Schweres Asthma bronchiale

Beim Asthma bronchiale handelt es sich um eine chronische Entzündungserkrankung der Atemwege, die durch wechselnd auftretende Episoden von Giemen, Brummen, Kurzatmigkeit, thorakalem Engegefühl und Husten gekennzeichnet ist. Die Beschwerden treten besonders häufig in der Nacht oder am frühen Morgen auf. Lungenfunktionsmessungen einschließlich Peak-Flow-Bestimmungen zeigen ein wechselndes Ausmaß der Atemwegsobstruktion. Die Einengung der Atemwege ist zumindest bei leichten und mittelschweren Formen typischerweise voll reversibel. Bei 75% der Patienten beginnt Asthma in der Kindheit und ist dann allergisch bedingt. Demgegenüber verläuft die Erkrankung häufig schwer und ist durch nichtallergische Faktoren bedingt, wenn sie sich erstmals im Erwachsenenalter manifestiert [9].

Das Asthma bronchiale kann anhand von klinischen Symptomen (Luftnot-Episoden am Tag oder während der Nacht, Einschränkungen im täglichen Leben und bei körperlicher Aktivität), dem Bedarf an kurzwirksamen Bronchodilatatoren und verschiedenen Lungenfunktionsparametern in vier Schweregrade eingeteilt werden. Ein schweres Asthma (Stadium IV) ist definiert durch

• anhaltende Symptome am Tag,
• häufiges Auftreten von Symptomen in der Nacht,
• häufige Verschlechterungen,
• limitierte körperliche Aktivität,
• eine Einsekundenkapazität (FEV₁, forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) oder einen Peak-Flow-Wert (PEF, peak exspiratory flow) von weniger als 60% des Sollwerts (gemessen vor Anwendung von Bronchodilatatoren) und
• Schwankungen von FEV₁ oder PF um mehr als 30% [1].

Das Therapieansprechen wird in dieser Schweregradeinteilung nicht berücksichtigt.

Während sich die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oft durch längerfristig stabile Einschränkungen und Verschlechterungen meist im Zusammenhang mit Exazerbationen auszeichnet, steht beim Asthma die Variabilität der Symptomatik im Vordergrund. Diesen Schwankungen in der Asthmasymptomatik kann durch Berücksichtigung des Kontrollstatus Rechnung getragen werden, wie er in der Leitlinie der Global Initiative for Asthma (GINA) definiert ist [2, 3]. Danach gilt Asthma als kontrolliert, wenn unter Therapie ≤2-mal pro Woche Symptome am Tag auftreten oder Bronchodilatatoren benötigt werden, keine Beschwerden in der Nacht bestehen, der Patient nicht in seiner Aktivität eingeschränkt und die Lungenfunktion regelrecht ist. Sind diese Kriterien unzureichend oder gar nicht erfüllt, liegt ein teilkontrolliertes oder nicht kontrolliertes Asthma vor [2, 3]. Für die Verlaufskontrolle unter einer Therapie und als Grundlage für eventuell erforderliche Anpassungen der Medikation ist die Beurteilung des Kontrollstatus besser geeignet als die oben genannte Schweregradeinteilung [3].

Die Gruppe der Patienten, die dauerhaft trotz intensiver Therapie eine starke Beeinträchtigung durch die Erkrankung zeigen und langfristig durch einen ungünstigen Verlauf und Komplikationen gefährdet sind, steht im Mittelpunkt des vorliegenden Beitrags. Patienten mit schwerem oder therapierefraktärem Asthma machen etwa 5 bis 10% der gesamten Asthmapopulation aus [4–6]. Welche Relevanz das therapierefraktäre Asthma hat, wird anhand der in Tabelle 1 zusammengefassten Definition der American Thoracic Society (ATS) sehr deutlich: In die Gruppe der schweren Asthmapatienten fallen nur diejenigen, die trotz maximaler Therapie weiterhin eingeschränkt sind oder bedrohliche Situationen erfahren [7, 8].

Der Ablauf der Diagnostik kann sich an folgenden Fragen orientieren:

• Handelt es sich tatsächlich um Asthma bronchiale?
• Nutzt der Patient die Basistherapie aus antiinflammatorischen und bronchodilatatorischen Medikamenten ausreichend?
• Wird der Verlauf durch Begleiterkrankungen erschwert?
• Ist es schon zu bedrohlichen Situationen wie Notfallbehandlungen beim Arzt bzw. im Krankenhaus oder nichtinvasiver oder invasiver Beatmung gekommen?
• Besteht ein Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen?

Im Mittelpunkt der Diagnostik steht die Untersuchung der Lungenfunktion. Spirometrie und Bodyplethysmographie lassen eine aktuelle zentrale oder periphere Atemwegsobstruktion und eine Lungenüberblähung erkennen. Die Variabilität der Obstruktion wird durch die Verbesserung eingeschränkter Lungenfunktionsparameter nach Inhalation eines Bronchospasmolytikums oder durch ihre Verschlechterung unter unspezifischen inhalativen Noxen nachgewiesen. Von einer Variabilität spricht man, wenn sich die Einsekundenkapazität um mindestens 12% oder 200 ml verändert. Für die leichten und mittleren Formen des Asthma bronchiale ist eine volle Reversibilität typisch, also eine vollständige Normalisierung der Messwerte nach Anwendung eines Bronchodilatators. Bei schwerem Asthma wird eine vollständige Reversibilität von Einsekundenkapazität oder Peak-Flow-Wert oft nicht mehr erreicht [8]. Die Diffusionskapazität ist beim Asthma in der Regel normal, teilweise sogar erhöht. Beim Lungenemphysem zeigt sich die Diffusionskapazität dagegen eingeschränkt.

Bei Patienten mit schwerem Asthma findet sich häufig eine dynamische Überblähung, auch Airtrapping genannt. Dem Patienten gelingt es nicht, bei der Exspiration die Luft regelrecht auszuatmen. Es kommt zur Zunahme des im Brustkorb verbleibenden Luftvolumens. Das wird in der Lungenfunktion mit einer Erhöhung des Residualvolumens und der totalen Lungenkapazität gemessen. Aufgrund der unvollständigen Exhalation ist nur noch eine reduzierte Einatmung möglich. So verringern sich auch die Vitalkapazität, also das Luftvolumen, das nach maximaler Ausatmung eingeatmet werden kann, und die Einsekundenkapazität [10, 11].

Leider stehen keine Laborwerte zur Verfügung, anhand derer Asthma sicher nachgewiesen oder ausgeschlossen werden kann. Beim allergischen Asthma werden erhöhte IgE(Immunglobulin E)-Spiegel gefunden. Ein vermehrtes Vorkommen eosinophiler Granulozyten in Blut und Sputum ist bei Asthma allgemein nicht selten – eine Differenzierung zwischen allergischem oder nichtallergischem Asthma ist dadurch nicht möglich. Ein Anteil der Eosinophilen im Blut von mehr als 10% findet sich eher bei Systemerkrankungen (allergische bronchopulmonale Aspergillose [ABPA], Churg-Strauss-Syndrom, eosinophiles Syndrom), bei Asthma werden häufig nur leichte Erhöhungen festgestellt. Die Differenzialzytologie des Sputums kann die Unterscheidung zwischen eosinophilem und neutrophilem Asthma unterstützen. Das neutrophile Asthma zeichnet sich oftmals durch schwere Verläufe und Resistenz gegenüber inhalierbaren und systemischen Glucocorticoiden aus. Im klinischen Alltag ist die Sputumanalyse jedoch oft nur schwierig zu verwirklichen, weil die Gewinnung und zeitgerechte Untersuchung oft logistisch nicht umsetzbar sind. Zudem kann die Zellverteilung durch die Therapie beeinflusst werden (vgl. Abschnitt „Phänotypen des schweren Asthmas“) [12–15].

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Abgrenzung von Krankheitsbildern, die ein schweres Asthma vortäuschen können. Ausbruchsituationen durch unzureichend kontrollierte Auslösemechanismen (Trigger) wie Allergenbelastung oder inhalative Noxen und Verschlechterungen durch Begleiterkrankungen müssen ausgeschlossen werden, bevor ein therapierefraktäres Asthma diagnostiziert werden kann. Ganz wesentlich ist die Überprüfung der Therapieadhärenz. Nicht selten kann durch unzureichende Anwendung der Medikation ein schweres Asthma vorgetäuscht werden (Tab. 2).

Chronische Luftnotbeschwerden treten bei zahlreichen Erkrankungen auf. Haben sie wechselnden Charakter oder treten sie bei einem Patienten mit schon bekanntem Asthma bronchiale auf, so besteht die Gefahr, Differenzialdiagnosen nicht mehr in Betracht zu ziehen. Dies kann zu langjährigen inadäquaten Behandlungen ohne ausreichenden Therapieerfolg führen. Da ein fehldiagnostiziertes schweres Asthma für den Patienten erhebliche, auch bedrohliche Konsequenzen haben kann, halten wir umfassende Begleituntersuchungen für sinnvoll (Tab. 3).

Die Vorgeschichte kann Hinweise auf Differenzialdiagnosen bieten. So kann Heiserkeit auf eine Erkrankung der oberen Atemwege, des Kehlkopfs oder der Stimmbänder, eine vermehrte Sputumproduktion auf Bronchiektasen oder eine Mukoviszidose hindeuten. Ein fehlendes Ansprechen der Symptomatik auf Bronchodilatatoren kann andere pulmonale oder extrapulmonale Erkrankungen wie Lungenfibrose, Pleuraerguss oder Herzinsuffizienz anzeigen. Retrosternaler Schmerz kann neben Angina pectoris auch ein Symptom eines gastroösophagealen Refluxes sein. Dieser kann auch, wie das obstruktive Schlafapnoesyndrom, zu nächtlichem Erwachen und Dyspnoe aus dem Schlaf heraus führen. Nach akuten respiratorischen Infekten einschließlich einer Pneumonie oder Bronchiolitis können lang anhaltende Atemwegssymptome bestehen. Eine Affektion der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen kann durch Sekretabfluss in den Pharynxbereich immer wieder Husten auslösen und ein schwer behandelbares Asthma vortäuschen (Postnasal-Drip-Syndrom) [16–19].

Die Abgrenzung von Asthma und chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) kann schwierig sein. Letztere tritt überwiegend im mittleren bis höheren Lebensalter auf und wird nicht durch Allergene oder Pseudoallergene ausgelöst. Die Patienten sind in der Regel durch dauerhaften Husten mit Auswurf und eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit gekennzeichnet. Eine Verschlechterung der Symptomatik findet sich vor allem im Rahmen von Exazerbationen, die oft in Zusammenhang mit viralen, teilweise auch bakteriellen Infekten stehen. Somit ist eine saisonale Häufung am ehesten in den feuchten Monaten des Jahres zu erwarten. Zu den wichtigsten Risikofaktoren gehört das aktive, aber auch das passive Rauchen. Seltener kann eine COPD durch einen angeborenen Alpha-1-Antitrypsinmangel verursacht sein [20].

Einengungen der zentralen Atemwege können oft über lange Zeit ein Asthma vortäuschen. Dazu gehören stenosierende Tumoren, im jüngeren Alter gelegentlich Karzinoide, und narbige Stenosen nach operativen Eingriffen oder Intubationen. Eine Bronchoskopie ist daher ein wesentlicher Bestandteil der Diagnostik. In diesen Situationen kann eine pharmakologische Therapie selbstverständlich keine Verbesserung bringen [21, 22].

Die klinische Beobachtung des Stridors kann helfen, eine Stimmbanddysfunktion (Vocal cord dysfunction) abzugrenzen. Dabei handelt es sich um eine funktionelle Fehlfunktion der Stimmbänder, die bei der Inspiration verschlossen werden. Während die Nebengeräusche beim Asthma bei der Exspiration auftreten, ist die Stimmbanddysfunktion mit inspiratorischem Stridor verbunden. Die Symptome treten auch episodenartig auf und werden vom Patienten sehr bedrohlich als Luftnot oder unstillbarer Husten erlebt. Auslöser können inhalative Reize wie Parfumduft, Lösungsmittel oder auch körperliche Aktivität sein. Die Diagnosesicherung kann mittels Laryngoskopie im Rahmen einer Provokationstestung, beispielsweise bei einem Belastungstest erfolgen. Die Therapie der Stimmbanddysfunktion besteht in logopädischen oder psychotherapeutischen Maßnahmen. Andere Störungen der Stimmbandfunktion, beispielsweise die Stimmbandlähmung im Rahmen einer Rekurrensparese, können ebenfalls mit Belastungsluftnot oder Heiserkeit verbunden sein [23, 24].

Fällt neben Luftnotbeschwerden auch eine Eosinophilie im Blut auf, kommen neben Asthma auch seltene Erkrankungen wie die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA), das Churg-Strauss-Syndrom oder eine chronische eosinophile Pneumonie infrage. All diese Erkrankungen haben gemeinsam, dass sie mit episodischer Atemwegsobstruktion, also Asthma-ähnlichen Symptomen, einhergehen können. Bei der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose handelt es sich um eine immunologische Erkrankung mit Bildung von IgE- und IgG-Antikörpern gegen Aspergillus fumigatus (auch andere Pilze können ähnliche Krankheitsbilder auslösen). Abgesehen von episodischen Atemwegsobstruktionen kann sich die Erkrankung auch durch Infiltrate in der Lunge, Atelektasen und Bronchiektasen manifestieren. Bei den Laboruntersuchungen finden sich häufig sehr hohe Gesamt-IgE-Spiegel von >1000 kU/l. Bei der Bronchoskopie kann teilweise Aspergillus fumigatus in den Atemwegen nachgewiesen werden. Bei der chronischen eosinophilen Pneumonie finden sich ebenfalls pulmonale Infiltrate und eine Eosinophilie im Blut. Beim Churg-Strauss-Syndrom zeigen sich darüber hinaus häufig eine Beteiligung der Nasennebenhöhlen, Auffälligkeiten an der Haut, eine Schädigung peripherer Nerven und Vaskulitiden [25].

Wechselnd auftretende Symptome sind auch typisch für die exogen-allergische Alveolitis (EAA) oder die kryptogene organisierende Pneumonie (COP). Die am häufigsten vorkommenden Formen einer exogen-allergischen Alveolitis sind die Taubenzüchter- und die Farmerlunge, bei denen es zur Bildung von IgG-Antikörpern gegen Allergene tierischen oder bakteriellen Ursprungs kommt. Nach der Exposition treten häufig Fieber, Husten und Luftnot auf. Die Lungenfunktion zeigt obstruktive, aber auch restriktive Ventilationsstörungen und eine Verminderung der Diffusionskapazität. Bei anhaltender Exposition kann das Lungengewebe dauerhaft geschädigt werden. Die kryptogene organisierende Pneumonie gehört zu den interstitiellen Lungenerkrankungen und manifestiert sich häufig mit unproduktivem Husten, knisternden Rasselgeräuschen über der Lunge und wechselnden, flauen oder konsolidierenden Verdichtungen im hochauflösenden Computertomogramm (CT) [26].

Nächtliche Luftnotbeschwerden können Zeichen verschiedener kardialer Erkrankungen wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sein. Daher ist eine echokardiographische Untersuchung bei therapierefraktärem Asthma von großer Bedeutung.

Ganz unterschiedliche Einflussfaktoren, Auslöser oder Begleiterkrankungen können zum Phänomen des therapierefraktären Asthmas führen. Um die Erkrankung besser verstehen und möglichst zielgerichtet behandeln zu können, kann es sinnvoll sein, einzelne Phänotypen herauszuarbeiten [27]:

• Beginn vor/nach dem 12. Lebensjahr (early vs. late onset)
• Allergisches/nichtallergisches Asthma
• Neutrophiles/eosinophiles Asthma
• Glucocorticoid-sensitives/-resistentes Asthma

Bei Patienten mit Early-onset-Asthma liegt meist eine allergische Genese vor. In der Familie finden sich häufig noch andere Asthmapatienten. Beginnt die Erkrankung erst nach dem 12. Lebensjahr, kommen sehr unterschiedliche Auslöser infrage, zu denen Virusinfekte, Umwelteinflüsse oder Intoleranzreaktionen gehören. Besondere Bedeutung haben hier das Analgetika-Asthma-Syndrom und die Sulfitintoleranz. Eine Erstmanifestation einer allergischen Erkrankung kann auch bei Jugendlichen und Erwachsenen noch beobachtet werden, ist jedoch sehr viel seltener als bei Kindern. Zu den Late-onset-Asthmatikern gehört auch die Untergruppe von Frauen, die die Krankheit nach der Menopause entwickeln. Im Vergleich zu prämenopausalen Asthmatikerinnen fanden sich bei dieser Subgruppe deutlich mehr neutrophile und weniger eosinophile Granulozyten im Sputum [9, 28–30].

Die Bedeutung einer Neutrophilie im Sputum bei Asthma ist unklar, da die Zellverteilung auch von der Therapie abhängt. Glucocorticoide supprimieren Eosinophile, verlängern jedoch das Überleben der neutrophilen Granulozyten. Es muss daher derzeit offen bleiben, ob die Neutrophilie Ausdruck eines besonderen Krankheitsbilds ist oder lediglich ein Epiphänomen der Behandlung darstellt [12–14].

Ein Teil der Asthmapatienten spricht unzureichend auf die Therapie mit potenten antiinflammatorischen Substanzen, vor allem mit Glucocorticoiden und Cysteinyl-Leukotrien-1-[CysLT1-]Rezeptorantagonisten, an. Patienten mit schwerem Asthma benötigen typischerweise Glucocorticoide; zum Teil besteht ein sehr hoher Bedarf, nur wenige Patienten zeigen keinerlei Ansprechen auf die Behandlung. Die Zahl der eosinophilen Granulozyten kann ein Marker einer suffizienten Therapie sein, kann also auch helfen, die Dosis zu steuern. Sind die eosinophilen Granulozyten noch unzureichend supprimiert, ist das Asthma oft auch noch schlecht eingestellt [31, 32].

Die Asthmatherapie hat generell zum Ziel, anhaltende Symptome zu vermeiden, eine normale körperliche Aktivität zu ermöglichen, die Lebensqualität zu verbessern, die Lungenfunktion zu normalisieren und Exazerbationen vorzubeugen. Dies soll mit möglichst geringen Nebenwirkungen der Pharmakotherapie erreicht werden [33]. Beim schweren Asthma sind diese Ziele oft nur eingeschränkt realisierbar. Um dennoch ein optimales Verhältnis von Therapieeffekt einerseits und Belastungen durch die Behandlung andererseits zu erreichen, sollten systematisch Auslösefaktoren beseitigt, Begleiterkrankungen, die den Verlauf des Asthmas erschweren, behandelt und die Therapieadhärenz des Patienten verbessert werden.

Zu den bedeutsamen Auslösern asthmatischer Symptome gehören Allergene, Pseudoallergene und Schadstoffe im privaten und beruflichen Umfeld. So kann eine Milbenbelastung in der Wohnung permanent Symptome aufrechterhalten. Aus emotionalen Gründen werden Belastungen durch Tierallergene gelegentlich negiert und der Verzicht auf das Haustier nicht akzeptiert. Aktives und passives Rauchen sowie die Exposition gegenüber organischen Stoffen (z.B. Tieren, Pflanzen) oder Chemikalien (z.B. Latex, Isocyanat) am Arbeitsplatz können das Asthma ständig aktiv halten. Mit Unterstützung der Berufsgenossenschaften sind hier persönliche Schutzmaßnahmen, eine Umbesetzung am Arbeitsplatz oder eine Umschulung geeignete Maßnahmen. Über die Nahrung können Zusatzstoffe wie Sulfite aufgenommen werden, die bei empfindlichen Patienten pseudoallergische Reaktionen auslösen können. Nach Provokationstestung im allergologischen Labor sollten diese Substanzen gemieden werden. Sie werden auf den Nahrungsmittelverpackungen deklariert.

Leider ist es nicht möglich, den Verlauf des Analgetika-Asthma-Syndroms durch Verzicht auf Aspirin oder andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) günstig zu beeinflussen. Zwar kann dadurch vermieden werden, dass episodische Intoleranzreaktionen, also Asthmaanfälle nach Einnahme von NSAR, auftreten, der ungünstige Verlauf des schweren Glucocorticoid-pflichtigen Asthmas ist so jedoch kaum zu beeinflussen. Die Erkrankung beruht nicht auf der Einnahme von NSAR, sondern auf einer biochemisch bedingten Überproduktion von Cysteinyl-Leukotrienen im Organismus. Sehr gezielt können hier CysLT1-Rezeptorantagonisten und bei führender nasaler Symptomatik auch die adaptive Desaktivierung helfen [34]. Darunter versteht man eine schrittweise steigernde Gabe von Acetylsalicylsäure, die zu einer Toleranz gegenüber NSAR führt. Diese Behandlung ist jedoch nur unter stationären Bedingungen in spezialisierten Zentren einzuleiten.

Eine chronische Entzündung von Nase und Nasennebenhöhlen begleitet häufig das allergische, aber auch das nichtallergische Asthma und stellt einen erheblichen Risikofaktor für Asthmaexazerbationen dar [17]. Daher ist beim schweren Asthma ein Computertomogramm der Nasennebenhöhlen diagnostisch sinnvoll. Zur Therapie stehen pflegende Maßnahmen wie Inhalationen oder Nasenduschen mit Meersalz/Emser Salzlösungen, pharmakologische Ansätze mit topischen Glucocorticoiden und operative Maßnahmen zur Verfügung.

Der Rückstrom von Magensäure in den Ösophagus ist häufig mit Husten oder Asthma assoziiert. Spüren die Patienten Symptome wie Sodbrennen oder Atemwegssymptome, sollten Allgemeinmaßnahmen (Kopfhochlagerung, nicht kurz vor dem Schlafengehen essen) und säuresuppressive Arzneistoffe wie H2-Rezeptorantagonisten (z.B. Ranitidin 300 mg/Tag) oder Protonenpumpeninhibitoren (z.B. Omeprazol 20–40 mg/Tag) eingesetzt werden. Häufig zeigt die Messung der Magensäure im Ösophagus mittels Langzeit-pH-Metrie ein höheres Ausmaß des Refluxes an, als nach den Beschwerden des Patienten zu erwarten war. In dieser Situation ist ein medikamentöser Therapieversuch über zwei Monate indiziert, bei fehlendem Erfolg sollte die Weiterbehandlung jedoch überdacht werden.

Patienten mit schwerem Asthma sind häufig übergewichtig. Dies wird durch den appetitsteigernden Effekt von Glucocorticoiden begünstigt. Darüber hinaus sprechen übergewichtige Patienten zum Teil schlechter auf Glucocorticoide an als normalgewichtige. Infolge des ungünstigen Verhältnisses von Ventilation und Perfusion, begleitenden nächtlichen Atmungsstörungen und geringerer körperlicher Aktivität können Oxygenierung und Leistung zusätzlich beeinträchtigt sein. Neben einer intensiven Diätberatung und psychologisch begleiteten verhaltenstherapeutischen Gruppenbehandlungen können auch bariatrische Operationen indiziert sein.

2 bis 4% der Gesamtbevölkerung sind von einem obstruktiven Schlafapnoesyndrom betroffen. Die Erkrankung kann somit auch mit Asthma zusammentreffen, insbesondere weil es gemeinsame Risikofaktoren wie das Übergewicht gibt. Häufige Atemstörungen beeinträchtigen den Nachtschlaf, was zu Tagesschläfrigkeit und kardiovaskulärer Belastung führt. Durch Behandlung der obstruktiven Schlafapnoe mittels kontinuierlicher nasaler Positivdrucktherapie können der Nachtschlaf verbessert und nächtliche Luftnotbeschwerden reduziert werden [35, 36].

Patienten mit schwerem Asthma leiden häufig unter Angst und Depressionen. Umgekehrt können diese psychiatrischen Phänomene auch Luftnot verschlimmern und Auslöser von Asthma-Exazerbationen sein. Eine konsequente psychotherapeutische und/oder pharmakologische Therapie ist daher sinnvoll, um den Verlauf beider Erkrankungen günstig zu beeinflussen [10].

Die Bedeutung einzelner Faktoren in der Entwicklung eines schweren Asthmas ist schwer zu quantifizieren. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine fehlerhafte oder unzureichende Nutzung der Behandlung einen wesentlichen Beitrag zur ungünstigen Entwicklung leistet. Dabei spielen zahlreiche Faktoren eine Rolle:

• Angst vor Nebenwirkungen
• Wunsch nach Unabhängigkeit von Dauerbehandlungen
• Unzureichendes Verständnis von Basis- und Notfalltherapie
• Fehlerhafte Inhalationstechnik
• Soziale Faktoren, Schulbildung, persönliches Umfeld des Patienten

Eine Verbesserung der Therapietreue kann vor allem durch Aufklärung und Patientenschulung erreicht werden. Strukturierte Schulungsprogramme, die auch Teil der Disease-Management-Programme (DMP) sind, stellen einen essenziellen Baustein dar. Wesentliche Elemente sind dabei die Selbstkontrolle durch Einschätzung von Symptomen und Peak-Flow-Messungen, Asthmapläne zur Selbstbehandlung, intensive Schulung zur Anwendung der Applikationssysteme (Dosieraerosol, Pulverinhalator, Vernebler) sowie Aufklärung über Nutzen und Nebenwirkungen der Therapie und Folgen einer unzureichenden Therapie [8, 37].

Neben der Basisschulung sollten bei jedem Praxis- oder Klinikkontakt die Nutzung der Behandlung erfragt und Therapiehindernisse erfasst werden. Durch Kombination mit Symptomfragebögen wie dem Asthmakontrolltest (ACT) kann dem Patienten der Zusammenhang zwischen konsequenter Nutzung und verbesserter Symptomatik zusätzlich verdeutlicht werden [38].

Die Behandlung des Asthma bronchiale basiert auf den beiden Säulen der symptomatischen bronchodilatatorischen Behandlung und der langfristigen Kontrolle, insbesondere durch antiinflammatorische Medikamente. Einen Überblick über die bei Asthma bronchiale eingesetzten Arzneistoffe mit Handelsnamenbeispielen gibt Tabelle 4.

Die symptomatische Therapie erfolgt überwiegend mit kurzwirksamen Beta2-Sympathomimetika. Diese werden vom Patienten bei akuten Luftnotbeschwerden eingesetzt, sie können aber auch zur Symptomvermeidung in bekannten Auslösesituationen, beispielsweise bei körperlicher Belastung, angewendet werden.

Der Bedarf an kurzwirksamen Beta₂-Sympathomimetika stellt auch ein Maß der Asthmakontrolle dar: Benötigt der Patient täglich kurzwirksame Beta₂-Sympathomimetika, sollte eine regelmäßige Behandlung mit langwirksamen Beta₂-Sympathomimetika angesetzt werden. Diese werden zu den sogenannten Controllern (s. u.) gezählt, da mit ihnen eine langfristige Stabilisierung erreicht werden soll.

Zu den Controllern gehören insbesondere die antiinflammatorisch wirksamen inhalierbaren und systemischen Glucocorticoide und die CysLT₁-Rezeptorantagonisten. Eine antientzündliche Therapie, ist – außer im milden intermittierenden Stadium – bei allen Asthmaformen unverzichtbar [1, 39, 40].

Die Dosis der inhalierbaren Glucocorticoide kann schrittweise gesteigert werden [41–43]. Der Definition des schweren Asthmas liegt ein unzureichendes Therapieansprechen bei hohen Dosen von inhalierbaren Glucocorticoiden zugrunde. Dies bedeutet beispielsweise für Beclometason mehr als 1250 µg/Tag, für Budesonid mehr als 1000 µg/Tag und für Fluticason mehr als 800 µg/Tag. In dieser Situation werden die Patienten regelhaft auch mit langwirksamen Beta2-Sympathomimetika (Formoterol, Salmeterol oder Indacaterol [in der Indikation COPD, nicht Asthma zugelassen]) behandelt. Bei diesen hohen Dosierungen der inhalierbaren Glucocorticoide sind systemische Wirkungen auf Nebennierenrindenfunktion, Knochenstoffwechsel, Glucosehaushalt und arteriellen Blutdruck nicht auszuschließen und sollten, wie bei Anwendung systemischer Glucocorticoide, beobachtet werden.

Neben einer Dosiserhöhung der inhalierbaren Glucocorticoide kann auch die Anwendung von Aerosolen mit sehr kleiner Partikelgröße hilfreich sein. Hydrofluoralkan-Präparationen, beispielsweise Ventolair^® Autohaler^® (Beclometason) oder Alvesco^® (Ciclesonid), erreichen auch periphere Atemwege, die mit den herkömmlichen inhalierbaren Glucocorticoiden nicht erreicht werden.

Bei weiterhin unzureichender Wirkung kann ein zweiwöchiger Therapieversuch mit systemischen Glucocorticoiden, beispielsweise mit 20 mg Prednisolon-Äquivalent/Tag eingeleitet werden. Dieser hat zum Ziel, festzustellen, inwieweit die Lungenfunktion prinzipiell verbesserungsfähig ist. Längerfristige systemische Glucocorticoid-Gaben sollten vermieden werden und sind nach konsequenter Beseitigung von Komorbiditäten und Ausschluss von Differenzialdiagnosen auch nur in seltenen Fällen notwendig.

CysLT1-Rezeptorantagonisten – in Deutschland ist als einziger Arzneistoff Montelukast zugelassen – können über die Blockade der Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren die Behandlung unterstützen. Beim schweren Asthma sind sie insbesondere beim Analgetika-Asthma-Syndrom wertvoll, da sie zentral in das pathophysiologische Geschehen eingreifen [44, 45].

Eine Therapie mit Theophyllin ist wegen der geringen therapeutischen Breite und den zum Teil bedrohlichen kardialen und neurologischen Nebenwirkungen nur in Ausnahmefällen sinnvoll. Die Substanz kann dennoch bei Versagen der übrigen Maßnahmen erwogen werden.

Omalizumab ist ein gegen IgE gerichteter Arzneistoff, der bei IgE-Serumspiegeln von 30 bis 1500 U/ml bei nachgewiesener allergischer Diathese als Zusatztherapie zum Einsatz kommt, wenn die tägliche Therapie mit hoch dosierten inhalierbaren Glucocorticoiden und einem langwirksamen Beta₂-Sympathomimetikum keinen ausreichenden Therapieerfolg gebracht haben. Omalizumab wird in zwei- bis vierwöchigem Abstand subkutan injiziert. Die Effektivität der Therapie kann erst nach 12 bis 16 Wochen abgeschätzt werden. Etwa 30 bis 60% der Patienten sprechen auf die Therapie an, allerdings kann der Erfolg bisher noch nicht vorhergesagt werden. Rodrigo et al. [46] führten eine Metaanalyse von acht Studien durch, in die insgesamt 3429 Erwachsene und Kinder eingeschlossen waren. Unter Omalizumab konnten mehr Patienten auf systemische oder inhalierbare Glucocorticoide verzichten als unter Plazebo. Die Asthma-Exazerbationsrate sank. Karpel et al. [47] fanden einen geringeren Bedarf an oralen Glucocorticoiden zur Therapie akuter Exazerbationen bei Patienten unter Omalizumab. Vergleichbares fanden zum Beispiel auch Molimard et al. im retrospektiven Vergleich mit der Phase vor Beginn der Omalizumab-Behandlung [55]. Während noch Daten aus prospektiven, randomisierten Studien zur Reduktion systemischer Glucocorticoide zu erhoffen sind, gelten eine Stabilisierung der Asthmasituation und eine Verringerung des Bedarfs inhalierbarer Glucocorticoide als nachgewiesen [48–51].

Experimentelle Ansätze zur Verbesserung der Asthmakontrolle oder Verminderung des Glucocorticoid-Bedarfs umfassen den Einsatz von Methotrexat, Ciclosporin, Azathioprin oder Cyclophosphamid, die aus der immunsuppressiven Therapie bekannt sind. Anti-Interleukin-5-Antikörper (z.B. Mepolizumab) sollen die Rekrutierung von Eosinophilen in die Atemwege unterbinden. Einen wesentlichen Stellenwert haben die Substanzen bisher in der Asthmatherapie nicht erreichen können. Auch der Einsatz von Makroliden muss derzeit noch als experimentell angesehen werden, auch wenn es Hinweise für eine Verbesserung bei denjenigen Patienten gibt, bei denen sich die Erkrankung nach einem respiratorischen Infekt durch Mykoplasmen oder Chlamydien verschlechtert hat [52–54].

Die bronchiale Thermoplastie stellt einen interventionellen Versuch der Asthmabehandlung dar. Mit Radiofrequenzwellen soll die Masse der glatten Muskulatur in den Atemwegen verringert werden. Wegen relevanter Nebenwirkungen kann die Therapie derzeit noch nicht empfohlen werden.

Das schwere, therapierefraktäre Asthma stellt für den Patienten eine hohe Belastung dar. Es bedarf daher intensiver Anstrengungen des Arztes, die Diagnose kritisch zu hinterfragen, Begleiterkrankungen zu erfassen und zu behandeln und die medikamentöse Asthmatherapie zu verbessern. Der oft lange Verlauf erfordert ein besonderes Maß an gegenseitigem Vertrauen und Kooperation von Arzt und Patient.

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Prof. Dr. Winfried J. Randerath, Institut für Pneumologie an der Universität Witten/Herdecke, Klinik für Pneumologie und Allergologie, Zentrum für Schlaf- und Beatmungsmedizin, Krankenhaus Bethanien, Aufderhöher Strasse 169–175, 42699 Solingen, E-Mail: randerath@klinik-bethanien.de