Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Aktivierende Mutationen der Serin-Threonin-Proteinkinase BRAF, einem Bestandteil der MAP-Kinase-Signaltransduktionswegs, treten bei etwa 50% der Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom auf, wobei ein Austausch von Valin an Position 600 durch Glutamin (V600E-Mutation) oder Lysin (V600K-Mutation) am häufigsten ist. Aktivierte BRAF phosphoryliert und aktiviert MEK-Proteine (MEK1 und MEK2), die dann MAP-Kinasen (MAP=Mitogen-aktiviertes Protein) aktivieren.
Trametinib (GlaxoSmithKline) (Abb. 1) ist ein oral applizierbarer, selektiver Hemmer von MEK1 und MEK2. Er zeichnet sich durch eine lange Halbwertszeit von 4,5 Tagen aus, was bei einmal täglicher Einnahme zu konstanten Plasmaspiegeln mit gleichmäßiger Hemmung des Zielmoleküls führt.
Abb. 1. MEK-Inhibitor Trametinib (GlaxoSmithKline)
In der von GlaxoSmithKline finanzierten randomisierten Phase-III-Studie METRIC wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trametinib (2 mg/Tag, n=214) und einer Chemotherapie aus Dacarbazin oder Paclitaxel (n=108) bei Patienten mit malignem Melanom und BRAF-Mutation verglichen. Bei Progression unter Chemotherapie konnten die Patienten auf Trametinib wechseln. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die Ansprechrate und die Verträglichkeit.
Die demographischen Parameter der beiden Gruppen waren gut vergleichbar, das mediane Alter der Patienten lag bei 54 Jahren. Das durch die Untersucher beurteilte PFS betrug unter Chemotherapie 1,4 Monate, unter Trametinib 4,8 Monate. Das Progressionsrisiko sank durch den MEK-Hemmer also um 55% (Hazard-Ratio 0,45; 95%-KI 0,33–0,63; p<0,0001) (Abb. 2). Das PFS wurde durch den MEK-Inhibitor in allen Subgruppen signifikant verlängert, außer bei Patienten mit V600K-Mutation und bei Patienten über 65 Jahren. Nach sechs Monaten lebten in der Trametinib-Gruppe noch 81% der Patienten, in der Chemotherapie-Gruppe waren es 67% (HR 0,54; p=0,013). Das Überleben wurde in der Trametinib-Gruppe damit deutlich verlängert, obwohl 47% der Patienten aus der Chemotherapie-Gruppe die Therapie gewechselt hatten. Das mediane Gesamtüberleben ist bislang noch nicht erreicht worden.
Abb. 2. METRIC-Studie: Primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben bei Patienten mit malignem Melanom und BRAF-Mutation, die mit Trametinib oder Chemotherapie behandelt wurden [mod. nach 2]; KI: Konfidenzintervall
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trametinib gehörten Hautausschlag, Durchfall, periphere Ödeme und Fatigue. Bei 7% der Patienten sank bei ventrikulärer Dysfunktion die Auswurffraktion. Plattenepithelkarzinome wurden nicht beobachtet.
Fazit
Trametinib ist der erste MEK-Hemmer, mit dem bei akzeptabler Verträglichkeit eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit malignem Melanom und BRAF-Mutation gezeigt werden konnte. Es stellt damit eine weitere Therapiemöglichkeit für diese Patienten dar.
Quellen
1. Robert C, et al. METRIC Phase 3 Study: Efficacy of trametinib, a potent and selective MEK inhibitor, in progression-free survival and overall survival, compared with chemotherapy in patients with BRAFV600E/K mutant advanced or metastatic melanoma. ASCO 2012, Chicago, J Clin Oncol 2012;30 (Suppl): Abstract LBA8509.
2. Flaherty TK, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012:367:107–14.
Arzneimitteltherapie 2012; 30(10)