nab-Paclitaxel beim metastasierten Mammakarzinom

Die Taxane Paclitaxel und Docetaxel haben sowohl in der adjuvanten Therapiesituation als auch der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms einen festen Stellenwert. Sie gelten als Mittel der Wahl bei Anthracyclin-vorbehandelten Patientinnen [1].

Paclitaxel, ein Naturprodukt aus der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia), ist stark lipophil und unlöslich in Wasser. Es arretiert die Zellteilung in der Mitosephase durch seine antimikrotubulären Eigenschaften und stabilisiert dabei die Mikrotubuli durch Verhinderung ihrer Depolymerisation. Docetaxel ist ein semisynthetisch hergestelltes, verestertes Produkt von 10-Deacetylbaccatin III, welches aus den Nadeln der europäischen Eibe gewonnen wird. Es ist ebenfalls stark lipophil und unlöslich in Wasser [2]. Beide Taxane benötigten bisher aufgrund ihrer ausgeprägten Hydrophobie Lösungsvermittler für den klinischen Einsatz.

Cremophor^® EL (Macrogolglycerolricinoleat [Ph. Eur.]; Polyoxyl 35 Castor Oil [NF]; CrEL) ist ein Gemisch aus etwa 83% eher hydrophoben Verbindungen und etwa 17% hydrophilen Anteilen. CrEL dient als Hilfsstoff (Emulgator und Lösungsvermittler) für äußerlich und innerlich anzuwendende Arzneistoffe, so auch für das ausgesprochen schlecht wasserlösliche Paclitaxel. CrEL wird in einer Reihe von Arzneimitteln als Lösungsvermittler eingesetzt, allerdings enthält derzeit die Formulierung mit Paclitaxel die anteilsmäßig größte Menge [3].

Durch CrEL kommt es zur Bildung von Mizellen, die Paclitaxel in der Blutbahn in ihrem Inneren festhalten [4]. Bei diesem dosisabhängigen pharmakokinetischen Phänomen kommt bei steigender Dosis zu einer verminderten Paclitaxel-Clearance. Daher wirken höhere Paclitaxel-Dosen nicht stärker, gleichzeitig nehmen aber hämatologische Nebenwirkungen zu. Die CrEL-Mizellen können andere hydrophobe Arzneimittel einschließen und die Verteilung von Arzneimitteln im Plasma behindern [5].

Der Anteil an freiem Paclitaxel korreliert mit der Infusionszeit der CrEL-Formulierung: Bei einer kurzen Infusionszeit von einer Stunde kommt es in der Regel zu hohen Plasmakonzentrationen von CrEL, was in einer überwiegenden Bindung von Paclitaxel an CrEL resultiert, und zu einem geringen freien Anteil von Paclitaxel im Plasma. Bei Patientinnen, die eine 24-Stunden-Infusion erhielten, konnte hingegen eine lineare Bindung von Paclitaxel an Serum-Proteine und Blutzellen gezeigt werden, weil die CrEL-Konzentrationen im Blut verhältnismäßig gering waren [6]. In der Praxis wird von der 24-stündigen Applikation dennoch nur selten Gebrauch gemacht, weil Paclitaxel meist ambulant oder teilstationär verabreicht wird.

Der positive Einfluss einer verlängerten Infusionszeit auf die Bioverfügbarkeit von Paclitaxel in CrEL durch höhere Paclitaxel-Plasmaspiegel konnte durch einen Vergleich von einstündiger und dreistündiger Verabreichung gezeigt werden. Bei Infusion über drei Stunden waren die AUC (Fläche unter Blutspiegel-Zeit-Kurve) um 24% (p=0,009) und die Plasmakonzentration signifikant höher (p=0,0002) [7]. Die wöchentliche Gabe von Paclitaxel über einen längeren Zeitraum führte trotz der langen CrEL-Plasmahalbwertszeit von etwa 80 Stunden zu keiner wesentlichen Akkumulation [8], was auf sein geringes Verteilungsvolumen zurückgeführt werden kann.

CrEL ist zudem in der Lage, Weichmacher wie Diethylhexylphthalat (DEHP) aus Infusionsmaterial wie Polyvinylchlorid-haltigen Infusionsbeuteln oder Polyethylen-haltigen Infusionsleitungen zu lösen. Dies kann bei den Patienten zu toxischen Begleiterscheinungen wie Leberschäden führen, weshalb diese Produkte bei Gabe von CrEL-haltigen Zubereitungen vermieden werden müssen [9].

CrEL kann Hypersensitivitätsreaktionen auslösen, die sich zu Infusionsbeginn in schweren, teilweise lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen äußern können. Dies betraf in Phase-I-Studien etwa 20 bis 40% der Patienten ohne Prämedikation. Auch nach adäquater Prämedikation mit Antihistaminika und Glucocorticoiden erleiden noch etwa 40% der Patienten leichtere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautrötung oder Ausschlag und etwa 1,5 bis 3% der Patienten schwere, potenziell lebensbedrohliche Reaktionen [10–12]. In den Datenbanken des US-Projekts Medical Research on Adverse Drug Events and Reports (MED-RADAR) sind sechs Fälle schwerer anaphylaktischer Reaktionen unter adjuvanter Brustkrebstherapie mit Paclitaxel in CrEL beschrieben [13]. Zwei Fälle endeten trotz Prophylaxe tödlich. Die Gründe liegen in einer durch den CrEL-Bestandteil Ölsäure ausgelösten Histamin-Freisetzung [14] sowie in einer CrEL-vermittelten Komplement-Aktivierung, die als konzentrationsabhängig beschrieben wurde [15]. Wegen der Konzentrationsabhängigkeit sind CrEL-Nester in der Infusionslösung zu vermeiden, welche sich aufgrund einer schlechten Durchmischung des viskösen CrEL ergeben können [16]. Durch eine niedrigere Infusionsrate kann eine Abschwächung der beschriebenen Hypersensitivitätsreaktionen erreicht werden. Dennoch ist dieses Vorgehen nicht immer erfolgreich.

Weitere direkt mit CrEL-assoziierte Toxizitäten sind beschrieben: Verstärkung einer teils irreversiblen Neurotoxizität [5, 17–19], Aggregation von Erythrozyten, Hyperlipidämie und Myelosuppression [3]. Es wird vermutet, dass CrEL die Taxan-vermittelte Myelosuppression verstärkt, indem es aufgrund seines geringen Verteilungsvolumens im Gefäßkompartiment verbleibt und durch den so bedingten ständigen Kontakt mit dem Knochenmark das MDR1-P-Glykoprotein in den hämatopoietischen Vorläuferzellen hemmt [20].

Paclitaxel-Albumin (nab-Paclitaxel) ist eine lösungsmittel- bzw. lösungsvermittlerfreie, kolloidale Suspension von Paclitaxel mit nanometergroßen humanen Serum-Albumin-Partikeln, wobei Paclitaxel in einem nicht-kristallinen, amorphen Zustand vorliegt (Abb. 1). Nab-Paclitaxel wird durch Hochdruck-Homogenisierung von Paclitaxel in Anwesenheit von in physiologischer Kochsalzlösung gelöstem humanem Serum-Albumin (HSA) hergestellt. Dies führt zu einer Kolloidsuspension mit einer Albumin-Konzentration von 45 mg/ml und einer Paclitaxel-Konzentration von 5 mg/ml [21]. Albumin ist endogen ein wichtiger Transporter, der sowohl endogen als auch exogen zugeführte Substanzen in die Zielgewebe transportiert. Die negativen Ladungen der Albumin-Oberfläche der Partikel sorgen für eine Abstoßung untereinander, so dass eine Ausfällung vermieden wird [22]. Die Partikel haben eine Größe von 130 bis 150 nm. Durch Partikel dieser Größe werden Kapillaren nicht verstopft.

Nach intravenöser Gabe von nab-Paclitaxel lag die Eliminations-Halbwertszeit von Paclitaxel zwischen 12,9 und 21,6 Stunden und die mittlere Clearance zwischen 11,9 und 30,6 l/h/m². Die mittlere AUC zeigte bis zu einer Dosis von 300 mg/m² einen linearen Anstieg [21, 23, 24]. Im Vergleich zu CrEL-basiertem Paclitaxel sind bei nab-Paclitaxel Verteilungsvolumen und Clearance höher, Maximalkonzentrationen im Serum nach Verabreichung gleicher Dosen jedoch niedriger [25]. Dies lässt Rückschlüsse auf eine bessere Verteilung von nab-Paclitaxel im Gewebe zu (Abb. 2).

Nach Injektion in die Blutbahn zerfallen die Nanopartikel schnell in kleinere, lösliche Albumin-gebundene Paclitaxel-Komplexe, welche eine ähnliche Größe von etwa 10 nm besitzen wie endogene Albuminmoleküle [23]. Die entstandenen Nanopartikel können so auf gleichem Weg wie endogenes Albumin ins Gewebe gelangen, auch in Tumorgewebe, und dort den Wirkstoff einschleusen. Die Nanopartikel werden durch aktiven Transport über Albondin(gp60)-Rezeptoren durch die Endothelzellwand in den Tumor aufgenommen. Dies entspricht den physiologischen Vorgängen mit körpereigenem Albumin, welches sich, wahrscheinlich aufgrund des höheren Nährstoffbedarfs, verstärkt in Tumoren anreichert [24, 25]. Eine wichtige Rolle für die Aufnahme ins Tumorgewebe spielt auch Caveolin. Caveolin-1 ist ein Strukturprotein in Plasmamembranen, das an der Internalisierung über Vesikel sowie der Signaltransduktion beteiligt ist [26]. Yang et al. konnten eine erhöhte Expression von Caveolin-1 in Brustkrebsgewebe zeigen, welche mit der Aggressivität des Tumors und einer schlechten Prognose korrelierte [27]. Ist gp60 aktiviert, so interagiert dieses mit Caveolin-1 und führt zur Ausbildung von Vesikeln (Caveolae), die Albumin-gebundenes Paclitaxel durch die Endothelzellen hindurch ins Tumorgewebe transportieren. Zusätzlich spielen bei der Aufnahme in das Tumorgewebe vermutlich auch andere passive Transportvorgänge eine Rolle wie die Durchlässigkeit von Gefäßen im Bereich des Tumors und der gestörte Lymphabfluss im Tumorgewebe [28]. Ein weiteres Protein, das möglicherweise Anteil an einer verbesserten Aufnahme von Albumin-gebundenem Paclitaxel hat, ist Osteonectin, auch bekannt als SPARC (Secreted protein acidic and rich in cysteine). Das kollagengebundene Protein in der Zellmatrix ist an der Regulation wichtiger Zellfunktionen, am Überleben der Zelle sowie an der Zellmigration beteiligt [29]. Es interagiert zudem mit Wachstumsfaktoren wie VEGF (vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor), welche eine wichtige Rolle bei der Tumorangiogenese und -progression spielen. SPARC wird in vielen Tumorarten, wie Prostata- und Kolonkarzinom, Melanom und auch Brustkrebs verstärkt exprimiert und geht mit einer erhöhten Aggressivität des Tumors einher [30]. SPARC begünstigt durch seine Wechselwirkung mit Albumin die Anreicherung von Albumin-gebundenen Arzneistoffen im Tumorgewebe [31, 32]. Die Expression von SPARC korreliert so auch mit dem Ansprechen auf nab-Paclitaxel in der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren [33].

Sowohl in einer Dosierung von 300 mg/m² alle drei Wochen als auch bei wöchentlicher Gabe von nab-Paclitaxel 100, 125 oder 150 mg/m² kam es ohne Prämedikation zu keinen schweren Hypersensitivitätsreaktionen [34, 36, 37]. In der zulassungsrelevanten multizentrischen, internationalen Phase-III-Studie mit nab-Paclitaxel 260 mg/m² dreiwöchentlich im Vergleich zu CrEL-Paclitaxel 175 mg/m² dreiwöchentlich bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs traten keine schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3/4) auf, während dies unter CrEL-Paclitaxel bei fünf Patienten (Grad 3) der Fall war [35].

Eine dosislimitierende Toxizität von nab-Paclitaxel stellt die periphere Neuropathie dar [21, 34, 35]. In der zulassungsrelevanten Studie traten sensorische Neuropathien vom Grad 3 mit 10% vs. 2% (p<0,001) signifikant häufiger auf als unter CrEL-formuliertem Paclitaxel [35]. Diese konnten jedoch durch Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen gut kontrolliert werden. Nach Beendigung der nab-Paclitaxel-Therapie betrug die mediane Zeit bis zur Rückbildung der Symptome auf Grad 1 oder Grad 2 etwa 22 Tage. Dabei persistierte eine Grad-3-Neuropathie vier Wochen nach dem ersten Auftreten bei 4 von 28 (14%) Patienten unter nab-Paclitaxel gegenüber 4 von 5 (80%) Patienten unter CrEL-basiertem Paclitaxel. Bei der wöchentlichen Therapie von Taxan-vorbehandelten Patientinnen mit 100 mg/m² nab-Paclitaxel traten Grad-3-Neuropathien bei 8%, in der wöchentlichen Dosierung von 125 mg/m² dagegen bei 19% der Patientinnen auf [37]. Bei 63 nicht vorbehandelten Patientinnen kam es mit 300 mg/m² nab-Paclitaxel dreiwöchentlich in 11% der Fälle zu Neuropathien vom Grad 3. Gegenüber Docetaxel war die mittlere Zeit bis zum Abklingen von Grad-3-Neuropathien sowohl bei wöchentlicher als auch bei dreiwöchentlicher Gabe von nab-Paclitaxel (19 bis 22 Tage) gegenüber der dreiwöchentlichen Gabe von Docetaxel (47 Tage) deutlich kürzer [36].

nab-Paclitaxel zeigte im Rahmen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms in einer Dosierung von 260 mg/m² alle drei Wochen gegenüber der dreiwöchentlichen Gabe von 175 mg/m² CrEL-Paclitaxel eine signifikant geringere Inzidenz von Grad-4-Neutropenien (9% vs. 22%, p<0,001) [35].

Blum et al. behandelten stark vorbehandelte HER2-positive Brustkrebs-Patientinnen, bei denen es unter Taxanen zum Fortschreiten des metastasierten Tumors kam oder die innerhalb von zwölf Monaten nach der adjuvanten Therapie mit Taxanen einen Rückfall erlitten hatten. Dabei entwickelten weniger als 5% der Patienten unter wöchentlicher Gabe von nab-Paclitaxel eine Grad-4-Neutropenie [37]. Der Vergleich mehrerer Dosisstufen von nab-Paclitaxel (100 mg/m² oder 150 mg/m² wöchentlich über drei Wochen eines vierwöchentlichen Zyklus sowie 300 mg/m² dreiwöchentlich) mit Docetaxel (100 mg/m² in Tween^® 80 dreiwöchentlich) in einer randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie an 302 nicht vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs ergab mit 5%, 9% und 5% Grad-4-Neutropenien (p<0,001 für alle drei nab-Paclitaxel-Arme) eine deutlich bessere Verträglichkeit von nab-Paclitaxel gegenüber Docetaxel (75%). Dies resultierte zudem in einem geringeren Auftreten von febrilen Neutropenien (8% versus 1% in jedem nab-Paclitaxel-Arm) [36].

Frühere Erhebungen verdeutlichten, dass unter CrEL-Paclitaxel bei einer Dosissteigerung auf 210 mg/m² oder mehr die körperliche Leistungsfähigkeit abnahm [38]. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wurde die Lebensqualität der Patientinnen anhand des QoL(Quality of life)-Fragebogens C30 der EORTC (European organisation of research and treatment of cancer) verglichen, wobei sich trotz einer um 49% höheren Dosisintensität von nab-Paclitaxel kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen ergab [35].

In der zulassungsrelevanten internationalen Phase-III-Studie wurden 460 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom in zwei Arme randomisiert [35]. Die Patientinnen hatten nach dem Nachweis von Fernmetastasen oder mindestens ein Jahr nach Beendigung einer Taxan-haltigen adjuvanten Therapie keine Taxane erhalten. Insgesamt waren 86% bereits chemotherapeutisch behandelt worden, 41% im Rahmen der metastasierten Erkrankung. Mit nab-Paclitaxel (260 mg/m² alle drei Wochen) waren im Vergleich zu CrEL-Paclitaxel (175 mg/m² dreiwöchentlich) die Ansprechraten signifikant besser mit 33% vs. 19% (p<0,001) für alle Patientinnen, mit 42% vs. 27% (p=0,029) bei Erstlinientherapie und mit 27% vs. 13% (p=0,006) bei Vorbehandlung (Abb. 3). Zudem verlängerte nab-Paclitaxel die Zeit bis zur Progression des Tumors signifikant (23,0 vs. 16,9 Wochen; p=0,006), und zwar sowohl in der Erstlinientherapie als auch bei vorbehandelten Patientinnen.

Bei vorbehandelten Patientinnen (Zweitlinien- oder weiter fortgeschrittene Therapien) zeigten sich signifikante Vorteile im Gesamtüberleben der Patienten gegenüber CrEL-Paclitaxel (56,4 vs. 46,7 Wochen, p=0,024). In der Subgruppe der 351 entweder adjuvant oder im metastasierten Stadium mit Anthracyclinen vorbehandelten Patienten konnte unter nab-Paclitaxel bei vergleichbarer Verträglichkeit und Sicherheit eine signifikant verlängerte mediane Zeit bis zur Tumorprogression (23 vs. 16,6 Wochen, p=0,004) sowie ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben (65 vs. 52,4 Wochen, p=0,049) nachgewiesen werden [35].

Bei Behandlung von 63 Patientinnen mit 300 mg/m² nab-Paclitaxel über 30 Minuten alle drei Wochen wurde eine Ansprechrate von 48% erreicht [34]. 48 Patientinnen hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten, davon 11 Patientinnen ein Taxan, während 15 Patientinnen vorher keine Behandlung erhalten hatten. Die Ansprechrate war unter Chemotherapie-naiven deutlich höher als unter vorbehandelten Patientinnen (64% vs. 22%). Bei zwei Patientinnen zeigte sich eine komplette (CR), bei 28 Patientinnen eine partielle Remission (PR). Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung lag bei 26,6 Monaten, das mediane Gesamtüberleben bei 63,3 Monaten [34].

Blum et al. behandelten 106 mit Taxanen vorbehandelte Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs mit einem wöchentlichen Schema von nab-Paclitaxel 100 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 eines vierwöchentlichen Zyklus [37]. Aufgrund minimaler Toxizität erhielten weitere 75 Patientinnen eine erhöhte Dosierung von 125 mg/m². Eine komplette oder partielle Remission erreichten 14% der Patientinnen der 100-mg/m²-Kohorte und 16% der 125-mg/m²-Kohorte. Eine Stabilisierung der Erkrankung über mehr als 16 Wochen konnte bei 12% bzw. 21% der Patientinnen erreicht werden. Das mediane progressionsfreie Überleben lag mit 100 mg/m² bei 3 Monaten, mit 125 mg/m² bei 3,5 Monaten, das mediane Überleben betrug 9,2 und 9,1 Monate. Es ergaben sich zwischen beiden Dosierungsgruppen keine signifikanten Unterschiede in den Gesamtansprechraten und im progressionsfreien Überleben. Bei knapp der Hälfte von Patientinnen, die im Rahmen der metastasierten Erkrankung mit Paclitaxel- oder Docetaxel vorbehandelt waren, konnte mit der Dosierung von 125 mg/m² eine Tumorkontrolle erreicht werden.

In einer randomisierten multizentrischen Phase-II-Studie wurden bei 300 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom Wirksamkeit und Verträglichkeit von nab-Paclitaxel (150 mg/m² wöchentlich und 100 mg/m² dreiwöchentlich) und Docetaxel (100 mg/m² dreiwöchentlich) in der Erstlinientherapie verglichen. Die wöchentliche nab-Paclitaxel-Gabe verlängerte das progressionsfreie Überleben signifikant besser als Docetaxel, und zwar von 7,5 auf 12,9 Monate (p<0,065). In beiden nab-Paclitaxel-Gruppen wurden mit 45% bzw. 37% bessere Ansprechraten erreicht als mit Docetaxel (35%), die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant [36].

Bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs liegen Studienergebnisse zur Kombination von nab-Paclitaxel mit weiteren Substanzen vor [39–45].

In einer offenen Studie wurden Patientinnen mit metastasiertem, HER-2-negativem Brustkrebs in drei Arme randomisiert:

• Arm A: nab-Paclitaxel 260 mg/m² sowie Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen (n=72)
• Arm B: nab-Paclitaxel 260 mg/m² sowie Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Filgrastim (n=54)
• Arm C: nab-Paclitaxel 130 mg/m² durchgehend wöchentlich sowie Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=76).

Eine neoadjuvante oder adjuvante Behandlung hatten 61% der Patientinnen erhalten, davon 39% Taxan-haltig. Arm B wurde frühzeitig geschlossen, weil hier signifikant stärkere Grad-2/4-Fatigue (B: 57%, A: 39%, C: 39%, p=0,048) und Knochenschmerzen (B: 19%, A: 10%, C: 4%, p=0,024) auftraten. In allen Armen kam es bei 50% der Patientinnen zu Neurotoxizitäten vom Grad 2 bis 4. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in den Ansprechraten, allerdings war unter der wöchentlichen Gabe von nab-Paclitaxel die Zeit bis zur Tumorprogression signifikant verlängert (C: 9,2 Monate, B: 6,4 Monate, A: 7,7 Monate, p=0,028) [41].

50 Patientinnen mit nicht vorbehandeltem, metastasiertem Brustkrebs erhielten eine Kombination aus wöchentlicher Gabe von nab-Paclitaxel 125 mg/m² und Gemcitabin 1000 mg/m² an Tag 1 und 8 alle 21 Tage [42]. Dabei konnten Patientinnen mit vorhergehender adjuvanter oder neoadjuvanter Behandlung mit Taxanen eingeschlossen werden, soweit der Einsatz zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses mindestens sechs Monate zurücklag. Die Ansprechrate betrug 50% bei im Allgemeinen guter Verträglichkeit, wobei das Ansprechen im Median 6,9 Monate anhielt und das mediane progressionsfreie Überleben 7,9 Monate betrug.

Die Kombination der wöchentlichen Applikation von nab-Paclitaxel 150 mg/m² mit Gemcitabin 1500 mg/m² und Bevacizumab 10 mg/kg an den Tagen 1 und 15 im Abstand von vier Wochen ergab in der Erstlinientherapie von 30 Patientinnen mit HER2-negativem, metastasiertem Brustkrebs ein progressionsfreies Überleben von 10,4 Monaten und ein Gesamtüberleben von 62% nach 24 Monaten bei einer Gesamtansprechrate von 76% [43]. Vorwiegende Nebenwirkungen waren Fatigue (38%), Hautausschlag (28%) und Knochenschmerzen (31%). Grad-3/4-Neutropenien traten nicht auf.

Daten zur Kombination mit Capecitabin [39], Trastuzumab sowie Carboplatin plus Trastuzumab oder Carboplatin plus Bevacizumab liegen ebenfalls vor [44–46].

Der Einsatz von nab-Paclitaxel zur Behandlung weiterer onkologischer Indikationen wie nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, Pankreaskarzinom und metastasiertem Melanom wird derzeit klinisch geprüft [47–50].

Die Bindung von Paclitaxel an nanometergroße Albuminmoleküle ermöglicht die Herstellung einer sicheren und effektiven Alternative zu Formulierungen mit hypersensibilisierenden Lösungsvermittlern wie Cremophor^® EL. Die klinischen Daten zum Einsatz von nab-Paclitaxel bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom zeigen in der Monotherapie eine zumindest gleichwertige Wirksamkeit und Verträglichkeit bei verbessertem Sicherheitsprofil und Verzicht auf Prämedikationen im Gegensatz zur Lösungsmittel-basierten Formulierung von Paclitaxel. Phase-II-Studien zur Kombination von nab-Paclitaxel mit anderen beim metastasierten Mammakarzinom eingesetzten Substanzen weisen auf eine gute Wirksamkeit und ein akzeptables Verträglichkeitsprofil hin; direkte Vergleiche mit Kombinationen aus Lösungsmittel-basierten Taxanen und den entsprechenden Substanzen sind jedoch meist nicht vorhanden. Hier sind weitere Studien notwendig, auch zum Nachweis einer Überlegenheit von Kombinationstherapien gegenüber der Monotherapie mit nab-Paclitaxel. Insgesamt scheint die wöchentliche Gabe von nab-Paclitaxel im Gegensatz zur dreiwöchentlichen Applikation in Bezug auf Verträglichkeit und Wirksamkeit Vorteile aufzuweisen, ein sicherer Nachweis steht jedoch auch hier noch aus. Die unterschiedliche Bioverfügbarkeit von nab-Paclitaxel im Vergleich zu herkömmlichen Paclitaxel-Arzneimitteln ergibt sich aus der verbesserten Gewebepenetration, sowie dem aktiven, selektiven Transport ins Tumorgewebe über Zielproteine, die in fortgeschrittenen Tumorstadien vermehrt im Zielgewebe exprimiert werden. Die beschriebene Pharmakokinetik von nab-Paclitaxel eröffnet damit zudem die Möglichkeit, anhand von Biomarkern wie SPARC Patientenpopulationen zu identifizieren, die im Besonderen von der Behandlung mit nab-Paclitaxel profitieren könnten.

Interessenkonflikterklärung

Beratungshonorare: Celgene, Roche.

Vortragshonorare: Bristol Myers Squibb, Berner International, Celgene, GlaxoSmithKline, MSD, Nycomed.

Der Autor hat das Manuskript ohne Beeinflussung oder Hilfe von Dritten erstellt.

1. AGO: Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. www.ago-online.de (Zugriff am 01.08.2012).

2. Bissery MC. Preclinical pharmacology of docetaxel. Eur J Cancer 1995;31A(Suppl 4):S1–6.

3. ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, et al. Pharmacological effects of formulation vehicles. Implications for cancer chemotherapy. Clin Pharmacokinet 2003;42:665−85.

4. Spareboom A, van Zuylen L, Brouwer E, et al. Cremophor EL-mediated alteration of paclitaxel-distribution in human blood: clinical pharmacokinetic implications. Cancer Res 1999;59:1454–7.

5. Van Zuylen L, Gianni L, Verweij J, et al. Inter-relationships of paclitaxel disposition, infusion duration and Cremophor EL kinetics in cancer patients. Anticancer Drugs 2000;11:331–7.

6. Rischin D, Webster LK, Millward MJ, et al. Cremophor pharmacokinetics in patients receiving 3-,6-, and 24-hour infusions of paclitaxel. J Natl Cancer Inst 1996;88:1297–301.

7. Gelderblom H, Mross K, tenTije AJ, et al. Comparative pharmacokinetics of unbound paclitaxel during 1- and 3-hour infusions. J Clin Oncol 2002;20:574–81.

8. Briasoulis E, Karavasilis V, Tzamakou E, et al. Pharmacodynamics of non-break weekly paclitaxel (Taxol) and pharmacokinetics of Cremophor-EL vehicle: results of a dose-escalation study. Anticancer Drugs 2002;3:481–9.

9. Boyle DA, Goldspiel BR. A review of paclitaxel (Taxol) administration, stability and compatibility issues. Clin J Oncol Nurs 1998;2:141–5.

10. Kloover JS, den Bakker MA, Gelderblom H, et al. Fatal outcome of a hypersensitivity reaction to paclitaxel: A critical review of premedication regimens. Br J Cancer 2004;90:304–5.

11. Price KS, Castells MC. Taxol reactions. Allergy Asthma Proc 2002;23:205–8.

12. Weiss RB, Donehower RC, Wiernik PH, et al. Hypersensitivity reactions from Taxol. J Clin Oncol 1990;8:1263–8.

13. Bennett CL, Adegboro OS, Calhoun EA, et al. Beyond the black box: drug- and device-associated hypersensivity events. Drug Health Pat Saf 2010;3:1–5.

14. Lorenz W, Reimann HJ, Schmal A, et al. Histamine release in dogs by Cremophor EL and its derivatives: Oxethylated oleic acid is the most effective constituent. Agents Actions 1977;7:63–7.

15. Theis JG, Liau-Chu M, Chan HS, et al. Anaphylactoid reactions in children receiving high-dose intravenous cyclosporine for reversal of tumor resistance: the causative role of improper dissolution of Cremophor EL. J Clin Oncol 1995;13:767–75.

16. Van Zuylen L, Verweij J, Sparreboom A. Role of formulation vehicles in taxane pharmacology. Invest New Drugs 2001;19:125−41.

17. Onetto N, Canetta R, Winograd B, et al. Overview of Taxol safety. J Natl Cancer Inst 1993;15:131–9.

18. Brat DJ, Windebank AJ, Brimijoin S. Emulsifier for intravenous cyclosporin inhibits neurite outgrowth, causes deficits in rapid axonal transport and leads to structural abnormalities in differentiating N1E.115 neuroblastoma. J Pharmacol Exp Ther 1992;261:803–10.

19. de Groen PC, Aksamit AJ, Rakela J, et al. Central nervous system toxicity after liver transplantation. Therole of cyclosporine and cholesterol. N Engl J Med 1987;317:861–6.

20. Sparreboom A, Verweij J, van der Burg ME, et al. Disposition of Cremophor EL in humans limits the potential for modulation of the multidrug phenotype in vivo. Clin Cancer Res 1998;4:1937–42.

21. Ibrahim NK, Desai N, Lengha S, et al. Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel. Clin Cancer Res 2002;8:1038–44.

22. Desai N, De T, Ci S, et al. Characterization and in vitro/in vivo dissolution of nab-Paclitaxel nanoparticles. Presented at the 99th annual meeting of the American Association for Cancer Research (AACR), 12–16 April 2008, San Diego, CA, USA (Abstract 5624).

23. Schnitzer JE, Oh P. Albondin-mediated capillary permeability to albumin. Differential role of receptors in endothelial transcytosis and endocytosis of native and modified albumins. J Biol Chem 1994;269:6072–82.

24. Schnitzer JE, Oh P. Antibodies to SPARC inhibit albumin binding to SPARC, gp60, and microvascular endothelium. Am J Physiol 1992;263:H1872–9.

25. Spareboom A, Scripture CD, Trieu V, et al. Comparative preclinical and clinical pharmacokinetics of a Cremophor-free, nanoparticle albumin-bound paclitaxel (ABI-007) and paclitaxel formulated in Cremophor (Taxol). Clin Cancer Res 2005;11:4136–43.

26. Bouras T, Lisanti MP, Pestelli RG. Caveolin-1 in breast cancer. Cancer Biol Ther 2004;3:931–41.

27. Yang G, Truong LD, Timme TL, et al. Elevated expression of caveolin is associated with prostate and breast cancer. Clin Cancer Res1998;4:1873–80.

28. Maeda H, Wu J, Sawa T, et al. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J Control Release 2000;65:271–84.

29. Podhajcer OL, Benedetti L, Girotti MR, et al. The role of the matricellular protein SPARC in the dynamic interaction between tumor and host. Cancer Metastasis Rev 20308;27:523–37.

30. Watkins G, Douglas-Jones A, Bryce R, et al. Increased levels of SPARC (osteonectin) in human breast cancer tissues and its association with clinical outcomes. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2005;72:267−72.

31. Desai N, Trieu V, Yao Z, et al. SPARC expression in breast tumors may correlate to increased tumor distribution of nanoparticle albumin bound paclitaxel (ABI-007) versus taxol. Breast Cancer Res Treat 2004;88: S26–7.

32. Trieu V, Hwang J, Desai N. Nanoparticle albumin bound (nab) technology may enhance antitumor activity via targeting of SPARC protein. Presented at New Targets and Delivery System for Cancer Diagnosis and Treatment (SKCC), 2007, San Diego, CA, USA (Abstract 53).

33. Desai N, Trieu V, Damascelli B, et al. SPARC expression correlates with tumor response to albumin-bound paclitaxel in head and neck cancer patients. Translational Oncol 2009;2:59–64.

34. Ibrahim NK, Samuels B, Page R, et al. Multicenter phase II trial of ABI-007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:6019–26.

35. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:7794–803.

36. Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al. Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:3611–9.

37. Blum JL, Savin MA, Edelman G, et al. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clin Breast Cancer 2007;7:850–6.

38. Winer EP, Berry DA, Woolf S, et al. Failure of higher-dose paclitaxel to improve outcome in patients with metastatic breast cancer: cancer and leukemia group B trial 9342. J Clin Oncol 2004;22:2061–8.

39. Somer BG, Schwartzberg LS, Arena F, et al. Phase II trial of nab-paclitaxel (nanoparticle albumin-bound paclitaxel (ABX)) + capecitabine (XEL) in first-line treatment of metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2007;25(Suppl 18):abstract 1053.

40. Danso MA, Blum JL, Robert NJ, et al. Phase II trial of weekly nab-paclitaxel in combination with bevacizumab as first-line treatment in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):abstract 1075.

41. Conlin AK, Hudis CA, Bach A, et al. Randomized phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel in three dosing schedules with bevacizumab as first line therapy for HER2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15):abstract 1006.

42. Roy V, LaPlant BR, Gross GG, et al.; North Central Cancer Treatment Group. Phase II trial of weekly nab (nanoparticle albumin-bound)-paclitaxel (nab-paclitaxel) (abraxane) in combination with gemcitabine in patients with metastatic breast cancer (N0531). Ann Oncol 2009;20:449–53.

43. Lobo C, Lopes G, Baez O, et al. Final results of a phase II study of nab-paclitaxel, bevacizumab and gemcitabine as first-line therapy for patient with HER2-negative metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010;123:427–35.

44. Conlin AK, Seidman AD, Bach A, et al. Phase II trial of weekly nanoparticle-albumin-bound paclitaxel with carboplatin and trastuzumab as first-line therapy for women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2010;10:281–7.

45. Mirtsching B, Corsgriff T, Harker G, et al. A phase II study of weekly nanoparticle albumin-bound paclitaxel with or without trastuzumab in metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2011;11:121–8.

46. Conlin AK, Seidman AD, Bach A, et al. Phase II trial of weekly nanoparticle bound paclitaxel with carboplatin and trastuzumab as first-line therapy for women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2010;10:281–7.

47. Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva N, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol 2012;30:2055–62.

48. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ, et al. Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patient with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol 2011;29:4548–54.

49. Hersh EM, O’Day SJ, Ribas A, et al. A phase 2 clinical trial of nab-paclitaxel in previously treated and chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma. Cancer 2010;116:155–63.

50. Kottschade LA, Suman VJ, Amatruda T, et al. A phase II trial of nab-paclitaxel (ABI-007) and carboplatin in patients with unresectable stage IV melanoma. Cancer 2011;117:1704–10.

Dr. Tilman Schöning, Apotheke des Klinikums der Universität, Im Neuenheimer Feld 670, 69120 Heidelberg, E-Mail: tilman.schoening@med.uni-heidelberg.de