvitegravir vs. 7% unter Raltegravir) und insgesamt seltener auf als bei den Untersuchungen von Zalopa et al. [34]. Gleichwohl litten auch in dieser Studie etwa 15% der Patienten an Infektionen und Erkrankungen der Atemwege, einschließlich Bronchitiden und Sinusitiden.

Die Entwicklung der Integrase-Inhibitoren ist als großer Fortschritt für die Therapie der HIV-1-Infektion zu bewerten. Mit der Zulassung von Raltegravir für die Behandlung antiretroviral vortherapierter Patienten gelang es erstmals, HIV-1-Infektionen bei Patienten mit multiresistenten Virusvarianten längerfristig zu kontrollieren. Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz machte die Anwendung auch für die Initialtherapie dieser Infektion attraktiv. Insbesondere der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Therapiekombination Raltegravir, Tenofovir und Emtricitabin gegenüber einer Behandlung mit Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin, die als einer der „Goldstandards“ für die Initialtherapie gilt, sowie die gute und im Vergleich zur Efavirenz-Standardtherapie sogar möglicherweise bessere Verträglichkeit dieser Kombination ist medizinisch bedeutsam. Entsprechend der bislang publizierten klinischen Daten wird eine Raltegravir enthaltende OBR-Therapie mit Tenofovir und Emtricitabin in vielen Leitlinien, so auch in aktuellen US-amerikanischen [57] und den Deutsch-Österreichischen Leitlinien [11], für die Initialtherapie der HIV-1-Infektion empfohlen (Tab. 1). Zu den Vorteilen einer Raltegravir enthaltenden Initialtherapie gehören neben der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit die verglichen mit einer auf N(N)RT- oder Protease-Inhibitoren basierenden Therapie geringere Anzahl von Interaktionen mit anderen Arzneistoffen und die Unabhängigkeit der Arzneistoffeinnahme von der Nahrungsaufnahme. Nachteilig ist die bislang geringe Anzahl von Vergleichstherapien mit Wirkstoffen, die nicht zu den N(N)RT-Inhibitoren gehören, die niedrige genetische Barriere zur Resistenzausbildung sowie die Notwendigkeit einer zweimal täglichen Applikation [57]. Gerade diese stellt ein nicht zu unterschätzendes Problem für die Compliance dar.

Im Hinblick auf eine verbesserte Compliance können Elvitegravir und Dolutegravir, die beide einmal täglich „ungeboostert“ (Dolutegravir) oder „geboostert“ (Elvitegravir) eingesetzt werden können, als „Weiterentwicklung“ von Raltegravir gesehen werden. Die Zulassung der First-Line-Fixkombination „Quad“ (Elvitegravir mit dem „Booster“ Cobicistat, Tenofovir und Emtricitabin) als einmal täglich einzunehmende Tablette, die im Herbst 2011 bei der FDA für die Behandlung der HIV-1-Therapie bei antiretroviral-naiven Patienten beantragt wurde [25], wäre in diesem Zusammenhang als großer Fortschritt zu werten. Eine im klinischen Sinn „echte“ Weiterentwicklung unter den Integrase-Hemmern stellt wahrscheinlich Dolutegravir dar, da es im Gegensatz zu Raltegravir und Elvitegravir eine hohe genetische Barriere zur Resistenzausbildung zeigt und auch zur Therapie von HIV-1-Infektionen mit Raltegravir- und Elvitegravir-resistenten Virusvarianten eingesetzt werden kann. Dolutegravir wird daher auch als Integrase-Inhibitor der zweiten Generation bezeichnet [42].

Die nach bisherigen Erkenntnissen zeitlebens ununterbrochen anzuwendende HIV-Therapie stellt hohe Anforderungen an das Sicherheitsprofil der antiretroviralen Behandlung. Entsprechend den kurzen klinischen Erfahrungen mit Raltegravir, Elvitegravir und Dolutegravir können bislang noch keine aussagekräftigen Prognosen über die Langzeittoxizität dieser Substanzen getroffen werden. Hinweise auf Lipoatrophien oder ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse unter einer Integrase-Inhibitoren enthaltenden Therapie gibt es bislang nicht. Allerdings wurden im Rahmen einer Post-Marketing-Surveillance für Raltegravir enthaltende Therapien in seltenen Fällen schwerwiegende Nebenwirkungen wie Myositiden, Rhabdomyolysen und schwere Hautreaktionen dokumentiert [15]. Welche Bedeutung diese bislang bekannten Fälle für die zukünftige Therapie mit Raltegravir haben werden, wird sich vermutlich erst innerhalb der nächsten Jahre herausstellen.

Der Autor erklärt, dass für den vorliegenden Text keine Interessenkonflikte bestehen.

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Dr. rer. nat. Ingo Stock, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, Abteilung Pharmazeutische Mikrobiologie, Universität Bonn, Meckenheimer Allee 168, 53115 Bonn. E-Mail: Ingo_Stock@web.de